[收稿日期]2001-06-08 [修回日期]2001-10-093[基金项目]国家自然科学基金资助(N o.39970899)
T el :021-********
[文章编号] 1000-4718(2002)03-0321-05
?综 述?
转化生长因子β胞内信号转导与Smads 蛋白
赵俊芳, 刘 成, 刘成海
(上海中医药大学肝病研究所上海曙光医院,上海200032)
TGF -βintracellular signal transduction and Smads protein
ZHAO Jun -fang ,LI U Cheng ,LI U Cheng -hai
(Institute o f Liver Diseases ,Shanghai Univer sity o f Traditional Chinese Medicine ,
Shanghai Shuguang Hospital ,Shanghai 200032,China )
【A R eview 】 T rans forming growth factor -β(TG F -β
)is a multifunctional peptide growth factor with a wide range of effects.TG F -βsignals are conveyed through cell -surface serine/threonine kinase receptors to the downstream cytoplasmic mediators ,known as Smads proteins.Receptor -regulated Smads become phosphorylated by activated type Ⅰreceptors and form heteromeric com plexes with a comm on Smad -Smad4,which translocates into the nucleus to regulate gene transcription.Inhibitory Smads inhibit the activation of receptor -regulated Smads.There are positive ,negative and feedback regulations in the Smads mediated TG F -βsignaling pathway.
[关键词] 转化生长因子β;信号转导;Smads 蛋白 [KE Y WOR DS] T rans forming growth factor beta ;S ignal transduction ;Smads protein
[中图分类号]
Q 73 [文献标识码] A 转化生长因子β(trans forming growth factor -β,TG F -β
)是TG F -β超家族成员之一,分布于多种细胞组织中,在调节细胞增殖与分化、机体生长与发
育、细胞外基质形成、免疫功能等方面均有重要作用。由于它具有广泛而重要的生物学效应,其信号转导通路成为诸多领域研究热点之一。最近发现,
Smads 蛋白是TG F -β受体(T βR )复合物的下游信号调节蛋白,可将信号从胞膜直接转至胞核[1,2],从而
对于TG F -β胞内信号转导机制的认识有了进一步发展。
1 TGF -β的胞外信号转导及跨膜
TG F -β在所有类型的细胞中均以无活性形式合成与分泌,活化后才能与受体结合并表现出生物学活性。活化前的TG F -β包括TG F -β同源二聚体、潜态相关性多态(latency -ass ociated protein ,LAP )
与潜态TG F -β结合蛋白(latent TG F -βbinding
protein ,LT BPs )三个部分。TG F -β同源体以非共价键形式与潜态相关性多肽结合,后者以二硫键与潜态TG F -β结合蛋白形成复合体。无活性TG F -β可
经整合素αV β6、
甘露糖-6-磷酸受体、纤维蛋白溶酶等多种途径激活。 参与TG F -β信号转导的受体主要有Ⅰ、Ⅱ型受体(T βR Ⅰ、Ⅱ),属丝/苏氨酸激酶受体家族,由胞外区、跨膜区及含丝苏氨酸激酶结构的胞内区3个部
分组成。T βR Ⅰ与T βR Ⅱ不同之处在于T βR Ⅰ胞内侧
近膜部分有高度保守的G S 结构域(Ser -G ly -Ser -G ly -Ser -G ly );T βR Ⅱ胞内侧羧基端有富含Thr 和
Ser 的短尾,可自身磷酸化,直接与TG F -β结合。T βR Ⅰ必须借助T βR Ⅱ才能与TG F -β结合,须经T βR Ⅱ激酶磷酸化其G S 结构域后才有激酶活性。
TG F -β活化后,先与T βR Ⅱ二聚体结合,形成复
合物,随后T βR Ⅰ以二聚体形式加入,形成异四聚体
并与TG F -β结合。T βR Ⅱ自磷酸化,进而磷酸化
T βR Ⅰ的G S 结构域,使之激活而具有激酶活性。T βR
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123?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2002,18(3):321-325
Ⅰ活化是TG F-β信号转导的起点,是关键一步。在TβRⅠ的激酶亚结构域的9个氨基酸序列在不同的TβRⅠ是有差异的,这决定了TβRⅠ的特异性,进而也决定胞内信号的特异性[3]。
TG F-β结合并激活TβR后,其信号传递便需由一系列受体后信号分子来进行。研究表明Smads蛋白是目前所知的唯一TβR的胞内激酶的底物,Smads 蛋白介导了TG F-β的胞内信号转导。
2 Sm ads蛋白的分类、结构与功能
Raftery等[4]在对果蝇遗传系统筛选中,发现了可补救dpp缺失突变的分子,称Mad(m others against dpp),它是Dpp受体信号传递必需的下游效应分子。之后在线虫(c.elegans)中克隆出Mad相关基因Sma2、3、4,它们是Mad同源物,可形成复合物协同发挥作用[5],遂将Mad与Sma组合统一命名为Smad。由于Mad相关蛋白与其他任何已知蛋白结构上无相似性,故将之称为Smads蛋白家族。
Smads蛋白分子量为42-60kD,在氨基端和羧基端各有一个结构域:MH1(mad hom ology regions1)和MH2(mad hom ology regions2),二者由富含脯氨酸的接头序列连接。结构域内存在所有成员均绝对保守的特异区段。基础状态下,MH1与MH2相互接触,在功能上相互抑制,为无活性构象。当Smads的C端丝氨酸残基被磷酸化后,整个分子伸展,呈活化构象。在活化状态,MH1有助于Smads蛋白分子与DNA或转录因子结合;MH2是效应结构域,可诱导基因转录,在Smad1、3、4可介导自身纯聚体的形成,并介导与TβRⅠ等蛋白的结合。
根据Smads蛋白家族结构和功能特点,将其分为3类:受体调节性Smads(the receptor-regulated Smads,R-Smads),是TβR复合物的下游信号分子,主要有Smad1、2、3、5、8;公用Smads(the comm on Smads,C o-Smads),是TG F-β必需的信号中转分子,目前在哺乳动物发现的有Smad4,是肿瘤抑制基因DPC4的产物;抑制性Smads(the inhibitory Smads,I -Smads),抑制其他二类Smads,主要有Smad6、7,二者可与活化的TβRⅠ结合从而抑制R-Smads磷酸化。Smads蛋白家族中参与TG F-β信号转导的有Smad2、3、4、7。
R-Smads在MH2区域有不同于其它二类Smads 的特异性丝氨酸基序(Ser-Ser-X-Ser m otif,SSXS m otif),可被活化的TβRⅠ识别,最新的研究又发现,在R-Smads上有一个基袋(basic pocket),提供一个锚着点,以利于活化TβRⅠ的磷酸化G S域结合[6],这些均利于TβRⅠ与R-Smads的结合。在C o-Smads 及I-Smads则没有SSXS基序。I-Smads也可与TβRⅠ结合,且作用更强,因而可与R-Smads竞争与TβR的结合。不同的R-Smads可被不同的TβRⅠ磷酸化,这种特异性由Smads蛋白区域的3环(loop3)及TβRⅠ激酶的45环(loop45)调节[2]。
3 Sm ads蛋白介导的胞内信号转导过程
311 Smad蛋白与TβRⅠ的锚着结合 作为TβRⅠ底物的Smad蛋白散在于细胞质内,与TβRⅠ并无直接接触。当配体TG F-β与其跨膜受体结合并活化TβR Ⅰ胞内激酶后,Smads蛋白通过怎样的途径与TβRⅠ接触并继而受激酶活化呢?研究发现,其关键在于Smad锚着蛋白-S ARA(smad anchor for receptor activation)蛋白的作用。S ARA蛋白有两个特殊的结构域:一是含双锌指结构的FY VE(Phe-T yr-Val-G lu)结构域,该结构域可与磷脂酰-肌醇-3-磷酸(IP3)高度特异性结合,从而调节胞内蛋白质与胞膜的相互作用;另一结构域为Smad结合域(Smad binding domain,S BD),可与未活化的Smad2/3直接、特异性结合。此外S ARA蛋白的C端可与TβRⅠ直接结合。这样S ARA蛋白既可连接跨膜受体,又可结合胞内Smads,在TβRⅠ与Smads之间类似桥梁纽带。当信号跨膜后,S ARA蛋白将二者连接在一起,形成TβRⅠ-S ARA-Smad复合体,使Smads接触到TβRⅠ胞内激酶,并受其磷酸化,使信号顺利向下游转导。Smad2/3被TβRⅠ磷酸化后,TβRⅠ-S ARA-Smad复合体解离,游离S ARA继续募集未磷酸化的Smad2/ 3。S ARA在TG F-β经Smads胞内信号转导中起了起始作用,其基因突变导致Smad异常,进而强烈抑制TG F-β信号转导[7]。另外尚有人发现,S ARA蛋白与Smad2结合,尚有屏蔽Smad2核内转移信号的功能,防止Smad2未活化时即错误的转移到核内[8]。 是否S ARA蛋白的转运募集作用是R-Smads蛋白活化前之必需过程?现在看来虽然Smad2与Smad3结构相似,但与TβRⅠ作用特点并不致。Smad2必需S ARA蛋白的结合转运,通过基因突变的方法,改变S ARA蛋白的FY VE结构域或Smad2上S ARA结合位点蛋白(381位上之天冬酰胺),均导致Smad2/TG Fβ信号转导的中断。但是改变Smad3的S ARA结合位点蛋白,使之不能与S ARA蛋白相互作用,结果发现与前者情况迥异[9],Smad3的磷酸化、核内转移及其效应基因转录均不受影响,即Smad3介导的TG F-β信号转导可无需S ARA蛋白转运。然而,Smad3是否通过其他途径与TβRⅠ接触,Smad2与Smad3两者在与TβRⅠ结合方面有何不同机制等,目前尚不完全清楚。
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312 Smad2/3磷酸化,与Smad4结合及其核内转移 TβRⅠ-S ARA-Smad复合体形成后,TβRⅠ激酶将Smad蛋白C端MH2上SSXS基序中色氨酸磷酸化,从而使Smad2/3活化,后者继而与TβR及S ARA解离,同时与Smad4形成杂聚体,进入细胞核,调节转录。起了将信号中转入核的作用。研究发现所有R -Smads均有高度保守的N LS(nuclear localization signal)样基序[Lys(40)-Lys-Leu-Lys-Lys(44)],由此推测这一结构域决定了R-Smads的配体介导的核移位[10]。
313 基因转录调控 Smad2/3-Smad4进入细胞核后,调节转录。其作用方式有以下3种:直接与DNA 结合;与其他转录因子协同作用以调节转录;与转录复合活化物或复合抑制物结合,以激活或抑制转录。Smads直接与DNA结合的亲和力及特异性均较低,因而主要通过后两种方式调节转录。
Smad3、4可直接与DNA结合,在一些TG F-β靶基因的启动区,存在特异性的Smad结合元件(smad binding elements,S BE),Smad3、4经由其MH1区域与这一序列结合,从而直接作用于DNA,调节转录。现已发现,在Ⅶ型胶原、JunB、PAⅠ-1及Smad7基因启动区均有S BE。
Smads蛋白可与多种转录因子如fos/jun、TFE3、ATF2、PE BP2/C BF等相互作用,这种相互作用的最终效应可能决定基因表达的特异性。Smad2因其自身不能与DNA直接结合,故而采用这种作用方式调节转录。Smad2与转录因子F orkhead Achvim signal transducer(FAST)直接结合并募集Smad4于此复合体中,Smad4的MH1在FAST位点附近与DNA结合,使Smad-FAST与DNA的结合稳定。Smad3除直接与DNA结合外,也可与转录因子transcription factor muE3 (TFE3)直接结合,这一作用在Smad3羧基端磷酸化后更明显[11]。在人类胶原酶Ⅰ启动子的AP-1位点,TG F-β诱导的转录需c-Jun/c-F os及Smad3、4协同作用才能激活[12],说明这一途径在某些效应中是必需的。
Smad2、3、4也可与转录复合活化物(coactivator)或复合抑制物(corepress or)结合,以激活或抑制转录[13,14]。转录复合活化物p300/C BP在转录中有重要作用,它一方面使特异序列的转录因子复合体连接于基础转录机制,另一方面它有内在的组蛋白乙酰酶活性,组蛋白乙酰化可破坏DNA的紧密结构,使转录因子易与其结合。在成纤维细胞中,p300/C BP 在TG F-β诱导的胶原基因表达中发挥了重要作用[15]。
几种转录复合抑制物如TGIF、c-Ski、SnoN,可聚集组蛋白去乙酰酶,而组蛋白去乙酰酶抑制剂可削弱星状细胞的基质生成作用[16]。在TG F-β介导下,Smad2/3经其MH2与c-Ski相互作用,c-Ski进入Smad与DNA结合复合体中,干扰Smad3与转录复合活化物p300的相互作用,起了转录复合抑制物的作用[17]。
Smads蛋白、转录因子、转录复合活化物与转录复合抑制物间众多复杂的相互作用为TG F-β效应的多样性提供了基础。
314 不同Smads的作用特点 Smads蛋白的功能具有复杂性,同一类Smads蛋白相互间功能也并非完全相同,而同一种Smad蛋白在不同细胞、不同微环境下其作用也不同。这种复杂性增加了TG F-β功能的多样性。
Smad2与Smad3均属R-Smads,有92%同源性,但二者作用方式不同,功能上也有很大差别。Smad3与DNA上TG F-β反应序列C AG A盒结合而发挥转录作用,Smad2的MH1区域含两个氨基酸片段使之不能与DNA直接结合[18],而必须通过间接方式影响转录。利用基因缺失动物模型发现,Smad2基因敲除鼠在宫内即死亡,而Smad3基因敲除鼠存活到成年, Smad3缺失小鼠较之野生型小鼠皮肤伤口愈合能力较高,表现为加速的上皮再生及显著降低的局部单核细胞浸润[19],Smad3缺失小鼠的成纤维细胞在TG F-β作用下仍生成基质[19],提示Smad2是许多基质反应的特异调节因子。
Smad4作为Smad2与Smad3核内移的载体,在TG F-β信号转导中起了重要作用,但在TG F-β的某些效应中,其作用却并非必需,如在Smad4缺失的成纤维细胞中,TG F-β的生长抑制、对内源性基因及其成分的诱导作用均正常[20];在一个人类纤维肉瘤细胞系中,Smad4对于纤连蛋白的上调是非必需的[21]。
Smad7对信号转导的抑制也有其特异性,Smad7可抑制TG F-β诱导的PAI-1,而对于TG F-β介导的生长抑制却作用甚微[22]。
4 Sm ads通路的调节
411 正性调节 对Smads通路的正性调节可将信号逐步传递并不断放大,使之足以产生生物学效应。受体蛋白激酶的促磷酸化、S ARA蛋白的转导、配体介导的Smads核内移,及一些正性转录因子、转录复合活化物在TG F-β经Smads通路信号转导中起了正性调节作用。
412 负性调节 对立统一是生命活动的基本规律。
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调控细胞内外联系与功能活动的信号转导不仅有信号的激活与传递,也有信号的失活与终止,以保证细胞活动的正确性与有序性。Smads蛋白活化、核内转移与基因转录调控后的归属如何,细胞内对活化Smads的制衡机制怎样?这些问题在TG F-β/Smads 信号通路中一直是人们关注的热点。理论上,信号分子的活化即在激酶作用下蛋白的可逆磷酸化,其对应的负性调节为磷酸酶作用下的去磷酸化。但是,对Smads代谢观察发现,如同细胞周期蛋白cyclin 的负性调节一样,其主要依赖为泛素-蛋白酶体通路(ubiqutin-proteas ome pathway)降解,Smads磷酸化与蛋白水解,两者相互依存,相互协调,共同完成胞内TG F-β信号转导过程。泛素是一种由76个氨基酸组成的小分子蛋白质,其在进化中高度保守,在真核细胞中普遍存在,80年代以来一直被认为在细胞代谢中起重要作用。通过泛素活化酶与连接酶,泛素与靶蛋白结合,使靶蛋白标记为蛋白酶体识别的底物而降解。在TG F-β/Smads胞内信号转导实验中发现[23],随TG F-β温育细胞时间延长,胞内磷酸化Smad2(P-Smad2)水平在一定时间(1h时)到达高峰后逐渐下降。加用具有细胞膜通透性的磷酸酶抑制剂如钒酸盐(s odium vanadate),甲基软海绵酸(okadaic acid)等,对P-Smad2的这种降解没有影响,而加用蛋白酶体制剂如lactacystin等则可明显阻止P -Smad2降解。且这种抑制降解具有特异性,一般蛋白酶抑制剂如胃蛋白酶抑制素(pepstatin)并不具备该作用。这说明活化Smads的降解主要由泛素-蛋白酶体系统介导,而不是磷酸酶作用。通过泛素的标记与蛋白酶体之降解,TG F-β使其自身胞内信号转导终止。
另一显著的负性调节是TG F-β的负反馈作用。研究发现[24],TG F-β较长时间(2d)作用后,可直接导致抑制性信号分子-Smad7的基因表达明显上升,而兴奋性信号分子-Smad3基因表达下降。从而使胞内TG F-β信号转导功能下调,细胞对TG F-β的效应减弱。最近证明在1995年发现的STRAP蛋白,可与TβRⅠ、Ⅱ连接,又与Smad7特异性聚合并将其运送至活化的TβRⅠ,使TβRⅠ-Smad7复合体形成及稳定,从而阻止Smads2、3与受体结合[25]。
另外,转录复合抑制物也起了负性调节作用。413 自身反馈调节 在哺乳动物,配体缺失情况下,Smad7位于胞核,在TG F-β刺激下迅速在胞浆积聚,而且其转录被快速诱导,使TG F-β作用迅速下降。在体外正常皮肤成纤维细胞中,TG F-β作用下,Smad3及其mRNA水平呈时间依赖性下调,而Smad7的表达快速而短暂地被诱导,放线菌酮仅能抑制前者,提示Smad7是TG F-β的早期即刻基因作用靶点,起了自身负反馈调节作用[26]。这也说明TG F -β不仅刺激Smads信号通路的功能活化,同时对内源性Smads表达起了潜在调节作用。
另外,TG F-β通过调节一些转录因子、转录复合活化物与转录复合抑制物也可对Smads通路进行反馈调节。在TG F-β刺激后即刻,转录因子SnoN 被核内积聚的Smad3快速下调,刺激2h后,SnoN表达明显上升,终止了Smad介导的作用[27]。
5 展望
对Smads介导的TG F-β胞内信号转导,基础研究已较深入,但仍有一些问题有待进一步揭示,TG F -β的众多生物学效应均经Smads通路产生,那么在Smads通路中是否有产生特异性反应的位点,其作用机理如何,Smads通路与其他通路的交叉等等。既往研究的最大局限性在于:大多是采用成纤维或上皮类细胞株进行TG F-β/Smads的信号转导及其Smads 的功能作用研究,这些细胞株已经不明原因的高度转化(trans formation)或具备了永生性,与正常组织细胞在生理形态功能与病理作用方面均相去甚远。因此,对具体的组织细胞内生理状况与病理变化下TG F-β/Smads信号转导还并不清楚,Smads在其中的功能作用怎样?是否不同的组织细胞具有不同的转导特点?等等,尚需进一步在各个临床基础领域展开,以促进对TG F-β效应功能多样性的了解及与TG F-β/胞外基质变化相关疾病发病机理的明确。
Smads介导的TG F-β胞内信号转导在具体临床疾病中的作用,目前研究较多的是肿瘤,在胚胎发育、脏器纤维化、创伤愈合等方面也有研究,但相对较少。这方面深入开展研究将有助于对发病机理的深刻认识,并进而确定治疗的最佳靶点,开发治疗药物。目前已有用TG F-β结合蛋白,尤其是通过阻断TβR的作用,来阻断其上游信号转导,如TG F-β中和性抗体,可溶性受体,可改善实验性纤维化[28-30]。随着对Smads介导的TG F-β胞内信号转导研究的深入,是否也可对胞内与核内信号过程进行干预?研究Smads介导的TG F-β胞内信号转导在不同疾病中是否有不同的变化特点也很有意义。基因敲除动物模型及日益发展的分子生物学技术为这些研究提供了很好的条件。
[参 考 文 献]
[1] Derynck R,Zhang Y,Feng XH.Smads:T ranscriptional
activators of TG F-βresponses[J].Cell,1998,95(6):737-
740.
?
4
2
3
?
[2]M assague J.TG F-βsignal transcription[J].Annu Rev
Biochem,1998,67:753-791.
[3] Feng XH,Derynck R.A kinase subd omain of trans form ing grow th
factor-β(TG F-β)ty pe l receptor determ ines the TG F-βintracellular signaling s pecificity[J].E M BO J,1997,16(13): 3912-3923.
[4] Raftery LA,T w ombly V,Wharton K,et al.G enetic screens to
identify elements of the decap-entaplegic signaling pathway in Dros ophila[J].G enetics,1995,139(3):1347-1358.
[5] S avage C,Das P,F inelli A L,et al.C aen orhabditis elegans genes
sma-2,sma-3,and sma-4de fine a conserved fam ily of trans form ing grow th factorβpath way com ponents[J].Proc Natl Acad S ci US A,1996,93(2):790-794.
[6] Wu G,Chen Y G,O zdamar B,et al.S tructure basis of smad2
recognition by the smad anch or for receptor activation[J].
S cience,2000,287(5450):92-97.
[7] Tsukazaki T,Chiang T A,Davis on AF.S ARA,a FY VE
domain protein that Smad2to the receptor[J].Cell,
1998,95(6):779-791.
[8] Xu L,Chen YG,Massageue J.The nuclear im port function of
Smad2is masked by S AR and unmasked by TG Fβ2dependent phosphorylation[J].Nat Cell Biol,2000,2(8):559-562.
[9] G oto D,Nakajima H,M ori Y,et al.Interaction between
Smad anchor for receptor activation and Smad3is not essential
for TG Fβ/Smad3-mediated signaling[J].Biochem Biophys
Res C ommun,2001,281(5):1100-1105.
[10]K jellman C,Olofss on SP,Hanss on O,et al.Expression of
TG F-beta is oforms,TG F-beta receptors,and Smad
m olecules at different stages of human glioma[J].Int J
Cancer,2000,89(3):251-258.
[11]Hua X,M iller Z A,Wu G,et al.S pecificity in trans forming
growth factorβ-induced transcription of the plasminogen
activator inhibitor-1gene:interactions of prom oter DNA
transcription factor muE3and Smad proteins[J].Proc Natl
Acad Sci US A,1999,96(23):13130-13135.
[12]Z hang Y,Feng XH,Derynck R.S mad3and S mad4cooperate
w ith c-Jun/c-F os to mediate TG F-beta-induced
transcription[J].[Published erratum appears in Nature1998,396
(6710):491-492].Nature,1998,394(6696):909-913. [13]Massague J,W otton D.T ranscriptional control by the TG F-
beta/Smad signaling system[J].Embo J,2000,19(8):
1745-1754.
[14]Piek E,Heldin CH,T en Dijke P.S pecificity,diversity and
regulation in TG F-beta super family signaling[J].Faseb J,
1999,13(5):2105-2124.
[15]G hosh AK,Y uan W,M ori Y,et al.Smad-dependent
stimulation of type1collagen gene expression in human skin
fibroblasts by TG F-beta inv olves functional cooperation with
p300/C BP transcriptional coactivators[J].Oncogene,2000,
19(31):3546-3555.
[16]Niki T,R ombouts K,De Bleser P,et al.A histone
deacetylase inhibitor,trichostation A suppresses
my ofibrobliastic differentiation of rat hepatic stellate cells in
primary culture[J].Hepatology,1999,29(3):858-867.
[17] Akiy oshi S,Inoue H,Hanaj J,et al.c-Ski acts as a
transcriptional co-repress or in trans forming growth factor-
beta signaling through interaction with smads[J].J Biol
Chem,1999,274(49):35269-35277.
[18] Dennler S,Huet S,G authier JM.A short amino-acid
sequence in MH1domain is responsible for functional
differences between Smad2and Smad3[J].Oncogene,
1999,18(8):1643-1648.
[19] Ashcroft G S,Y ang X,G lick AB,et al.M ice lacking Smad3
show accelerated w ound healing and an im paired local
in flammatory response[See comments][J].Nat Cell Biol,
1999,1(5):260-266.
[20] S irard C,K im S,M irts os C,et al.T argeted disruption in
murine cells reveals variable requirement for Smad4in
trans forming growth factor beta-related signaling[J].J Biol
Chem,2000,275(3):2063-2070.
[21] H ocevar BA,Brown T L,H owe PH.TG F-beta induces
fibronectin synthesis through a c-jun N-terminal kinase-
dependent,Smad4-independent pawhway[J].Embo J,
1999,18(5):1345-1356.
[22] Zhu H J,Iaria J,S izeland AM.Smad7differentially regulates
trans forming growth factor beta-mediated signaling pathways
[J].J Biol Chem,1999,274(45):32258-32264. [23] Lo RS,Massague J.Ubiquitin-dependent degradation of
TG F-beta-activated Smad2[see comments][J].Nat Cell
Biol,1999,1(8):472-478.
[24] Choy L,Skillington J,Derynck R.R oles of autocrine TG Fβ
receptor and smad signaling in adipocyte differentiation[J].J
Cell Biol,2000,149(3):667-681.
[25] Datta PK,M oses H L.STRAP and Smad7synergize in the
inhibition of trans forming growth factor beta signaling[J].
M ol Cell Biol,2000,20(9):3157-3167.
[26] M ori Y,Chen S J,Varga J.M odulation of endogenous Smad
expression in normal skin fibroblasts by trans forming growth
factor-beta[J].Exp Cell Res,2000,258(2):374-383.
[27] S troschein S L,Wang W,Zhou S,et al.Negative feedback
regulation of TG F-beta signaling by the SnoN on coprotein
[see comments][J].Science,1999,286(5440):771-
774.
[28] Zhao J,S ime P J,Bringas P,et al.Adenovirus-mediated
decorin gene trans fer prevents TG F-beta-induced
inhibition of lung m orphogenesis[J].Am J Physiol,1999,
277(2):L412-L422.
[29] G eorge J,R oulot D,K oteliansky VE,et al.In vivo
inhibition of rat stellat cell activation by s oluble trans forming
growth factor beta typeⅡreceptor:a potential new therapy
for hepatic fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci US A,1999,96
(22):12719-12724.
[30] Ueno H,Sakam oto T,Nakamure T,et al.A s oluble
trans forming growth factor beta receptor expressed in muscle
prevents liver fibrogenesis and dys function in rats[J].Hum
G ene Ther,2000,11(1):33-42.
?
5
2
3
?