?专家论坛?间充质干细胞与造血干细胞移植相关研究的进展
王健民．宋宁霞
（第二军医大学附属长海医院血液内科。上海２００４３３）
关键词：造血干细胞移植；移植物抗宿主病；造血植入；间充质干细胞
中图分类号：Ｒ４５７．７文献识别码ｉＡ文章编号：１６７３．６０８７（２０１０｝０１－００２４．０７
骨髓中主要存在２种主要类型的干细胞：造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＨＳＣ）及非ＨＳＣ或问充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ。ＭＳＣ）。ＨＳＣ移植可重建患者造血系统和免疫系统，因此。临床上ＨＳＣ移植用于治疗各种恶性血液病、遗传性血液病、再生障碍性贫血及免疫缺陷病等。ＭＳＣ是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，由于其取材方便、体外能大量扩增，近年成为于细胞领域的研究热点之一。下面我们将对目前ＨＳＣ移植中仍存在的几个问题及ＭＳＣ在ＨＳＣ移植中的应用进行相应探讨。
ＨＳＣ移植存在的问题
近年来。人们对ＨＳＣ移植的认识越来越深入。ＨＳＣ移植正日益成为治疗乃至治愈血液系统疾病的最有效手段。但ＨＳＣ移植后干细胞的植入、异基因ＨＳＣ移植后移植物抗宿主病（ｇｒａｆｔ．ｖｅｒｆｌｕｓ．ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）以及移植后恶性血液病复发是影响移植疗效的主要问题。
一、ＨＳＣ植入失败
ＨＳＣ移植的最终目的是使供体正常ＨＳＣ在受体内植活。在绝大多数情况下，特别是配型相同的ＨＳＣ移植时．很少发生植入失败。但恶性血液病患者在经历多次大剂量放化疗后，其骨髓造血微环境尤其是基质细胞受损。这种损伤持久而难以恢复，是ＨＳＣ植入失败的一个重要原因川。另外，供受者主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）不相容、减低剂量预处理、人类白细胞抗原（ＨＬＡ）单倍体移植、脐血移植、主要ＡＢＯ血型不合及移植物中去除Ｔ细胞等均是导致移植失败的危险因素１２１。据报道，白血病患者在清髓性预处理后接受同胞ＨＬＡ相合移植的排斥率是０．１％，
基金项目：上海市科委莺大基础研究课题（项目编号：０３ＤＪｌ４０２０）；上海市生物医药重大科技攻父项日（项目编号：０５ＤＺｌ９３２７）；国家自然基金（项目编号：３０８７１１００）而接受ＨＬＡ不相合移植物的排斥率则增加为５％。近年来随着ＨＬＡ不全相合移植和减低剂量预处理的逐渐增多，ＨＳＣ移植后失败率亦随之增加。
二、异基因ＨＳＣ移植后急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）
异基因ＨＳＣ移植是治疗恶性和非恶性血液病的重要手段。然而即使在ＭＨＣ完全相合的移植中，ａＧＶＨＤ仍是异基因ＨＳＣ移植的重要并发症，是影响发病率和病死率的一个主要原因。ａＧＶＨＤ的病理生理过程可划分为３个阶段１３ｌ：第一阶段是预处理后大量炎症因子的释放：在第二阶段供受体的抗原递呈细胞和炎症细胞因子活化供体来源的Ｔ细胞：第三阶段是效应阶段．活化的供体Ｔ细胞通过释放穿孔素或Ｆａｓ．ＦａｓＬ途径介导组织损伤。由此可见。Ｔ淋巴细胞在ａＧＶＨＤ的发生、发展中起至关重要的作用。ａＧＶＨＤ主要发生于移植后３个月内．主要危险因素是供受者ＨＬＡ配型不合，其他危险因素包括女性供者给男性受者、供受者体内几种疱疹病毒血清阳性、特定的ＨＬＡ等位基因以及受体微环境等［４１。
发生ａＧＶＨＤ后应及时采取有力措施．控制其进一步发展，因为一旦发生严重的ａＧＶＨＤ将很难治疗。慢性髓细胞白血病患者进行异基因ＨＳＣ移植后Ｉ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的发生率为６３．８％．而Ⅲ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的致死率可达５０％以上【习。目前激素联合环孢素Ａ或他克莫司仍是ａＧＶＨＤ的一线治疗方案。一般对激素治疗有反应的患者预后较好．即使停药复发后再次治疗仍可有效。对激素反应差常提示预后不良。一线治疗效果差的患者应积极选用二线治疗方案。常用的二线治疗药物有抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）、抗ＣＤ２５单克隆抗体等。另外．对激素耐药的ａＧＶＨＤ的细胞治疗包括转导自杀基因的Ｔ细胞或ＭＳＣ。目前动物实验和多个Ⅱ期临床研究证实ＭＳＣ对控制ａＧＶＨＤ具有显著效应。
三、移植后恶性血液病复发
虽然大部分患者通过移植可长期存活．但白血
万方数据
内科理论与实践２０１０年第５卷第ｌ期
病复发仍是恶性血液病移植后的主要问题。标危患者移植后复发率为２０％。３０％．高危患者复发率达４０％以上。因此，对恶性血液病进行ＨＳＣ移植时，必须做好预防和治疗措施。根据疾病的类型、疾病状态。对移植时机、预处理方案及免疫抑制剂的使用等作出合适的安排。另外，移植后检测微小残留病是预防疾病复发的关键。
ＭＳＣ的生物学特性
一、ＭＳＣ的来源、表面标志及多向分化潜能
ＭＳＣ主要来源于骨髓和脂肪组织．其次也可从脐血、外周血、胎盘、肺、羊水、肌肉、网膜等组织获得【ｑ。迄今为止，ＭＳＣ没有特定的单一标志。骨髓来源的ＭＳＣ表达ＣＤ４４、ＣＤｌ０５、ＣＤｌ０６、ＣＤｌ６６、ＣＤ２９、ＣＤ７３、ＣＤ９０、基质细胞抗原ｌ（Ｓｔｒｏ－１）、干细胞抗原ｌ（ｓｃａ－１）、ＣＸＣ类趋化因子受体４（ＣＸＣＲ－４）和ＣＸＣＲ－６等表面分子网，不表达造血细胞表面标志：ＣＤｌｌｂ、ＣＤｌ４、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤｌ３３和ＣＤ４５。利用ＭＳＣ的塑料黏附性。我们对人和小鼠骨髓来源的ＭＳＣ进行体外分离扩增。结果表明，人和小鼠骨髓ＭＳＣ均表达ＣＤ２９、ＣＤ４４、Ｓｅａ．１、ＣＤ９０等表面分子。不表达ＣＤｌ１７、ＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ８０、ＣＤ８６和ＭＨＣ．Ⅱ类分子，各代问无显著差异。ＭＳＣ体外具有多向分化潜能。在不同培养条件下能够诱导分化成成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞ｆ９＇姗。
二、ＭＳＣ的低免疫原性及免疫抑制性
ＭＳＣ的免疫原性低，不表达ＭＨＣ一１１类分子和ＣＤ８０、ＣＤ８６等协同刺激分子。无论是骨、脂肪、肌肉还是网膜来源的ＭＳＣ均能抑制有丝分裂原或异基因抗原诱导的Ｔ细胞增殖１６ｌ。多个研究表明，ＭＳＣ能够抑制Ｔ细胞增殖和细胞因子的产生【¨ｍ】。人ＭＳＣ通过表面表达ＨＬＡ．Ｇ分子．抑制混合淋巴细胞反应（ＭＬＲ）中淋巴细胞的增殖ｆ１习。我们的研究结果表明，小鼠Ｍｓｃ体外能够抑制有丝分裂原刺激的脾细胞增殖，ＭＳＣ作用后脾细胞中ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比值增高、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋比例升高，且致炎因子分泌增高。而抗炎因子分泌降低【１４１。Ｋａｒｌｓｓｏｎ等１１５Ｉ的研究表明．人ＭＳＣ在体外能够抑制异基因抗原诱导的Ｔ细胞增殖，但对病毒特异性Ｔ细胞的增殖和分泌干扰素＾、／（ＩＦＮ．＾ｙ）的功能无抑制作用。也有研究认为，人骨髓ＭＳＣ只能抑制Ｔ淋巴细胞增殖，而对其效应细胞功能无显著影响ｌ阍。Ｒｅｎ等【１７】的研究结果表明，ＭＳＣ仅在ＩＦＮ．＾ｙ及其他致炎细胞因子如肿瘤坏
死因子Ｏｔ（ＴＮＦ．ａ）、白细胞介素ｌｏｔ（ＩＬ－ｌａ）或ＩＬ－１１３作用下才能发挥免疫抑制活性。这些细胞因子作用于ＭＳＣ，促进其表达高水平的趋化因子和可诱导性一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）。Ｔ淋巴细胞在趋化因子作用下迁移到ＭＳＣ附近。而局部产生的一氧化氮则发挥其免疫抑制作用。
另外。ＭＳＣ对其他免疫细胞如Ｂ细胞、树突状细胞（ＤＣ）、自然杀伤（ＮＫ）细胞等也具有很强的免疫抑制活性。研究表明。人骨髓ＭＳＣ体外能够抑制成熟的ＤＣ。细胞产生ＴＮＦ．ａ，而促进成熟ＤＣ：细胞分泌ＩＬ广１０；同时能够抑制辅助性Ｔ细胞１（Ｔｈｌ）细胞分泌ＩＦＮ一１，而促进ｎ２细胞分泌ＩＬ４【阍。ＭＳＣ体外能够抑制ＩＬ广２诱导的ＮＫ细胞增殖．抑制ＮＫ细胞的细胞溶解活性及分泌ＩＦＮ．１的功能ｌ例。另外，人ＭＳＣ体外能够将Ｂ淋巴细胞阻滞于Ｇｏ／Ｇ，期，抑制Ｂ细胞分泌ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ，并下调Ｂ细胞表面分子ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＣ类趋化因子受体７（ＣＣＲ－７）、ＣＸＣＲ．１２等的表达１２０４。
三、ＭＳＣ的可移植性
近年对ＭＳＣ的可移植性一直有争论。Ｂａｒｔｓｃｈ等【２１１利用荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）方法检测ＨＳＣ移植后患者骨髓分离的ＭＳＣ性染色体。结果认为，无论是清髓性还是减低剂量预处理，在供体造血细胞完全嵌合的情况下．移植后受者体内ＭＳＣ仍是受体来源，可能与移植物中供体来源的ＭＳＣ数量较少或ＭＳＣ植入能力差有关。但Ｄｏｍｉｎｉｃｉ等［２２１将转染绿色荧光蛋白（ＧＦＰ）的ＭＳＣ用于治疗小鼠成骨不全症，结果表明。移植５２周后仍有大量供体来源的成骨细胞聚集在千骺端．表明ＭＳＣ能够成功植入受者体内。Ｈｏｒｗｉｔｚ等圆将ＭＳＣ用于治疗儿童成骨不全症，未出现任何毒性反应，移植后４—６周ＭＳＣ能够成功植入患者骨、皮肤及骨髓基质。在输注ＭＳＣ的最初６个月内。患者的骨生长速度显著加快。我们将体外培养扩增的雄性小鼠骨髓源ＭＳＣ输注给致死剂量照射的同基因雌性小鼠．移植后４２ｄ仍可在受体鼠内检测到供体ＭＳＣ。但供体来源的Ｙ染色体仅占２．７８％．不能长期植入１２４１。
ＭＳＣ促进造血重建
目前认为ＨＳＣ龛（ｎｉｃｈｅ）有３种：成骨细胞ｎｉｃｈｅ、网状基质ｎｉｃｈｅ和血管／窦状隙内皮细胞ｎｉｃｈｅ，ＨＳＣ分别定位于这３个部位。与骨内膜细胞、网状基质细胞及内皮细胞紧密接触。而作为骨
万方数据
髓基质环境中重要组成部分的骨髓ＭＳＣ与前２种ｎｉｃｈｅ密切相关。能够通过细胞与细胞之间相互接触、提供生长因子、分泌基质蛋白而维持ＨＳＣ的增殖和分化，对造血生成具有十分重要的作用。
Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ等㈣认为。骨髓ＭＳＣ能够产生多种生长因子和趋化因子．如血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、ＣＸＣＲ．１２、巨噬细胞集落刺激因子（Ｍ—ＣＳＦ）、ｆｍｓ样酪氨酸激酶３（Ｆｉｔ．３）配体及少量的骨成型蛋白质２（ＢＭＰ．２）、ＩＬ．３、粒细胞．巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ．ＣＳＦ）、干细胞因子（ＳＣＦ）等．发挥调节造血干／祖细胞增殖、分化的作用。髓腔内注射小鼠骨髓间充质干／祖细胞能够增加Ｌｉｎ－Ｃ．ｋｉｔ＋造血干／祖细胞的归巢、黏附和存活，促进Ｆａｎｃｇ－。－（范科尼贫血）小鼠造血重建１２６１。但也有研究表明。受体来源的ＭＳＣ能够促进受体对供受体来源的抗原产生免疫耐受．从而促进异基因骨髓细胞植人；而供体来源的ＭＳＣ由于能够触发记忆性Ｔ细胞反应。从而抑制异基因骨髓细胞的植入：但第三方ＭＳＣ对供体骨髓细胞植入无显著影响１２７１。Ｍｕｇｕｒｕｍａ等１２８１认为．将人ＭＳＣ髓腔内注射人非肥胖性糖尿病／重度联合免疫缺陷（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）小鼠，能够促进人脐血来源的ＣＤ３４＋造血干／祖细胞归巢、增殖及分化，主要有以下３方面原因：①人ＭＳＣ和人ＣＤ３４＋细胞主要定位于骨内膜．两者直接接触、相互作用．且ＭＳＣ能够分化成骨细胞及内皮细胞，形成造血微环境的一部分．促进人造血细胞植入：②人ＭＳＣ分化为成骨细胞，构成干细胞ｎｉｃｈｅ的一部分，通过表达Ｎ．钙黏附素与人ＣＤ３４＋细胞相互接触；③人Ｍｓｃ能够分泌基质衍生因子１（ＳＤＦ．１），调节ＨＳＣ的增殖、分化。另外，ＭＳＣ也可以分泌细胞外基质如纤维连接蛋白、层连接蛋白等，参与造血微环境的形成。
我们的实验研究证实．人骨髓ＭＳＣ体外作为滋养层细胞能够支持脐血ＣＤ３４＋细胞的扩增，维持脐血中长期培养起始细胞（ＬＴＣ．ＩＣ）的集落形成能力［２９１。将体外培养扩增的人骨髓源ＭＳＣ分别在脐血ＣＤ３４唾Ｉｉｌ胞移植同时、移植前４８ｈ及移植后４８ｈ输入经印ｃ０１射线照射的ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠。结果表明，不同时相输注ＭＳＣ均可促进脐血ＣＤ３４＋细胞的植入，但同时输注组不仅能明显降低外周血向细胞和血小板的下降幅度，还可缩短造血恢复时间【１０１。因此，我们选取两者同时移植来研究ＭＳＣ对ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠造血重建的影响。结果发现，ＭＳＣ与不同比例脐血ＣＤ３４＋细胞共移植均可明显提高外周血、骨髓和脾脏造血细胞的植入率，当两者比例为１０：１
ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２０１０．Ｖ０１．５。Ｎｏ．１
时，可达最佳促进造血重建作用ｆ３０１。另外，我们的研究表明，同基因小鼠骨髓来源的ＭＳＣ能够促进重度放射损伤小鼠的造血功能恢复１２４１。
临床试验也证实了ＭＳＣ能够促进造血重建。ｋＢｌａｎｃ等【３ｌｌ对３例初次ＨＳＣ移植失败的患者（其中ｌ例慢性髓细胞白血病，２例重度再生障碍性贫血）输注ＭＳＣ和ＨＳＣ，移植后供体细胞嵌合率均达１００％．患者造血重建速度明显加快，中性粒细胞＞０．５×１０９／Ｌ的中位时间为１２（１０～２８）ｄ，血小板＞３０ｘ１０９／Ｌ的中位时间为１２（８～３６）ｄ。Ｂａｌｌ等【３２Ｉ对１４例血液病患者进行ＨＬＡ半相合的ＨＳＣ（去除Ｔ细胞的ＣＤ３４＋细胞）移植，移植前４ｈ输注供体骨髓来源的ＭＳＣ。结果表明，ＭＳＣ能够促进供体细胞植入，移植后患者均成功重建造血功能，而历史对照中４７例移植有１５％发生植入失败。
ＭＳＣｓ对ａＧＶＨＤ的预防和治疗作用
ＭＳＣ具有免疫调节作用，能够诱导免疫耐受，可用于ＨＳＣ移植和自身免疫性疾病的治疗。多个动物实验已证实了ＭＳＣ对ＧＶＨＤ具有很好的预防和治疗作用。研究表明，ＭＳＣ与ＨＳＣ同时输注组的大鼠有６０％长期存活、仅４０％死于ＧＶＨＤ，而未输注ＭＳＣ的大鼠长期存活率只有２０％ｔ３３ｌ。而Ｂａｄｉｌｌｏ等［３４１认为。ＭＳＣ在体外能够抑制异基因反应，但体内对ＧＶＨＤ无预防和治疗作用。Ｐｏｌｃｈｅｒｔ等１３５１的研究表明，ＭＳＣ只有在大剂量ＩＦＮ一＾ｙ作用后才能分泌吲哚胺２，３．双加氧酶ＯＤＯ）而发挥其免疫抑制作用。骨髓及脾细胞移植当天检测血清中ＩＦＮ一．ｙ水平为０．因此，移植同时输注ＭＳＣ对控制ＧＶＨＤ毫无作用。在移植后第２天或第２０天输注ＭＳＣ才能控制ＧＶＨＤ。而Ｔｉｓａｔｏ等ｆ３６屹人为人脐血ＭＳＣ能够预防ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠ＧＶＨＤ的发生，但对已经发生的ＧＶＨＤ无治疗作用。在小鼠ａＧＶＨＤ模型中．我们观察到．ＨＳＣ移植同时或移植后７ｄ输注小鼠骨髓来源的ＭＳＣ能够显著延长小鼠的生存时间．减轻其肝脏、肠道等ａＧＶＨＤ靶器官的病理损害．这表明ＭＳＣ对ａＧＶＨＤ具有一定的预防和治疗作用。激光共聚焦显微镜下观察移植后６ｄＧＦＰ．ＭＳＣ的分布情况。发现ＧＦＰ．ＭＳＣ广泛分布在肠道黏膜、支气管、肺泡上皮、肝脏、脾脏、肾脏髓质区，表明ＭＳＣ可能参与ＧＶＨＤ靶器官的修复。
至今。已有多个临床研究中心对ＭＳＣ用于预防和治疗ＧＶＨＤ进行了Ⅱ期临床研究，但结果不尽
万方数据
内科理论与实践２０１０年第５卷第１期
相同。有研究认为，ＨＳＣ移植同时输注ＭＳＣ对预防ＧＶＨＤ毫无作用［３７１，但大部分研究结果证实ＭＳＣ对ａＧＶＨＤ有治疗作用。
Ｆａｎｇ等１３８】对６例激素耐药的ＧＶＨＤ患者输注半相合供者或无关供体脂肪来源的ＭＳＣ。５例患者ＧＶＨＤ完全消失，其中４例存活超过４０个月，ｌ例死于自血病复发。１例急性淋巴细胞白血病患儿在进行异基因ＨＳＣ移植后发生了严重的治疗耐药的肠道、皮肤和肝脏ＧＶＨＤ，在输注患儿母亲的骨髓ＭＳＣ后其ＧＶＨＤ症状和相应的临床病理评分得到显著改善［３９１。Ｋｅｂｒｉａｅｉ等１４０ｉ将ＨＬＡ不相合的无关供体骨髓来源ＭＳＣ用于治疗发生Ⅱ～Ⅳ度ＧＶＨＤ的患者。在诊断ＧＶＨＤ后２４—４８ｈ内输注ＭＳＣ。患者随机分成２组，输注ＭＳＣ剂量分别为８ｘｌＯｏ／ｋｇ和２ｘ１０６／ｋｇ，第１次输注后３ｄ再次输注同样剂量的ＭＳＣ。同时，在诊断ＧＶＨＤ后第ｌ天即给予标准剂量的激素治疗（甲泼尼龙２ｍｇ／ｋｇ或泼尼松２．５ｍｇ／ｋｇ）。结果表明。３ｌ例患者（ＩＩ、ＨＩ、ＩＶ度ＧＶＨＤ患者分别为２ｌ、７、３例）共输注６２例次ＭＳＣ．未出现任何输注反应及毒性反应．随访１～２年ＣＴ检查亦未发现任何异位组织。９４％的患者治疗后ＧＶＨＤ症状得到缓解（７７％达完全缓解，１６％部分缓解），而低剂量组与高剂量组在安全性和有效性方面无统计学差异。
ＬｅＢｌａｎｃ等［４ｔ１对５５例激素治疗无效的严重ａＧＶＨＤ患者进行ＭＳＣ输注．中位剂量为１．４ｘ１０６／ｋｇ，超过半数患者获得完全缓解，约２０％取得部分缓解。从第１次输注ＭＳＣ到完全缓解的中位时间是１８ｄ。ｙｏｎＢｏｎｉｎ等ｔ４２１的临床试验结果亦证明ＭＳＣ能够治疗急性重症ＧＶＨＤ。Ｒｉｎｇｄ６ｎ等１４３Ｉ给１例慢性广泛性ＧＶＨＤ患者输注ＭＳＣ。移植后患者皮肤病变无明显改善，而肝脏转氨酶显著下降。但目前没有关于ＭＳＣ对慢性ＧＶＨＤ治疗的大样本研究。
基因修饰的ＭＳＣ在治疗中的应用
鉴于ＨＳＣ基因修饰存在一定的困难和限制性，而ＭＳＣ在体外培养体系中可以大量扩增。且ＭＳＣ具有一定的靶向性，越来越多的研究集中于对ＭＳＣ进行不同的基因修饰，达到治疗疾病的目的。在ＨＳＣ移植同时输注转导ＩＬ．１０基因的小鼠骨髓源ＭＳＣ，该组小鼠有７０％的生存时间超过５０ｄ．而输注空载体ＭＳＣ组小鼠移植后５０ｄ生存率为０，腹腔注射外源性ＩＬ－ＩＯ对控制ａＧＶＨＤ亦无作用㈣。我们应用腺病毒载体将可诱导共刺激分子（ＩＣＯＳ）基因转入小鼠ＭＳＣ，静脉输注给小鼠ａＧＶＨＤ模型，能够显著减轻小鼠ａＧＶＨＤ的临床表现。移植后３５ｄ生存率可达６０％。而输注空载体ＭＳＣ组小鼠仅为２５％。研究表明，将ＧＭ．ＣＳＦ基因和ＳＣＦ基因转入人ＭＳＣ后能够促进人造血细胞在ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠的植入１４５１。Ｌｉｅｎ等１４６１将ＣＸＣＲ＿４和核结合因子仪．１（Ｃｂ缸．１）基因同时转导入ＭＳＣ后。其在骨髓中滞留时间显著延长，并能增强骨质疏松小鼠的骨形成能力。
ＭＳＣ与肿瘤的关系
ＭＳＣ虽然在再生医学及组织工程中得到广泛应用，但其在临床应用的安全性仍不是很清楚。目前有许多关于ＭＳＣ与肿瘤关系的研究。ＭＳＣ能否转化成恶性肿瘤细胞及ＭＳＣ体内外对肿瘤细胞增殖的影响。各研究结果不同。有研究表明．ＭＳＣ能够通过缝隙连接向血管内皮细胞传递活性氧，抑制血管生成。从而发挥抑制肿瘤增殖的作用Ｍ。Ｚｈｕ等…认为人脂肪ＭＳＣ体外能够分泌ＤＫＫ．１（ＤｉｅｋｋｏｐＧｌ），抑制Ｋ５６２细胞的增殖。我们将小鼠骨髓源ＭＳＣ与白血病细胞体外共培养，发现ＭＳＣ体外能够抑制不同来源的白血病细胞增殖，并呈浓度和时间依赖性；且ＭＳＣ体外能够促进白血病细胞早期凋亡，抑制细胞周期于Ｇｏ／Ｇｌ期１４９１。然而，也有研究认为，人脂肪来源的ＭＳＣ能够通过旁分泌促血管生成因子而促进裸鼠体内肝癌细胞增殖【鲫。Ｎｉｎｇ等【５ｌ】的临床研究结果表明，ＭＳＣ与ＨＳＣ共移植能够预防ＧＶＨＤ的发生，但ＭＳＣ输注组的患者白血病复发率显著高于未输注组。实体瘤的微环境类似于损伤或处于应激状态的组织。ＭＳＣ能够迁移到肿瘤部位，形成肿瘤基质的重要部分。利用这一特点。可以将ＴＮＦ相关凋亡诱导配体（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）基因转入ＭＳＣ．携带到神经胶质瘤部位而发挥特异杀伤肿瘤细胞的作用１５２］。
展望与问题
综上所述．ＭＳＣ是一种广泛分布于各组织器官中的成体干细胞。具有多向分化潜能和免疫抑制活性．在ＨＳＣ移植中已得到广泛应用。但目前临床上关于ＭＳＣ与ＨＳＣ共移植的研究仍处于探索期．许
万方数据
?２８?
多问题有待迸一步解决。例如．用于移植的ＭＳＣ究竟输注多少剂量合适？ＭＳＣ输注的时机？ＭＳＣ应静脉输注还是局部注射在特定器官？静脉输注ＭＳＣ后是否能够保持其多向分化潜能．抑或ＭＳＣ移植后在体内会否发生多向分化？如果ＭＳＣ进入体内后发生分化，是否会影响转基因的治疗能力？用于治疗恶性血液病的ＭＳＣ对恶性细胞的增殖有无作用？在我们定义的这个ＭＳＣ群体中各细胞之间是否具有异质性，是否存在其他“污染”细胞？很显然。要回答这些问题．需要进行更多以及更好的基础研究和临床试验。尽管如此，近年来发表的众多实验室和临床研究已经证明ＭＳＣ与ＨＳＣ共移植可以增强ＨＳＣ移植的效率．同时ＭＳＣ在细胞和基因工程方面也具有广泛的应用前景，值得进一步探索。
【２】２【３】【４】【５】【６１
【８】８
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内科理论与实践２０１０年第５卷第１期
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【２７】ＮａｕｔａＡＪ，ＷｅｓｔｅｒｈｕｉｓＧ，ＫｒｕｉｓｓｅｌｂｒｉｎｋＡＢ，ｅｔａ１．Ｄｏｎｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｒｅｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｎａｎ
ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｏｓｔａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｏｎｏｒｇｒａｆｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎａｎｏｎｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅｓｅｔｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８（６）：２１１４—
２１２０．
［２８】ＭｕｇｕｒｕｍａＹ，ＹａｈａｔａＴ，ＭｉｙａｔａｋｅＨ．ｅｔａ１．Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕ．ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ－
ｍｅｎｔｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅＨｓｉｎｔｈｅ
ｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７
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【２９】马俐君，高磊，周虹，等．人骨髓间充质干细胞体外支持脐血ＣＤ３４＋细胞增殖的研究【Ｊ】．中国实验血液学杂
志，２００６，１４（５）：９４９—９５４．
【３０］马俐君，胡晓霞，周虹，等．间充质干细胞与人脐血ＣＤ３４＋细胞共移植对ＮＯＤ／ｓＣＩＤ小鼠造血重建的影响
阴．中华血液学杂志，２００８，２９（１０）：６８４—６８８．
【３ｌ】ＬｅＢｌａｎｃＫ，ＳａｍｕｅｌｓｓｏｎＨ，ＧｕｓｔａｆｓｓｏｎＢ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓ—ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅＨｓｔｏｅｎｈａｎｃｅｅｎｇｒａｆｔ－
ｍｅｎｔｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００７，２１
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【３２１ＢａｌｌＬＭ，ＢｅｒｎａｒｄｏＭＥ，ＲｏｅｌｏｆｓＨ，ｅｔａ１．Ｃｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ｔｉｏｎｏｆｅｘｖｉｖｏｅｘｐａｎｄｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅＵｓａｃｃｅ—
ｌｅｒａｔｅｓｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｍａｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｓｒａｆｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ
ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍ－ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，ｌｌＯ（７）：２７６４－２７６７．
【３３】ＴｉａｎＹ，ＤｅｎｇＹＢ，ＨｕａｎｇＹＪ，ｅｔａ１．Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｅｃｒｅａｓｅ
ａｃｕｔｅ铲姐?ｖｅｒ￥ｕｓ—ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＩｎｖｅｓｔ，２００８，３７（１）：２９－－４２．【３４】ＢａｄｉｌｌｏＡＴ，ＰｅｒａｎｔｅａｕＷＨ，ＨｅａｔｏｎＴＥ，ｅｔａ１．Ｍｕｒｉｎｅ
ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｄｅｒｉｖｅｄｓｔｒｏｍａｌ
ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｆａｉｌｔｏ
?２９?
ｐｒｅｖｅｎｔｏｒｔｒｅａｔａｃｕｔｅｇｒａｆｔ—ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ１．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２００８，１４１（２）：２２４—２３４．
【３５】ＰｏｉｃｈｅｒｔＤ，ＳｏｂｉｎｓｋｙＪ，ＤｏｕｇｌａｓＧ，ｅｔａ１．１ＦＮ吖ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅＵｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００８，３８
（６）：１７４５－１７５５．
【３６１ＴｉｓａｔｏＶ，ＮａｒｅｓｈＫＧｉｒｄｌｅｓｔｏｎｅＪ，ｅｔａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｆｃｏｒｄｂｌｏｏｄｏｒｉｇｉｎａｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｔｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｂｕｔｎｏｔｔｒｅａｔｉｎｇｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ【Ｊ】．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，
２００７，２１（９）：１９９２－１９９９．
【３７】ＬａｚａｒｕｓＨＭ，ＫｏｃＯＮ，ＤｅｖｉｎｅＳＭ，ｅｔａ１．Ｃｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ｔｉｏｎｏｆＨＬＡ—ｉｄｅｎｔｉｃａｌｓｉｂｌｉｎｇｃｕｌｔｕｒｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄｍｅｓ—
ｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｍａｌｉｇｎａｎｃｙｐａｔｉｅｎｔｓ叨．ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗ
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００５，ｌｌ（５）：３８９－３９８．
【３８】ＦａｎｇＢ，ＳｏｎｇＹ，ＬｉａｏＬ＇ｅｔａ１１．Ｆａｖｏｒａｂｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｈｕｍａｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎ
ｓｔｅｒｏｉｄ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｇｒａｆｔ—ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ叨．
ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃ，２００７，３９（１０）：３３５８—３３６２．
【３９】ＬｅＢｌａｎｃＫ，ＲａｓｍｕｓｓｏｎＩ，ＳｕｎｄｂｅｒｇＢ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅ－ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｔｈｉｒｄｐａｒｔｙ
ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００４，
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［４０】ＫｅｂｒｉａｅｉＰ，ＩｓｏｌａＬ，ＢａｈｃｅｃｉＥ，ｅｔａ１．Ａｄｕｌｔｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｄｄｅｄｔｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｓ，Ⅱｆｔ－ｖｅｉｓｕｓ－ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ【Ｊ】．
ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９，１５（７）：８０４－８１１．【４１】ＬｅＢｌａｎｃＫ。ＦｒａｓｓｏｎｉＦ，ＢａｌｌＬｅｔａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｅｒｏｉｄ?ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｓｅｖｅｒｅ，ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ—ｖｅｒｓｕｓ?ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ：ａｐｈａｓｅ１Ｉｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，
３７１（９６２４）：１５７９－１５８６．
【４２】ｖｏｎＢｏｎｉｎＭ，ＳｔＯｌｚｅｌＦ，ＧｏｅｄｅｅｋｅＡ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ａｃｕｔｅＧＶＨＤｗｉｔｈｔｈｉｒｄ－ｐａｒｔｙＭＳＣｅｘｐａｎｄｅｄｉｎｐｌａｔｅｌｅｔｌｙｓａｔｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｅｄｉｕｍ【Ｊ】．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９，４３（３）：２４５—２５１．
［４３】Ｒｉｎｇｄ６ｎＯ，ＵｚｕｎｅｌＭ，ＲａｓｍｕｓｓｅｎＩ，ｅｔａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｒａｆｔ?－ｖｅｒｓｕｓ??
ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００６，８１（１０）：１３９０－
１３９７．
１４４１ＭｉｎＣｌＬＫｉｍＢＧ，ＰａｒｋＧ，ｅｔａ１．ＩＬ－ｌＯ－ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄｂｏｎｅｎＭｌｒｎ娜ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｃａｌｌａｔｔｅｎｕａｔｅｔｈｅ
ｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆａｃｕｔｅｇｒａｆｔ??ｖｅｒｓｕｓ??ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ
ＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００７，３９（１０）：６３７—６４５．
【４５】ＨａｎＪＹ，ＧｏｈＲＹ，ＳｅｏＳＹ，ｅｔａ１．Ｃｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｄｂｌｏｏｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｃｕｌｔｕｒｅ—ｅｘｐａｎｄｅｄａｎｄ
ＧＭ—ＣＳＦ－／ＳＣＦ－ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎＳＣＩＤｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＫｏｒｅａｎＭｅｄＳｃｉ，２００７，２２（２）：２４２—２４７．
万方数据
?３０?
ＬｉｅｎＣＹ．Ｃｈｉｈ．ＹｕａｎＨｏＫ，Ｌｅｅ０Ｋ，ｅｔａ１．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅ
ｍ船ｓａｎｄｓｔｒｅｎｇｔｈｉｎｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ—ｔｒｅａｔｅｄｍｉｃｅｂｙ
ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
ｏｆ
ＣＸＣＲ４
ａｎｄ
ｃｂｆａ．１
ＣＯ．
ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ
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ｅｔ
ａ１．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙ
ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ。２００９。ｌ１３（１８）：４１９７－－４２０５．
ＺｈｕＹ，ＳｕｎＺ，ＨａｎＱ，ｅｔ
ａ１．Ｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ
ｃｅＵｓｉｎｈｉｂｉｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｓｅｃｒｅｔｉｎｇＤＫＫ．１
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【５ｌ】
【５２】ＪＩｎｔｅｒｎ
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Ｙｕ
ＪＭ，ＪｕｎＥＳ，ＢａｅＹＣ，ｅｔａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍ
ｈｕｍａｎａｄｉｐｏｓｅ
ｔｉｓｓｕｅｓｆａｖｏｒｔｕｍｏｒｃｅｌｌ
ｇｒｏｗｔｈ流ｖｉｖｏ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ
Ｄｅｖ，２００８，１７（３）：４６３＿４７３．
ＮｉｎｇＨ，Ｙａｎｇ
Ｆ，ＪｉａｎｇＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ
ｃｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
ｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｈｉｇｈｅｒ
ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｍｔｅ
ｉｎ
ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ
ｐａｔｉｅｎｔ：
ｏｕｔｃｏｍｅｏｆ
ａ
ｐｉｌｏｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００８，２２
（３）：５９３－５９９．
ＭｅｎｏｎＬＧ，ＫｅｌｌｙＫ，ＹａｎｇＨＷ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｂｏｎｅ
ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ
ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｒｏｍａｌ
ｃｅｌｌｓ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ
Ｓ－ＴＲＡＩＬ踮ａｃｅｌｌｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｈｉｃｌｅｆｏｒ
ｈｕｍａｎ
ｇｌｉｏｍａ
ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｉｌｓ，２００９，２７（９）：２３２０—２３３０．
（收稿日期：２００９．１１－２７）
（本文编辑：王朝晖）
２０１Ｏ年《癌症》杂志征订启事
《癌症》是由教育部主管、中山大学肿瘤防治中心主办的肿瘤学专业学术期刊。月刊，大１６开，１１２页，随文插放彩
图、印刷精美。国内外公开发行。目前，《癌症》具有如下优势
及特色：
一、确立了其在国内的核心地位，目前是：①中文核心期刊；②中国科技核心期刊；③中国生物医学核心期刊；（蓟中国肿瘤学核心期刊。
二、被国内外检索系统或数据库收录，目前主要有：
①被美国权威数据库ＭＥＤＬＩＮＥ收录；②被“中国科技精品
数据库”收录；③被“中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）收录”；（蓟被“中国核心期刊（遴选）数据库”收录；⑤人选为“中国学术期刊综合评价数据库”统计源期刊；⑥被定为“中国期刊全文数据库（ＣＪＦＤ）”全文收录期刊；⑦被《中国生物文摘》和“中国生物学文献数据库”收录；⑧被“中文科技期刊数据库”收录。
三、开通了《癌症》的独立网站：继《癌症》被ＭＥＤＬＩＮＥ
?简讯?
收录后，为了跟上国际期刊网络化的步伐，及时开通了《癌
症》独立网站（ｈｔｔｐ：ｌｌｗｗｗ．ｃｊｃｓｙｓｕ．ｃａ），并与ＭＥＤＬＩＮＥ实现网
上互动，实时点击浏览全文，迅速将《癌症》的信息辐射到全世界。
由此可见，《癌症》正进入一个良性循环的高速发展时
期，《癌症》报道的信息不但具有代表性和领先性，而且富有
时代感。《癌症》不但是广大读者获取新信息的窗口，而且是广大作者施展才华的论坛。欢迎广大读者来稿和订阅。欢迎
上网（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｓｙｓｕ．ｃａ）浏览本刊网站了解详情。
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联系地址：广州市东风东路６５ｌ号中山大学肿瘤防治中
心《癌症》编辑部（５１００６０）
电话：０２０．８７３４３０６５或８７３４３３３６：传真：０２０．８７３４３３３６
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