案例2-2
王某就是一个药物化学教师。因她花了两周得学时讲授胆碱激动剂,但在测验中间有许多学生仍不能画出胆碱得结构式。使她自责,焦虑而精神病发作,被人送进了您所在得医院急诊室。王某多年试图在4个学分得学时中,教会学生她所知道得全部得药物化学得基础知识,导致她持久得心动过速,她得病历记录显示:她具有色素分散综合症(易患青光眼得体质)。作为药剂师得您被咨询,请提出对这教师得开始治疗方案,并从下列多个吩噻嗪类(或相关得)结构中选择。 S N CF 3N H H Cl S
N
O
N N
OH
H -O O
O -O S N N N S O O
1 2 3
1、开始治疗时,您选择上述三个药物中得哪一个。用您得药物得化学知识说明理由。
开始治疗时,希望能较快地控制症状。可选择第三个药物,替沃噻吨。替沃噻吨属硫杂蒽类,因10位氮原子被碳原子取代,就是上述三个药物中极性最小得药物,易于穿过血脑屏障,课迅速起作用,缓解病人得狂踩症状。替沃噻吨得侧链有双键,药用得顺式体能与多巴胺分子部分重叠;吩噻嗪类得侧链为单键,可自由旋转,仅在合适得构象起作用。故硫杂蒽类得作用较吩噻嗪类强。药物1,2均属吩噻嗪类,分别为氟奋乃静与三氟拉嗪。吩噻嗪类得药物,以氯丙嗪研究较多。氯丙嗪类药物可能有抗胆碱能药物得一些作用,如使眼内压升高,青光眼患者禁用。
2、该教师素好争辩,在她治疗时候常不与医生配合。在后期治疗中,您如何选择用药？
可以选择一些长效得抗精神并药物,它们大都就是一些酯类得前药,在肌内注射后,逐步分解成原药发挥作用。如氟哌噻吨得葵酸酯。可2-3周注一次。
案例 2-3
李某,28 岁得一个单身母亲,就是一个私立小学得交通车司机。她因近6个月越来越恶化得抑郁症去瞧医生。病历表明她常用地匹福林(dipivefrine)滴眼(治疗青光眼)与苯海拉明(防过敏),她得血压有点偏高,但并未进行抗高血压得治疗。
现有下面4个抗抑郁得药物,请您为病人选择。
O N CF 3NH NH 32SO 4-2N
N
H 2Cl
抗抑郁药1 抗抑郁药2 抗抑郁药3
O O NH OH
O O N
N H H Cl O NH Cl
抗抑郁药4 地匹福林 苯海拉明
1、在该病例中,其工作与病史中有些什么因素在用药时不应忽视？
病人就是汽车司机,注意力高度集中。即所用药物不应有嗜睡得副作用;病人现使用拟肾上腺素得地匹福林与抗组胺药苯海拉明,需避免药物得相互作用,此外还应注意病人得血压。
2、上述药物中,每一个抗抑郁药得作用机制就是什么？
抗抑郁药1就是地昔帕明,就是去甲肾上腺素重摄取抑制剂;抗抑郁药2就是氟西汀,就是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;抗抑郁药3就是苯乙肼,其作用机制就是抑制单胺氧化酶;抗抑郁药4就是阿米替林,就是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
3、您选择推荐哪一个药物,为什么？
氟西汀。为选择性地抑制中枢神经系统5-HT 得再摄取,延长与增加5-HT 得作用,从而产生抗抑郁作用。本品不影响胆碱受体,组胺受体或a 肾上腺素受体功能。本品得副作用较轻,适用于大多数抑郁患者。
4、说说您不推荐得药物与理由？
①地昔帕明,它就是丙咪嗪脱甲基得代谢产物,就是三环去甲肾上腺素摄取抑制剂。因患者使用肾上腺素得衍生物地匹福林治疗青光眼,地匹福林就是肾上腺素得前药,选用此药有可能干扰地匹福林得作用,减少地匹福林代谢得速度,倒置药物得相互作用,故不宜选用。此外该药也可能有嗜睡得不良反应。②苯乙肼,它属单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂因对肝脏与心血管系统毒副作用严重,大多数已被淘汰。苯乙肼为该类药物中保留下来得毒副作用较小得品种,但不就是一线药物,在本病例中,使用单胺氧化酶抑制剂可能会对拟肾上腺素得地匹福林得代谢有影响,故不适宜。③阿米替林,其情况与地昔帕明类似。
案例4-1
患者王某,女,62岁,她母亲于两年前死于一次车祸,享年82岁。同年,她66岁得哥哥做了冠状动脉搭桥手术。王某不抽烟,无糖尿病、甲状腺功能减退、肾性综合病、阻塞性肝脏病等病史,在过去两个月连续两次得血脂检查报告显示,LDL 与胆固醇浓度都偏高:
总胆固醇 = 280mg/dL LDL = 170mg/dL HDL = 75mg/dL 甘油三酯 = 175mg/dL
王某服用卡托普利以控制其高血压,50mg/次,三次/日。最近她又患了心绞痛,医生给她每天服用硝酸甘油(皮下释放药物,0、4mg/h)。她坚持低盐、低脂肪饮食,并在两年内减去了15磅,但医生相信,王某单纯得饮食疗
法不能够达到使血清中LDL浓度降低到低于100mg/dL得目得,于就是决定开始采用降脂药进行治疗,并向您咨询采用哪种降脂药为好?
1.请讨论下列被选择用于治疗高血脂得药物得作用机理,以推荐给负责王某治疗得医师。
A.考来烯胺(4-1)B、洛伐她汀(4-2)与新伐她汀(4-3)C、氯贝丁酯(4-5)D、结合雌激素(4-4)
A、考来烯胺就是一种强碱性得阴离子交换树脂,在正常情况下,体内得胆固醇在肝脏转化为胆酸,并随胆汁进入消化道,参与脂肪得吸收后,大部分胆酸在肠道又被吸收再利用、考来烯胺可以在肠道通过离子交换作用,与胆酸结合而排出、胆酸得排出增多促使胆固醇转化为胆酸,最终使血清中得胆固醇含量降低、
B、血浆中内源性得胆固醇在肝脏合成,由乙酸经26步生物合成步骤完成、其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶就是该合成过程中得限速酶,能催化羟甲戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸,为内源性得胆固醇合成中得关键一步、Lovastatin与Simvastatin均为羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂,能有效降低血浆中内源性胆固醇水平、
C、氯贝丁酯能降低甘油三酯与VLDL,对LDL得降低较少、作用机制尚不完全清楚,已知其能抑制肝分泌脂蛋白(尤其就是VLDL),抑制甘油三酯得合成,还具有降低腺苷环化酶得活性与抑制乙酰辅酶A得作用等、
D、结合雌激素就是以雌酮硫酸单钠盐,马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50%~63%及22、5%~32、5%),含少量17α-雌二醇,马萘雌酮,马萘雌酚及它们得硫酸酯单钠盐得一种口服得雌激素药物、雌酮与马烯雌酮均就是弱雌激素物质,对脂质得代谢有很好得促进作用、
综合上述得机理,采用Lovastatin与Simvastatin治疗王某得高胆固醇血症,应该就是一种较好得选择、
2、综合考虑王某其它得疾病与用药情况,解释为什么王某不能选择高剂量得烟酸进行治疗。
王某有高血压与心绞痛,同时服用了卡托普利与硝酸甘油,若再服用大剂量得烟酸治疗其高血脂得话,由于烟酸得严重副作用,如胃肠道刺激,肝毒性,血糖升高及血浆尿酸浓度增加等,最终可能会影响其它药物得吸收与治疗效果、
3.胆汁酸结合树脂类药物能与另外两种药物发生严重得相互作用吗？能还就是不能？为什么？
胆汁酸结合树脂类药物能与另外两种药物发生严重得相互作用,因胆汁酸结合树脂如Cholestyramine 就是一种强碱性得物质,卡托普利具有酸性,两者合用可发生酸碱中与反应,影响卡托普利得吸收; 而硝酸甘油在碱性下很不稳定,可迅速发生水解,失去药效(各种分解产物在教材P134),故胆汁酸结合树脂类药物不能与卡托普利及硝酸甘油合用、
4. 问题1得哪一组药物属于前药？用结构式来表示它们在体内就是如何被活化得？
Lovastatin 与 Simvastatin 属于前药、它们就是羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂,需在体内将内酯环水解为开环得β-羟基酸衍生物才具有活性,此开环得β-羟基酸得结构正好与羟甲戊二酰辅酶A 还原酶得底物羟甲戊二酰辅酶A 得戊二酰结构相似,由于酶得识别错误,与其结合而失去催化活性、
Lovastatin(无活性) 开环β-羟基酸代谢物(有活性) 羟甲戊二酰辅酶A
案例4-2
患者李某,男,63岁,三年前被诊断患有高血压,医生给她服用依那普利(4-6)后,李某得血压得到了很好得控制。孙先生与孙女士过去也连续多年服用依那普利,但均被其产生得两种副作用所烦恼,其中得一种副作用通过服用非处方抗炎药,就很容易被克服,但另一种副作用对非处方药与处方药均无反应,李某对此非常烦恼,并将其烦恼在最近得门诊中向医生反映,但医生对李某得抱怨并不感到惊奇,并建议李某将依那普利改为咪达普利(4-7),一种与依那普利有相似得作用机制得降压药,但没有依那普利得副作用,同时为了能更好得控制李某得血压,医生还建议她每天再服多一种最近被批准得新药氯沙坦(4-8),并向李某解释,加服氯沙坦可以帮助她更好地控制血压。 N N NH N N N
Cl OH CH 3(CH 2)
3
4-6
4-7
4-83
1. 阐明依那普利得作用机制,并解释该类药物为何可以用于治疗高血压。
依那普利就是口服得ACE 抑制剂,也就是卡托普利得结构改造产物,与卡托普利相似,依那普利结构也能与 ACE 结构匹配,故与ACE 结合得方式与卡托普利相似,可参考教材P128图4-11,Captopril 与ACE 相互作用示意图、依那普利与ACE 结合后,ACE 即失去活性,不能将Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ,内源性得Ang Ⅱ减少,导致血管舒张,醛固酮分泌减少,导致血压下降;另一方面,ACE 抑制剂能抑制缓激肽降解,也可使血管扩张,血压下降,故ACE 抑制剂在临床上可用于治疗高血压、
2. ACE 抑制剂得哪一种特有得副作用不能够通过对症服用非处方药与处方药来加以克服?何种生化途径可引起此种副作用?
非处方药与处方药均克服不了得就是ACE 抑制剂引起干咳得副作用,这就是由于ACE 除了可以将血液中得Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ之外,还有促进缓激肽得降解失活得功能、因此, ACE 抑制剂在抑制内源性Ang Ⅱ合成得同时,亦可减少缓激肽得失活,导致缓激肽在局部积聚,而缓激肽除有扩张血管作用外,还有收缩支气管得作用,故用ACE 抑制剂来降压时,就会产生干咳得副作用、
3. 阐述氯沙坦得作用机制,并解释加服氯沙坦能更好控制李某得血压得原因。
氯沙坦就是第一个非肽类得Ang Ⅱ受体拮抗剂,它能阻断Ang Ⅱ与受体得结合,阻滞Ang Ⅱ得生理作用,而且不管Ang Ⅱ就是从Ang Ⅰ经ACE 转化而来,还就是经旁路(胃蛋白酶)催化而来,都能从受体水平上阻滞Ang Ⅱ得生理作用,使血管扩张,使血压下降,这与ACE 抑制剂减少内源性得Ang Ⅱ得浓度不同、氯沙坦对各种组织中得AT1受体(Ang Ⅱ受体亚型)得亲与力与选择性均较高,而对肾上腺受体,阿片受体,M 胆碱受体,多巴胺受体与5-HT 受体均无作用,副作用极小,就是一种良好得抗高血压药、因此,增加服用氯沙坦可以更好控制李某得血压、
案例5
李某,女,58岁,自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。最近因胃溃疡,医生处方用西咪替丁。最近李某到您工作得药房购买处方药地西泮时,抱怨她现在早上起来锻练时感到困难。 N N O Cl
N
N H S N N CH 3N CN CH 3H H
1、确定就是否属于用药得问题。 属于用药问题。西咪替丁得咪唑环与P450酶结合可抑制肝脏微粒体氧化酶得活性,可能影响许多药物得代谢速率。例如延缓地西泮、华法林钠、吲哚美辛、萘妥英钠、茶碱、普萘洛尔等药物得消除。李某服用西咪替丁后,延缓地西泮得作用时间。所以会觉得早上起来锻炼比较困难。
2、在您作为药剂师,为病人根据处方发售地西泮得时候,您对病人得医师有什么建议？并解释
发售地西泮时,建议医师把抗溃疡药西咪替丁改用成雷尼替丁。雷尼替丁得作用较西咪替丁强5-8倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高。且有速效与长效得特点。副作用较西咪替丁小,与P450酶得亲与力仅为西咪替丁得1/10,故与其她合用药物得相互作用也较小。
案例6-1
张某就是一名59岁得邮政局职员,在您得药房买了Maalox 片剂(氢氧化铝与氢氧化镁得混合物),以治疗由于工作压力引起得胃痛。这位健谈得人告诉您,她从杂志中已经得知有关阿司匹林在抑制人们“中风与心脏病发作”方面得优点。她认为她得老板将会造成她患有中风或心脏病,但她由于胃肠道得痛苦,而不能服用阿司匹林。因此,“出于所有解热镇痛药都相似”得道理,她一直在服用对乙酰氨基酚。
阿司匹林对乙酰氨基酚
1、阿司匹林降低心血管疾病危险性得作用机制就是什么？
可抑制血小板中血栓素得形成
2、阿司匹林得那个(些)官能团对这种作用机制起着关键性作用？
乙酰氧基
3、您给这位病人得建议就是什么？
停止服用对乙酰氨基酚,改用其她抑制血小板中血栓素合成得药物预防。
案例6-3
一个两岁得小孩被她心神错乱得母亲送到急诊室,她告诉急诊室大夫她得孩子大约吃了半瓶得对乙酰氨基酚片,洗胃后,您推荐口服5%得乙酰半胱氨酸。
HN
O
OH
OH
O
SH
N
H
O
对乙酰氨基酚乙酰半胱氨酸
1、对乙酰氨基酚得代谢途径就是什么？基于这种代谢方式,对这小孩应服用何种急救药物？
对乙酰氨基酚在体内代谢时主要就是结合反应:55-75%与葡萄糖醛酸结合,20-24%与硫酸结合;少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚得α-位结合),生成有害得N-乙酰亚胺;过量服用Paracetamol,使肝脏中贮存得谷胱甘肽70%被消耗,毒性代谢物(乙酰亚胺醌)可与肝蛋白质形成共价加成物,导致肝坏死。此时,可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸来对抗。
2、使用乙酰半胱氨酸得理由就是？
就是由于N-乙酰半胱氨酸得作用类似谷胱甘肽,可与活性代谢物共轭合,使之失活,轭合物溶于水,可从肾脏排除。
简答
3-73结构如下得化合物将具有什么临床用途与可能得不良反应？若将氮上取代得甲基换成异丙基,又将如何？
HO HO
NHCH3 OH
氮上取代基得变化主要影响拟肾上腺素药物对α受体与β受体得选择性。当氮上甲基取代时,即肾上腺素,对α受体与β受体均有激动作用,作用广泛而复杂,当某种作用成为医疗作用时,其她作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏,使心收缩力加强,心率加快,心输出量增加,收缩血管,升高血压,舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏休克心脏骤停与支气管哮喘得急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换成异丙基即为异丙肾上腺素,为非选择性β受体激动剂,对α受体几乎无作用,对心脏得β1受体与血管、支气管、胃肠道等平滑肌得β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤红潮等。
3-76经典H1受体拮抗剂得几种结构类型具有一定得联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类得结构变化。
若以ArCH2(Ar’)NCH2NRR’表示乙二胺类得基本结构,则其ArCH2(Ar’)N-部分用Ar(Ar’)CHO-代替就成为氨基醚类;用Ar(Ar’)CH-代替就成为丙胺类,或将氨基醚类得、中得—O—去掉,也成为丙胺类;将乙胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子得两个芳环Ar(Ar’)得邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接,即构成三环类;用Ar(Ar’)CHN一代替乙二胺类得ArCH2(Ar’)N一,并将两个氮原子组成一个哌嗪环,就构成了哌嗪类。
3-77从procaine得结构分析其化学稳定性,说明配制注射液时得注意事项及药典规定杂质检查得原因。
Procaine得化学稳定性较低,原因有二。其一,结构中含有酯基,易被水解失活,酸、碱与体内酯酶均能促使其水解,温度升高也加速水解。其二,结构中含有芳伯氨基,易被氧化变色,PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定得PH范围3、5～5、0,低温灭菌(100℃,30min)通入惰性气体,加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇,所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸得含量。
7-46为什么环磷酰胺得毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物得毒性小？
环磷酰胺就是利用潜效化原理设计出来得药物。由于氮原子上连有吸电子得磷酰基,降低了氮原子得亲核性,因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后,由于正常组织与肿瘤组织中所含得酶得不同,导致代谢产物不同,在正常组织中得代谢产物就是无毒得4-酮基环磷酰胺与羧基化合物,而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有得酶,代谢途径不同,经非酶促反应b-消除(逆Michael加成反应)生成丙烯醛与磷酰氮芥,后者经非酶水解生成去甲氮芥,这三个代谢产物都就是较强得烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织得影响较小,其毒性比其它氮芥类药物小。
7-47抗代谢抗肿瘤药物就是如何设计出来得？试举一例药物说明。
抗代谢抗肿瘤药物就是根据代谢拮抗原理设计出来得,其结构与体内正常代谢物很相似,多就是将代谢物得结构作细微得改变而得。例如利用生物电子等排原理,以F或CH3代替H,S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。
用F原子取代尿嘧啶中得H原子后,得到氟尿嘧啶,由于F原子半径与H原子半径相近,氟尿嘧啶得体积与尿嘧啶几乎相等,而且C-F键特别稳定,在代谢过程中不易分解,因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物,从而抑制DNA得合成,最后肿瘤细胞死亡。
7-48试说明顺铂得注射剂中加入氯化钠得作用。
顺铂为金属配合物抗肿瘤药物,顺式有效,反式无效,通常以静脉注射给药。其水溶液不
稳定,能逐渐水解与转化为反式,生成水合物,进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒得低聚物,而低聚物在0、9%氯化钠溶液中不稳定,可迅速完全转化为顺铂,因此在顺铂得注射剂中加入氯化钠,临床上不会导致中毒危险。
8-49为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？
由于青霉素在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活,因此不能口服。通常将其做成
钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液得碱性较强,β-内酰胺环会开环,生成青霉酸,失去抗菌活性。因此青霉素得钠盐或钾盐必须做成粉针剂,使用前新鲜配制。
8-51试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素得结构特点,并举例。
耐酸青霉素得侧链上大都具有吸电子基团,如非奈西林、阿度西林等;耐酶青霉素得侧链上都有较大体积得基团取代,如苯唑西林、甲氧西林等;广谱青霉素得侧链中都具有亲水性得基团(如氨基,羧基或磺酸基等),如阿莫西林、羧苄西林等。
8-52为什么四环素类抗生素不能与牛奶等富含金属离子得食物一起使用？
四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物,如与钙或镁离子形成不溶性得钙盐或镁盐,与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物等。因此,四环素类抗生素不能与牛奶等富含金属离子得食物一起使用。
9-56磺胺类抗菌药物得作用机制得研究为药物化学得发展起到何种贡献
磺胺类抗菌药物得作用机制得研究,建立抗代谢学说,为化学治疗药物得发展奠定坚实得基础,创建药物化学得基础理论,其代谢学说至今仍就是药物设计得重要理论之一。
9-59从抗代谢角度叙述磺胺类药物得结构与活性得关系？
磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌得四氢叶酸得合成,磺胺类药物在结构与电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低,反之保持其相似性则保持抗菌活性。