发布日期20120817 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题变更制剂包装材料补充申请常见问题分析 王建娇冯欣[1] 张豹子张梦卓阳[2] 许庆锐林焕冰唐年忠[3] 张玉琥蒋煜 作者 [4] 部门化药药学二部 正文内容 变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。 随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数 量呈逐年增加的趋势。 在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未 引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。我们对近期变 更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。 一、变更包材的研究基本思路 在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立题审查。 在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研
究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。对于注射液由玻璃瓶变更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品进行比较，并关注质量标准的更新情况。 二、常见问题分析和建议 1、药物与包装材料/容器的相容性研究 药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。 问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。 建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。 问题2、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。 建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相容性研究是否充分非常重要。对于需要进行药品与包材相容性研究的品种，申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提取和迁移试验。 问题3、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试验样品，以及留样的时间。
国家食品药品监督管理局药包材注册申请表-法律文书 原始编号：_____________ 受理号：_______________ 申请事项 1．申请分类： 2．注册分类： 申报品种情况 3．产品名称： 4．英文名(进口申请填写)： 5．规格： 6．配件名称：
7．配方： 8．质量标准： 9．本品用于包装： 相关情况 10．本次申请为：首次申请申请人 11．生产企业(生产申请填写)名称： 注册地址： 生产地址： 通讯地址：邮政编码： 法定代表人：职位： 注册负责人：职位：
电话(可填写多个，包含区号与分机号) 手机： 电子信箱：传真： 12．公司（进口申请填写) 中文名称： 英文名称： 注册地址：国家或地区： 法定代表人：职位： 注册负责人：职位： 电话（可填写多个，包含区号与分机号）手机：电子信箱：传真： 13．生产厂（进口申请填写） 中文名称： 英文名称： 生产地址：国家或地区： 法定代表人：职位： 注册负责人：职位： 电话（可填写多个，包含区号与分机号）手机：电子信箱：传真： 14．进口药包材注册代理机构（进口申请填写）名称：
注册地址： 通讯地址：邮政编码： 法定代表人：职位： 注册负责人：职位： 电话（可填写多个，包含区号与分机号）手机： 电子信箱： 声明 15．我们保证： ①本申请遵守《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》等法律、法规和规章； ②申请表内容及所提交资料、样品均真实、来源合法，未侵犯他人的权益，其中方法和数据均为本品所 采用的方法和由本品得到的试验数据，且为申请人所拥有； ③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。 如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。 16．其他特别申明事项：
药品补充申请－填表说明 我们保证：本项内容是各申请机构对于本项申请符合法律、法规和规章的郑重保证，各申请机构应当一致同意。 其他特别申明事项：需要另行申明的事项。同时标注：注册申请前是否进行过注册检验，以及检验单位名称。 1．本申请属于：系指如果属于申请境内注册品种选“境内生产药品补充申请”，如果属于申请境外注册选“境外生产药品补充申请”，如果属于申请港澳台注册选“港澳台医药产品补充申请”。本项为必选项目。 2．药品注册分类：按本品种原批准的注册分类属性选择相应的选项。本项为必选项。 3．是否为OTC：如同时申请非处方药，则选非处方药，此项不选，默认为申请处方药。 4．原申请品种状态：按品种实际情况选择相应的选项。本项为必选项。 5．申请事项分类：变更事项分类应按照《药品注册管理办法》、变更事项及申报资料要求等配套文件中有关分类要求选择。多个变更一并申报时，同时勾选。本项为必选项目。 6．药品通用名称：应当使用国家药品标准或者药品注册标准收载的药品通用名称。申报复方制剂或者中药制剂自拟药品名称的，应当预先进行药品名称查重工作。本项为必填项目。 7．英文名称：英文名填写INN英文名；中药制剂没有英文名的，可以免填；申报中药材的需提供拉丁名。本项为必填项目。 8．汉语拼音：均需填写，注意正确区分字、词、字母大小写等。可以参照中国药典格式填写。本项为必填项目。 9．化学名称：应当以文字正确表达药物活性物质的化学结构，不要采用结构式。本项为必填项目。 10．商品名称：申请人为方便其药品上市销售而申请使用的商品名称。境外生产药品可同时填写英文商品名称。商品名称仅限于符合新药要求的化学药品、生物制品及境外生产中药可以申请使用。 11．剂型：本项为必选项目。境外生产药品同时填写剂型的英文。 中国药典剂型：在“剂型”后选择所属剂型；剂型属于《中国药典》或其增补本收载的剂型，选中国药典剂型。 非制剂类：根据本品类型进行选择。其中“有效成份”系从植物、动物、矿物等物
申请事项 1.申请分类：进口申请 申报品种情况 药包材再注册申请表 原始编号：XXXXXXXXX 受理号：XXXXXXXXX 2. 产品名称：冷成型复合铝箔 3. 英文名（进口再注册申请填写）：Formpack 4. 规格： 5. 配件名称： 6. 配方： 7. 质量标准： 无 无 无 产品质量标准：国家标准 相关情况 8. 原药包材注册证编号：无 9. 是否对产品的下述项目做了变更 批准日期： 配 方：否 生产工艺：否 质量标准：否 有效期截止日期: 10.是否申报过补充申请或者其他形式的变更申请 如有，请简要填写历次变更情况: 法定代表人： 注册负责人： 电话（可填写多个，包含区号与分机号 ） 电子信箱： 12.公司（进口申请填写） 中文名称：XXXXXXXXX 英文名称： 注册地址：XXXXXXXXX 法定代表人：XXXXXXXXX 注册负责人：XXXXXXXXX 职位 职位 手机 传真 国家或地区： 职位: 职位: 电话（可填写多个，包含区号与分机号 ）0049 XXXXXXXXX 电子信箱：XXXXXXXXX XXXXXXXXX 董事长 销售总监 手机： 传真：XXXXXXXXX
① 本申请遵守《中华人民共和国药品管理法》 、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《直接接触药 品的包装材料和容器管理办法》等法律、法规和规章； ② 申请表内容及所提交资料、样品均真实、来源合法，未侵犯他人的权益，其中方法和数据均为本品所 采用的方法和由本品得到的试验数据，且为申请人所拥有； ③ 一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。 如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。 16. 其他特别申明事项： 无 机构签名 17. 各申请机构名称、公章、法定代表人签字、签字日期 ： XXXXXXXXX （加盖公章处） 法定代表人（签名）： 年 月 日 XXXXXXXXX （加盖公章处） 法定代表人（签名）： 年 月 日 18. 进口申报品种注册代理机构名称、公章、法定代表人签字、签字日期 XXXXXXXXX （加盖公章处） 法定代表人（签名）： 年 月 日 13. 生产厂（进口申请填写） 中文名称：XXXXXXXXX 英文名称：XXXXXXXXX 生产地址：XXXXXXXXX 法定代表人：XXXXXXXXX 注册负责人： 电话（可填写多个，包含区号与分机号 ）XXXXXXXXX 电子信箱：XXXXXXXXX 14. 进口药包材注册代理机构 （进口申请填写） 名称：XXXXXXXXX 注册地址：XXXXXXXXX 通讯地址： 法定代表人：XXXXXXXXX 注册负责人：XXXXXXXXX 电话（可填写多个，包含区号与分机号 ）XXXXXXXXX 电子信箱： 声明 15. 我们保证: 国家或地区：德国 职位 职位 手机 行政总裁 传真：XXXXXXXXX 邮政编码: 职位 职位 手机 传真 XXXXXXXXX
附件1 药包材申报资料要求（试行） 品种名称：XXXXX 申请人：XXXXX 拟用制剂给药途径：□吸入□注射□眼用□透皮 □口服□外用□其他 新颖性：□新材料□新结构□新用途□其它申报的药包材类型：□包装系统□包装组件□其它 注册申请人名称：盖章 法定代表人：签名
一、申报资料项目 1 企业基本信息 1.1 企业名称、注册地址、生产地址1.2 企业证明性文件 1.3 研究资料保存地址 2 药包材基本信息 2.1 药包材名称、类型 2.2 包装组件 2.3 配方 2.4 基本特性 2.5 境内外批准及使用信息 2.6 国家标准以及境内外药典收载情况 3 生产信息 3.1 生产工艺和过程控制 3.2物料控制 3.3关键步骤和半成品的控制 3.4工艺验证和评价 4 质量控制 4.1 质量标准 4.2 分析方法的验证 4.3 质量标准制定依据 5 批检验报告 6 稳定性研究
7 安全性和相容性研究 7.1 安全性研究 7.2 相容性研究 二、申报资料正文及撰写要求 1 企业基本信息 1.1 企业名称、注册地址、生产厂、生产地址 提供企业的名称、注册地址。 提供生产厂的名称、生产地址。 生产地址应精确至生产车间、生产线。 1.2 企业证明性文件 境内药包材生产企业需提交以下证明文件： （1）企业营业执照复印件，营业执照应包含此次申报产品。 （2）食品药品监管部门设臵的检验机构或其他具备资质的检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书（其他具备资质的检验机构包括通过CNAS或CMA等认可的检验机构）。 境外药包材生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）： （1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。 （2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表
药包材通用要求指导原则 《中国药典》2015年版四部通则9621 药包材即直接与药品接触的包装材料和容器，系指药品生产企业生产药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接与药品接触的包装材料和容器。作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响。药包材是由一种或多种材料制成的包装组件组合而成，应具有良好的安全性、适应性、稳定性、功能性、保护性和便利性，在药品的包装、贮藏、运输和使用过程中起到保护药品质量、安全、有效、实现给药目的（如气雾剂）的作用。 药包材可以按材质、形制和用途进行分类。 按材质分类可分为塑料类、金属类、玻璃类、陶瓷类、橡胶类和其他类（如纸、干燥剂）等，也可以由两种或两种以上的材料复合或组合而成（如复合膜、铝塑组合盖等）。常用的塑料类药包材如药用低密度聚乙烯滴眼剂瓶、口服固体药用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等；常用的玻璃类药包材有钠钙玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼硅管制注射剂瓶等；常用的橡胶类药包材有注射液用氯化丁基橡胶塞、药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅橡胶垫片等；常用的金属类药包材如药用铝箔、铁制的清凉油盒。 按用途和形制分类可分为输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等。 药包材的命名应按照用途、材质和形制的顺序编制，文字简洁，不使用夸大修饰语言，尽量不使用外文缩写。如口服液体药用聚丙烯瓶。 药包材在生产和应用中应符合下列要求。
20120817发布日期 栏目化药质量控制>>化药药物评价 变更制剂包装材料补充申请常见问题分析标题 作者[4]蒋煜张玉琥[2]许庆锐林焕冰唐年忠[3]张梦[1]王建娇冯欣张豹子卓阳化药药学二部部门 正文内容变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。 随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数 量呈逐年增加的趋势。 在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究 时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未 引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。我们对近期变 更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。一、变更包材的研究基本思路 在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型 和规格合理性进行立题审查。 在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整， 并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研 究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。对于注射液由玻璃瓶变． 更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价， 并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应 对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品 进行比较，并关注质量标准的更新情况。 二、常见问题分析和建议 1、药物与包装材料/容器的相容性研究 药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与
药品直接接触，应与药品有良好的相容性。 问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。 建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注 射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作， 并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验 以及可能的毒理试验等。 问题2、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。 建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相 容性研究是否充分非常重要。对于需要进行药品与包材相容性研究的品种， 申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提 取和迁移试验。 问题3、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试 验样品，以及留样的时间。 建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。应．对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。 问题4、提供的变更后包装系统与药物相容性研究不充分。如仅进行了提 取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；或者在不清楚包材以及配件的组成 成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试 验；或者方法学验证不全面。 建议：注射剂药物与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试 验、吸附试验以及可能的毒理试验等。申请人可参考《化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研究。
药品及药品包装材料检测 检测产品： 中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 检测项目： 理化检测：颜色、气味、pH值、纯度、澄清度、含量均匀度、杂质、水分、灰分、酸值、过氧化值、碘值、密度、溶解度、熔点测定、灼烧残渣、干燥失重、蒸发残渣、高锰酸钾消耗量、外观性状、中药材性状 微生物检测：细菌、霉菌、酵母菌、大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、细菌内毒素、无菌度检查、初始污染菌等重金属检测：铅、铬、汞、砷、铜等各种 辅料检测：β-环糊精、交联聚维酮等 西药成分检测：环磷酰胺、注射液中头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟聚合物 性状检测：外观性状、中药材性状 鉴别检测：薄层色谱鉴别、纸层色谱鉴别、气相色谱鉴别、液相色谱鉴别、红外光谱鉴别、中药材显微鉴别、中成药显微鉴别（每种药材、化学鉴别反应） 其他试验：过敏试验（组胺检查法）、溶血试验（血球法、紫外分光光度法）、升压或降压物质（猫法）、异常毒性试验（鼠法）指定成分含量检测成分分析总皂甙、总黄酮、苦参碱、氧化苦参碱、
肌醇、人参皂甙、红景天甙、芦荟甙、芍药苷、洛伐他丁、L-肉碱、原花青素、葡多酚、大豆异黄酮、硫酸软骨素、粗多糖、10羟基-α-癸烯酸、大蒜素、葛根素、番茄红素、京尼平甙（栀子苷）、吡啶甲酸铬、虫草素、水飞蓟素、三萜类、褪黑素、蜂胶液中高粱姜素、白杨素、荷叶碱、腺苷、延胡索乙素、粗多糖、超氧化物歧化没酶(SOD)、灵芝多糖、灵芝三萜、咖啡因、乌头碱、绿原酸、丹参酮ⅡA、天麻素、大黄素和大黄酚、维生素类、矿物质等 检测方法：ATP含量测定（酶法）氨基酸含量测定法（水解）氨基酸含量测定法（游离）氨基酸自动分析仪菠萝酶效价测定薄层扫描测定法长效胰岛素延缓作用测定蛋白分解酶效价测定蛋白含量检测（半微量凯氏定氮）淀粉酶效价测定定氮法（容量法）多种脂肪酸含量测定FSH生物效价测定分光光度测定法肝素生物效价测定高分子蛋白测定（高效液相色谱法）高效液相色谱测定法黄体生成素（LH）效价测定降纤酶效价测定抗生素微生物检定法
附件2 药包材登记资料要求（征求意见稿） 品种名称：XXXXX 登记人：XXXXX 使用情况分类： ○1未在上市药品中使用过的药包材（如新材料、新结构）； ○2已在上市药品中使用过，但改变给药途径且风险提高的药包材； ○3未在上市药品中使用过，但是可证明在食品包装中使用过的与食品直接接触的药包材（仅限用于口服制剂）； 4已在相同给药途径的上市药品中使用过的药包材 ○4.1无注册证的药包材 ○4.2有注册证的药包材 ○5其它 登记人名称：盖章 法定代表人：签名
一、申报资料项目 1 登记人基本信息 1.1名称、地址、生产厂、生产地址1.2证明性文件 1.3 研究资料保存地址 2 药包材基本信息 2.1 药包材名称 2.2 包装系统/组件 2.3 配方 2.4 基本特性 2.5 境内外批准上市及使用信息 2.6 国家标准以及境内外药典收载情况 3 生产信息 3.1 生产工艺和过程控制 3.2 物料控制 3.3 关键步骤和半成品的控制 3.4 工艺验证和评价 4 质量控制 4.1 质量标准 4.2 分析方法的验证 4.3 质量标准制定依据 5 批检验报告 6 自身稳定性研究 7 相容性和安全性研究 7.1 相容性研究
7.2 安全性研究 附表1高风险药包材使用情况与登记资料表附表2非高风险药包材使用情况与登记资料表附表3实行关联审评审批的药包材及风险分类
二、申报资料正文及撰写要求 1 登记人基本信息 1.1 名称、注册地址、生产厂、生产地址 提供登记人的名称、注册地址。 提供生产厂的名称、生产地址（如有多个生产场地，都应提交）。 生产地址应精确至生产车间。 1.2证明性文件 境内药包材登记人需提交以下证明文件： 登记人营业执照复印件，营业执照应包含此次申报产品。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交生产者相关信息及营业执照。 境外药包材登记人应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）： （1）登记人合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交生产者相关信息及证明文件（如适用）。 （2）登记人如委托中国境内代理机构登记，需提交授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构需提交其工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。 （3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国申请需特别说明的理由。 1.3 研究资料保存地址
药包材检测项目一览表 检测项目 类别 检测项目/参数 检测依据的标准（方法）名称 及编号（含年号） 限制范围或 说明 序 号 项目名称 药包材 1 红外光谱国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第五辑）药包材 2 密度国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑）药包材 3 密封性国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编 药包材 4 振荡试验国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第二辑）药包材 5 水蒸气透过国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑）药包材 6 炽灼残渣国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编 药包材7 溶出物试验国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编氢化物原子荧光度法 药包材8 易氧化物国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编氢化物原子荧光度法 药包材9 重金属国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编微分电位溶出法 药包材10 不挥发物国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编 药包材11 异常毒性国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编 药包材12 微生物限度国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第二辑）微分电位溶出法 药包材13 热原（含内毒 素）国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编（第三辑） 药包材14 溶血国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑）药包材15 急性全身毒性国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑）药包材16 皮肤致敏国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑）药包材17 皮内刺激国家食品药品监督管理局直接接触药品 的包装材料和容器标准汇编（第三辑） 药包材18 原发性皮肤刺 激国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准汇编（第三辑）
药包材补充申请初审程序 事项名称：药包材补充申请初审 法定实施主体：江西省食品药品监督管理局设定依据： 1、《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令第四十五号） 2、《中华人民共和国药品管理法实施条例》（中华人民共和国国务院令第三百六十号） 3、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第13 号） 4、《药包材生产申请资料审评技术指导原则》 收费标准：详见《国家食品药品监督管理总局关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告》 总时限：自受理完成之日起20 个工作日（不含受理、注册检验、送达时间）申请条件： 1、申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业，并是在药包材经批准注册后，变更标准、改变工艺及《药包材注册证》中所载明的等事项 2、申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。 3、药包材生产企业办理药品注册申请事务的人员应当是药品注册专员或相应的专业技术人员，要熟悉药品注册管理法律、法规和药品注册的技术要求。 办理材料： 药包材补充申请分类 （一）报国家食品药品监督管理总局批准的补充申请事项： 1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。 2、变更药包材生产企业地址。 3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。 4、变更药包材配方中原料产地。 5、变更药包材配方中的添加剂。 6、变更药包材生产工艺。 7、变更药包材注册标准。 （二）直接报国家食品药品监督管理总局备案的补充申请事项： 8、变更进口药包材注册代理机构。 （三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理总局备案的补充申请事项：
附件2 药用辅料申报资料要求（试行） 品种名称：XXXXX 申请人：XXXXX 应用情况：□境内外上市制剂中未使用过的药用辅料 □境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的 药用辅料 □境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或核准编 号的药用辅料 □已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途 径或提高使用限量 □国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料拟用制剂给药途径：□注射□吸入□眼用□局部及舌下□透皮□口服□其他 来源：□动物或人□矿物□植物□化学合成□其他 注册申请人名称：盖章 法定代表人：签名
一、申报资料项目 1 企业基本信息 1.1 企业名称、注册地址、生产地址1.2 企业证明性文件 1.3 研究资料保存地址 2 辅料基本信息 2.1 名称 2.2 结构与组成 2.3 理化性质及基本特性 2.4 境内外批准信息及用途 2.5 国内外药典收载情况 3 生产信息 3.1 生产工艺和过程控制 3.2 物料控制 3.3 关键步骤和中间体的控制 3.4 工艺验证和评价 3.5 生产工艺的开发 4 特性鉴定 4.1 结构和理化性质研究 4.2 杂质研究 4.3 功能特性 5 质量控制
5.1 质量标准 5.2 分析方法的验证 5.3 质量标准制定依据 6 批检验报告 7 稳定性研究 7.1 稳定性总结 7.2 稳定性数据 7.3 辅料的包装 8 药理毒理研究 二、申报资料正文及撰写要求 1 企业基本信息 1.1 企业名称、注册地址、生产地址 提供企业的名称、注册地址、生产厂、生产地址。 生产地址应精确至生产车间、生产线。 1.2 企业证明性文件 境内药用辅料生产企业需提交以下证明文件： （1）企业营业执照复印件。如企业同时持有其他类型许可证，也应同时提供其复印件，如《药品生产许可证》《食品添加剂生产许可证》及相关认证文件等。 （2）对于申请药用明胶空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的国内生产企业，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、
变更直接接触药品的包装材料或者容器技 术审评资料技术要求 1.目的 进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更直接接触药品的包装材料或者容器补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。 2.适用范围 适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第21项：变更直接接触药品的包装材料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项。 适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）。 3.依据 《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号） 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》
2010年版二部附录XIX C） 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015年第3号） 《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号） 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号） 《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号) 《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002) 4.申报资料的项目及相关要求 4.1药品批准证明文件及其附件的复印件 包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书备案件等。 4.2 证明性文件 《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
医疗机构制剂的补充申请申报资料要求 一、补充申请注册事项 1. 改变制剂的规格。 2. 修订制剂的质量标准。 3. 改变影响制剂质量的生产工艺。 4. 改变制剂处方中已有药用要求的辅料。 5. 增加中药的功能主治或者化学药品的适应症。 6. 变更配制单位名称。 7. 改变制剂的有效期。 8．变更直接接触药品的包装材料或者容器。 9．变更制剂配制场地。 10.变更包装、标签、说明书。 二、注册事项说明 1、注册事项1 改变制剂的规格，应当符合以下要求： （1）所申请的规格一般应当是市场上没有供应的规格，并符合科学、合理、必要的原则。 （2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。 2、注册事项2 修订制剂的质量标准，指修订质量标准中的检验项目。 3、注册事项3 改变影响制剂质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理方面的对比试验研究资料，必要时需根据研究目的进行临床试验。 4、注册事项6，变更制剂配制单位名称，是指医疗机构经批准变更《医疗机构制剂许可证》单位名称以后，申请将其已有批准文号的制剂的单位名称作相应变更。 三、各注册事项应提交的申报资料项目 （一）改变制剂规格
1.制剂批准证明文件及其附件的复印件； 2.《医疗机构执业许可证》复印件； 3.提供制剂处方、工艺研究的试验资料；连续3个批号的样品自检报告书； 稳定性试验资料；如涉及包材变更的应提供相关资料； 4.提供原批准制剂临床使用情况报告。 （二）修订制剂的质量标准 1．制剂批准证明文件及其附件的复印件； 2．《医疗机构执业许可证》复印件； 3．提供质量标准研究的试验资料及文献资料、质量标准草案及起草说明； 4．连续3个批号的样品自检报告书； 5．检验标准中修订或者变更的部分应提供药检所单项检验报告及复核说明。 （三）改变影响制剂质量的生产工艺 1．制剂批准证明文件及其附件的复印件； 2．《医疗机构执业许可证》复印件； 3．工艺变更研究的试验资料、质量标准研究的试验资料、稳定性试验资料 4．连续3个批号样品自检报告书； 5．1个批号样品的药检所检验报告书； 6．如改变制剂的提取工艺，导致药用物质基础改变的，应提供药理毒理方面的对比试验研究资料；必要时需根据药品特点进行临床试验。 （四）改变制剂处方中已有药用要求的辅料 1．制剂批准证明文件及其附件的复印件； 2．《医疗机构执业许可证》复印件； 3．辅料的来源及质量标准； 4．使用新旧辅料对比的工艺研究试验资料、质量标准研究试验资料、稳定 性试验资料； 5．连续3个批号样品自检报告书； 6．1个批号样品的药检所检验报告书。 （五）增加中药的功能主治或者化学药品的适应症 1．制剂批准证明文件及其附件的复印件；
药用PTP铝箔微生物检验方法的探讨 中国包装网 药品是保证人民身体健康不可缺少的必需品，为保持其质量和充分发挥其效用，必须严格控制并加强卫生管理，防止微生物污染。由微生物污染的药品引起的感染性疾病在临床上是屡见不鲜的。药品的污染来源是多方面的。过去，我们在分析药品的污染时，多会从制药原料(例如原料药、水等)；制造过程中的污染(例如人、空气环境、设备卫生状况等)；药剂在使用和贮藏过程中的污染等方面来考虑，但却忽视了一个重要因素，那就是直接接触药品的包装材料给药品带来的污染。 药品包装用铝箔（Aluminum foils packaging for medicine）是适用固体药品(片剂、胶囊剂等)压穿式铝塑泡罩包装用铝箔，简称药用PTP铝箔，是直接接触药品的包装材料，执行国家标准GB12255 90，而该标准并未对微生物检验进行规定。早在1995年，我厂即参照《中华人民共和国药典》1995年版二部微生物限度检查法对药用PTP铝箔进行微生物限度检查。1998年接国家医药管理局文由我厂负责对GB12255 90进行修订。经研讨，我们认为有必要将微生物限度检查作为药用PTP铝箔的检验项目写入国标。因此，我们对卫生微生学物进行了深入细致的探讨和研究，提出了科学有效的药包材微生物限度检查方法。 一、检验项目的确定 目前世界各国对药品或药包材微生物检查项目的确定尚无统一的规定。在我国药品的微生物限度检查包括细菌总数的测定，霉菌和酵母菌数的测定及控制菌的检查。 细菌数是指规定单位的非规定灭菌药品制剂中污染细菌的数量，而不考虑种类，是判定药品受到细菌污染程度的标志，也是对生产单位的卫生状况进行卫生学评价的综合依据之一。 霉菌数是指规定单位非规定灭菌药品制剂中污染霉菌的活菌数量，固体制剂应报告霉菌数。 控制菌是药品中不得检出的特定微生物，控制菌除致病微生物还包括条件致病微生物。控制菌的选定的应根据药品的治疗目的，应用部位等不同而异。在我国控制菌的检查包括大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、破伤风杆菌等。 大肠杆菌被列为粪便污染指示菌，是非规定灭菌口服药品的常规必检项目。 绿脓杆菌对人类有致病力，并对许多药物具有天然的耐药性，在自然界分布甚广，一般眼科用制剂和外用药品，规定不得检出绿脓杆菌。 金黄色葡萄球菌在自然界分布较广，本菌是葡萄球菌中致病力最强的一种，能引起局部及全身化脓性炎症，严重时可导致败血症。故外用药品和一般眼科制剂规定不得检出金黄色葡萄球菌。 破伤风杆菌为革兰氏阳性专性厌氧菌，本菌的芽孢抗热力很强。外用药特别是用于深部组织的药品污染破伤风杆菌，可导致破伤风病。因此，对于某些用于阴道、创伤、溃汤的药品，必须控制破伤风杆菌。 根据以上分析，我们选择了细菌数，霉菌数和大肠杆菌作为药用PTP铝箔微生物限度检验的必检项目，当有可能包装外用药特别是眼科用药时，需检查金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。 二、检验指标的确定 目前，各国对药品的微生物限度评定并不相同，参照WHO(世界卫生组织)对药品的微生物限度评定标准，我国有人提出对药品的微生物限度规定是口服固体药品(片剂、胶囊剂等)每克中细菌总数不得超过10000个，霉菌总数不得超过1000个，大肠杆菌不得检出。外用药中不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。 参照上述指标，为了尽量减少药包材对药品造成的污染，我们制订了比较严格的药用
包材检验标准
目次 1.范围. １ 2.规范性引用文件. １ 3.包装材料环保基本要求. １ 4.木箱检验要求. １ 4.1木箱材质与材料规格检验. １ 4.2木箱检验要求. ２ 4.3 木箱跌落试验. ２ 5 纸箱检验要求. ２ 6 胶袋类检验要求. ３ 7 EPE缓冲材料检验要求. ３ 8 防静电PET吸塑检验要求. ４ 9 其他说明. ４ 包装材料通用检验标准 1.范围 本标准规定了木箱，纸箱，胶袋，EPE缓冲材料加工的技术指标及检验要求。
本标准适用于外协加工的木箱，纸箱，胶袋，EPE缓冲材料的验收检查。 2.规范性引用文件 GB/T 9846-2004 <<胶合板>> GB6543-86 <<瓦楞纸箱>> GB18455-2001 <<包装回收标志>> GB 18580-2001 <<..人造板制品甲醛释放限量>> 3.包装材料环保基本要求 （1）所有包装材料均应符合环保要求，重金属Pb、Cd、Hg、Cr6+ 总含量不得过100ppm(重量比)。 （2）木箱、纸箱、缓冲垫及各种包装材料粘合剂所含有甲醛释放量应符合GB 18580-2001标准中E2级要求（E2≤5.0mg/L）。 （3）木箱、纸箱及胶袋上均应有清晰的符合国家规定的包装回收标志。木箱、纸箱的包装回收标志见墨稿设计图纸，胶袋上的包装回收标志见本标准的第6.7条的规定。 4.木箱检验要求 4.1木箱材质与材料规格检验 (1) 外观检查，相邻两层单板的木纹应互相垂直。
(2) 胶合板中不得留有影响使用的夹杂物，即不影响板面平整和不影响胶合质量。 (3) 胶合板含水率小于15%，发霉、腐朽不许有。胶合板表板有脱胶鼓泡现象不许用 （4）胶合板表板拼接离缝长度不超过该板同方向长度的1 0%，缝宽不大于0.5mm。表板迭层不许有。 （5）一般情况下胶合板不许拼接，特殊情况下（如胶合板长度不够时）拼缝条数不多于两条。图纸有特殊要求时，按图纸要求做。但所有拼接缝隙宽度不超过1mm。 （6）胶合板上虫孔单个直径不大于2mm,每平方米面板上数量不超过4PCS。 （7）胶合板厚度6~9mm，公差±0.7mm. 4.2木箱检验要求 （1）木箱结构形式及各部件尺寸符合图纸要求。 （2）木箱中的胶合板所有断切面或锯口应打磨，平整，不得有毛刺。木箱上采用的所有胶合板应满足第4.1所规定的要求。木箱内外表面应无杂质与污渍，木屑清理干净。 （3）木箱内尺寸极限偏差：±5.0mm/m。外尺寸为参考尺寸,一般情况下不作检验要求.，木箱丝印中的外尺寸不超过箱的最大实际具体尺寸15mm。 （4）木箱上各箱档接口缝隙不大于1.0mm，箱档与箱档、
阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。一一培根 药包材现状 有专家预测：今后5年将是中国医药包装行业快速发展的关键时期。目前，我国医药包装行业的年产值在150亿元左右，仅能满足国内制药企业8 0%左右的需求，依照近年来中国医药工业的发展速度，药包材年生产总值将在短期内迅速突破200亿元。药包材的前景是美好的，但是，药包材生产的现状却不太让人乐观。我局曾在全市范围内对药包材的生产企业、使用单位进行了一次全面的专项检查，检查中发现了一些问题。有的问题是能够得到改正的，而有的问题是一时无法得到解决的。现就我们所发现的药包材生产、使用中存在的问题作一个分析供大家参考，以便进一步加强对药包材的监管。 一、存在的问题 （一）、药包材生产企业存在的问题 1、未按洁净区管理。药包材生产企业均建有洁净车间，在厂房设施设备上基本能满足药包材的生产需要。但是有的企业却未按洁净区管理规范生产：如有的未开空调生产；有的未对洁净区的洁净度进行监测；有的压差计安装不规范；有的未做温湿度记录；有的操作人员未穿洁净服、未带口罩、裸手操作生产。 2、检验设备不齐全，检验项目做不全。大多数药包材生产企业 检验仪器设备配备不齐全，如塑料瓶的鉴别就需要红外光谱仪，没有一家药包材生产企业具有红外。药包材企业大多规模不大，添置仪器暂时有一定的困难。对这种情况就只能搞委托检验，但我市无药包学问是
异常珍贵的东西，从任何源泉吸收都不可耻。一一阿阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。一一培根 材检测机构；省药检所内设的一家可以委托的机构是四川省包装容器检测中心，要满足所有药包材企业的委托检验可能存在一定难度。 3、质量管理、检验人员专业知识技术技能较弱。国家局自2002年起先后颁布了国药监注〔2002〕239号、国药监注〔2002〕485号等106项药包材国家标准，但由于检测项目较多，涉及专业性较强，要求的检测仪器条件较高。以口服固体药用高密度聚乙烯瓶为例，检测项目就有［外观］、［鉴别］（包括红外光谱、密度）、［密封性］、［振荡试验］、［水蒸气渗透］、［炽灼残渣］、［溶出物试验］（包括易氧化物、重金属、不挥发物）、［微生物限度］、［异常毒性］等十来项，药包材生产企业的检验人员大多不具有药包材专门的知识水平与检测能力，也没参加过专业培训。市场上能找到的相关书籍也很少，企业自身的培训又不到位，有的检项根本就不做。 （二）药包材使用单位存在的问题 1、检验项目做不全，药包材验收只能停留在形式上。使用药包材的药品生产企业和医院制剂室在购进药包材时，几乎都没有做药包材的检验，能做的也只是简单的项目如［外观］、［规格尺寸］、［微生物限度］等。均制订有验收制度，但可操作性不强，在验收上只是要求对方提供一张资质证明和厂方自检报告书，不能靠自身能力来保障药包材的质量。 2、未做药包材与药物的相容性试验。按照国家食品药品监督管理局“关于进一步加强药包材监督管理的通知”（国食药监安学问是异常
药品补充申请申报指南 一、报SDA批准的注册事项： 1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。 资料要求： 1.药品批准证明文件及其附件的复印件，同时提交新药证书原件 2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明） 4.样品自检报告（3批） 5.现场考察报告表 6.省所检验报告（3批） 注意事项：新药证书持有人应共同提出此项申请，即申请表中均应 填写并共同盖章 2、使用药品商品名称 资料要求： 1.药品批准证明文件及其附件的复印件 2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照、\ 商标查询或注册证明 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明） 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明） 注意事项： 1.药品商品名称仅适用于新化学药品、新生物制品。 2.中药不允许使用商品名。 3.不同规格使用一个商品名。 4.商标查询或受理注册证明的单位与申报人不一致，则需提供授权申报 人使用该商标的合同（原件），同时在申请表的申请理由中注明。
5.商品名基本原则：商品名不能包含以下文字：有暗示疗效作用、有夸大或褒扬药品作用、有该药品通用名称、有生产单位名称、包含数字等。 6.新药拟使用商品名，应当由药品生产企业在申请新药注册时一并提出。 7.设立监测期的新药，在监测期内，申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；监测期已过的药品不再批准增加商品名。 8.不设立监测期的新药，自批准首家注册后，2年内申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；超过2年不再批准增加商品名。 9.新药保护期、过渡期已过的药品不再批准增加商品名。 3、增加药品新的适应症或者功能主治 只能由药品生产企业提出申请。 资料要求： 1.药品批准证明文件及其附件的复印件 2.证明性文件：GMP证书、生产许可证、营业执照、 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明） 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明） 5.药理毒理研究资料 6.临床研究资料 其药理毒理研究和临床研究应当按照下列进行： (1)增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。 (2)增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验。 (3)增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症 者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应