2006年12月第16卷 第12期
中国比较医学杂志
CHINESE J OURNA L OF COMPAR ATIVE MEDICINE December,2006Vol.16 No.12
综述与专论
肝癌发生的分子机制研究进展
邱正良,孙岩松,赵太云,胡娟峰,曾 林
(军事医学科学院实验动物中心,北京 100071)
=摘要> 原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,它的发生与乙肝病毒的感染密切相关。肝癌的发生是一个多因素协同作用的过程,这个过程中包括病毒感染、致癌物的作用、癌基因的激活和抑癌基因的失活、肝细胞的凋亡和增殖调节失控等多因素多环节。
=关键词> 肝肿瘤发生;分子机制
=中图分类号>R73517 =文献标识码>A =文章编号>1671-7856(2006)12-0776-3
Progresses in Research of Molecular Mechanisms for Hepatocarcinogenesis
QIU Zheng -liang,SUN Yan -song ,ZHAO Ta-i yun ,HU Juan -fang ,ZENG Lin
(Laboratory Ani mal Center of the Academy of M ilitary Medical Sciences,Beijing 100071,Chi na )
=Abstract > Pri mary hepatocellar carcinoma i s one of freq uent malignant tumors,which is related to Hepatitis B virus infection.Occurrence of liver carcinoma is a synergistic action by multiple factors which include virus infection,carcinogen,oncogene activation,ant-i oncogene inactivation,liver cell apop tosis,failure of proliferation regulation and so on.
=Key w ords > Liver carcinogenesis;Molecular mechanism
[基金项目]国家高技术研究发展(863)计划(No.2002BA711A02-5)。
[作者简介]邱正良(1971-)男,主要研究方向:实验动物临床医学E -mail:qz l6688@s https://www.doczj.com/doc/8912812876.html, 。[通讯作者]曾林(1965-),男,博士,副研究员,E -mail:Zengli n1965@.com 。
肝癌的发生、发展是多因素、多阶段、多基因相互作用的结果,包括病毒感染、致癌物的作用、癌基因的激活和抑癌基因的失活、细胞的凋亡和增殖调节失控等。本文从分子水平对肝癌的发生机制作一综述。
1 肝炎病毒感染与肝细胞癌
乙型肝炎病毒感染是肝癌病因学的主要因素。近年来,人们发现了HBV 基因编码17kDa 的多功能蛋白,命名为x 蛋白,也称HbxAg,是病毒基因组转录所必需,能影响HCC 形成和发展的多个环节,与慢性HBV 感染者发展为肝癌密切相关。魏志坚等[1]
研究了47例肝癌患者,HB V 感染者43例,感染阳性率为91.5%,而其中HBsAg 阳性者28例,占感染阳性例数的65.1%,抗-HBc 阳性34例,占感染阳
性例数的79.1%。靳光娴等[2]
研究发现,肝癌患者乙型肝炎标志物阳性为95%,HBsAg 、抗-HBe 阳性组占55%,认为肝癌的发生与HB V 感染密切相关。
2 肝细胞增殖与肝癌发生
肝癌发生与肝细胞的增殖调节失控有关,肝细胞增殖活性的持续升高是导致肝脏损害并最终发生肝癌的重要危险因素之一。Park 等[3]
对肝癌发生不同时期肝细胞增殖和凋亡进行了研究,发现在肝癌形成的各个阶段,凋亡和增殖均有不同程度的增加,但其增加程度不同,细胞的增殖速度高于凋亡速度,
细胞数量净增加,增殖和凋亡的平衡打破最终导致肝癌的发生。在肝硬化和慢性肝炎等肝脏疾病中,肝脏损伤后伴有持续的肝细胞增殖,细胞增殖导致的DNA 突变得以保留,并迅速克隆性扩张,最后导致肝癌的发生。Paiva 等[4]
通过对肝癌患者肝组织细胞凋亡、增殖及肿瘤抑制基因p53的研究,发现肝癌的发生、发展,细胞分裂失控,细胞增殖活性的升高是主要的因素。大多数肝癌早期首先出现细胞分化良好的结节,此种结节与周围正常组织界限不明显,直至内部发生具有较高增殖活力的分化较差的
组织,即病理上描述的结节内结节现象。中度至高度分化不良组织逐步取代早期分化良好的组织,至直径2c m~3c m时,最初分化良好的组织被完全替代,呈现典型肝细胞肝癌的生物学特点。
3细胞凋亡与肝细胞癌
细胞凋亡(Apotopsis)又称细胞程序性死亡,是在细胞内和细胞外因子的严格控制下,经过多种途径的信号传递,导致体细胞产生一系列形态和生物化学方面的改变而引起的细胞死亡。HCC的发生具有多因素和多阶段的特点,其中凋亡机制失活是其重要的发病机制之一。
311参与肝癌凋亡信号传导系统
肝细胞凋亡信号传导途径与已发现的介导细胞凋亡的受体家族基本相同,属于肿瘤坏死因子( TNF)受体家族。启动凋亡的三种主要受体-配体依赖性机制是:1Fas介导的通路,Fas较广泛地分布于多种类型的细胞表面,其配体为Fas-L,主要由活化的T淋巴细胞表达。Fas介导的肝细胞凋亡是CTL发挥溶细胞活性的途径之一。oTGF-B1受体和Activin(苯丙酸诺龙)受体介导的通路,TGF-B1是一种广泛存在的生长抑制因子,Ac tivin是TGF-B1超家族成员。两者均可在体内、外诱导肝细胞凋亡。?TNF-A受体介导的通路,TNF-A是一种主要由单核-巨噬细胞分泌的具有多种生物学活性的多肽调节因子,TNF-A和受体TNF-R1结合后通过诱导肝细胞凋亡参与肝脏疾病的发病过程。
312参与调控肝细胞凋亡的基因
细胞凋亡的相关调控基因包括促进细胞凋亡的基因和抑制细胞凋亡的基因两大类[5]。凋亡促进基因包括野生型P53、IC E、TGFB、Fas、c-myc、Ced-3、Ced-4、Bax等,凋亡抑制基因包括bc-l2、Rb、ced-9、突变型P53等。野生型P53基因是一种抑癌基因,具有转录激活、诱导细胞凋亡和调节细胞周期等功能,可使DNA损伤的细胞发生凋亡。bc-l2基因是从滤过性淋巴细胞瘤中分离出来的,作为细胞凋亡的一个潜在抑制剂,调节细胞的死亡,使活下来的细胞有机会发生基因突变,致使c-myc原癌基因等激活,产生恶性细胞克隆[6],有资料表明,bc-l2是通过对抗氧化剂的作用而阻止细胞凋亡[7]。癌基因c-m yc 是调控细胞周期的主要基因,c-myc基因对细胞凋亡具有双向调节作用。
4癌基因和抑癌基因与肝细胞癌
目前已经发现与人类肝癌的发生有关的基因有:N-ras、c-fms、p53、c-myc、IGF-ò、IGF-òR、p16、p21、DCC、nm-23、c-erb-2、TGF-A、CSF-IR、raf等,癌基因和抑癌基因的突变是肝癌发生的分子基础,肝癌不仅仅是单基因表达,而是多个基因共同表达,癌症的发生是癌基因协同作用的结果,肝细胞的癌变是一个多基因参与多阶段的过程[8]。
411N-ras(转化基因)
N-ras是肝癌中最早发现的转化基因,其产物为分子量21KDa的内膜结合蛋白,具有酶结合活性, N-ras基因的点突变可降低P21-GTF的活性使其水解GTP的速率大大降底,ras蛋白维持活化状态不断激活靶分子,引起信号传导的持续流动,导致细胞不断增殖,终使细胞发生癌变。
412C-myc(增殖相关基因)
C-myc是核癌基因,当其与N-ras基因协同作用时,能导致细胞恶性转化。郑杰等[9]的实验发现,从早期异常增生小肝细胞和嗜碱性肝细胞增生灶,直到增生结节和肿瘤均有C-myc和N-ras的过度表达,且两者随着病变的进展呈现表达增加趋势,表明C-myc、N-ras的活化与大量肝细胞癌变有关,并直接参与诱导癌前病变的形成。
413IFG-2(生长因子基因)
IFG-2基因产物为机体生长发育的主要调节多肽,是一种强烈的致有丝分裂物,能促进细胞的增殖和分化,是肝癌细胞维持自身生长的自分泌生长因子之一,IGF-2与肝癌前期肝细胞异常增殖分化有关,可作为肝细胞异常状态的标志,它的过度表达,在肝癌癌前病变的形成及促进癌前病变向肝癌的发展过程中,起非常关键的作用[10]。
414p53(抑癌基因)以下4个方面的研究中不断深入
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,p53基因突变也是人类肿瘤最常见的基因突变。它在p53基因特定突变的功能意义、p53基因与p33基因的协同作用、p53基因与mdm2的关系和p53蛋白的激活等方面得到了不断地深入研究。415MXR7(mitoxantrane-resistant7,米托蒽醌抗性基因)
MXR基因是通过差异杂交方法,从抗mitoxantrane的人胃癌细胞系构建的K cDNA表达文库中筛选出的c DNA克隆[11]。MXR7基因是至今发现的在肝癌中敏感性和特异性均较好的生物学标志物,其与肝癌发生发展的关系十分密切。
5肿瘤相关抗原与肝细胞癌
肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原,但目前的肿瘤抗原主要是肿瘤相关抗原。
511甲胎蛋白(A-fetoprotein,AFP)
AFP是哺乳动物胚胎期由肝及卵黄囊合成的胚胎性血清蛋白,成年主要来源于内胚层恶性肿瘤。Bei等[12]通过蛋白质印迹法及免疫沉淀法观察HCC 患者血清AFP抗体,发现其对自身的AFP不应答,但对变性及去糖基化的自身AFP抗原反应强烈,推测这些变性或去糖基化的AFP可能为天然AFP的隐匿性抗原决定部位,这些表位多肽完全可以避开机体对自身抗原的免疫耐受而激活特异性CTL,达到杀伤HCC的目的。
512乙肝病毒表面抗原(HBsAg)
HBsAg是乙型肝炎病毒包膜蛋白中的主要蛋白,血液HBsAg阳性者比HBsAg阴性者其肝癌发病率高100倍,在某种意上可称之为肝癌的0肿瘤相关抗原0。Ilan等[13]用重组HBsAg免疫过的小鼠骨髓细胞,输入到预先皮下种植过Hep3B肝癌细胞的BALB P c裸小鼠,可抑制表达HBsAg的人类HCC细胞的生长,即针对HBsAg的免疫可抑制裸鼠上的肝肿瘤的生长。
513黑色素瘤抗原(melanoma antigen,MAGE)在恶性黑色素瘤中发现黑色素瘤抗原-1基因以来[14],现知MAGE家族有12个基因成员,它们编码的蛋白在多种肿瘤中有较高程度的表达,其中MAGE-1基因是研究得最多的一种。此后国内外多位学者进行了类似研究,其阳性率30%~80%不等,并证实了MAGE-1在HCC的癌旁组织、肝硬变和非肝疾病的组织中均不表达[15]。
6生长因子与肝细胞癌
611肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)
肝细胞生长因子是目前已知最强烈的肝细胞增殖刺激因子,HGF可由肝外组织(主要是肺、肾)产生,在肝脏则由间质细胞分泌,肝实质细胞不产生HGF,因此HGF可通过内分泌和旁分泌两种方式对肝增殖进行调控[16]。
612表皮生长因子(epidemal growth factor,EGF) EGF是一种能刺激上皮细胞和其它类型细胞生长的多肽,与其细胞膜上的受体(E GFR)结合后,使胞体的酪氨酸部分磷酸化,进而激活酪氨酸激酶(TPK)的活性,使细胞内某些蛋白质磷酸化,促进细胞生长,EGF有明显促进肝细胞的DNA合成的作用[17]。
613血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)
VEGF是具有强大的刺激血管生成能力的一种生长因子,它通过旁分泌和自分泌的方式而发挥作用。检测HCC患者血清VE GF的含量,发现有高水平的表达,而VEGF的基因含量却没有明显改变。因此VE GF水平升高主要是mRNA VEGF的转录水平的升高[18]。正是由于HCC患者VE GF有高水平的表达,才使HCC有了浸润、扩散和转移的基础。614转化生长因子(transfoming growth factor, TGF)
TGF是指具有刺激细胞从贴壁依赖性生长转变为贴壁非依赖性生长的一类具有转化作用的生长因子。研究较为清楚的有TGF-A和TGF-B。它们的含量发生异常增多时就有可能发生肝癌。TGF-A是由50个氨基酸残基组成的相对分子质量为516kb的一条单链,可与EGF竟争结合到共同的细胞表面受体EGFR上,可促进癌细胞的生长,对许多正常细胞具有转化作用[19]。
615胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)
胰岛素样生长因子是一种多肽,在肝脏和其它不同组织产生,具有胰岛素样作用和促进生长的活性。它包括IGF-1和IGF-2两种,其中IGF-2与肝癌的关系更为密切。Yamada等[20]发现在伴有肝炎病毒感染和肝硬化的肝癌患者中,有63%的6-磷酸甘乳糖与I GF-2受体杂和性丢失,余下的杂和性有55%发生等位基因的突变,从而导致肝癌发生。
7小结
肝细胞癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年新发肝癌26万例,其中42.5%在中国,中国肝癌死亡率为20.4P10万。在高危人群中,早期监测和发现肝癌,可赢得手术治疗的时间,提高生存率。在肝细胞癌变过程中,某些癌变相关的基因表达异常,合成并分泌一些微量蛋白进入外周血,但大部分在正常肝细胞中难以检测到。临床上现有肝癌标志物众多,尚无单一标志能够诊断所有肝癌,这些标志物的进一步研究有助于肝癌早期诊断、治疗及复发或转移监测。
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1收稿日期22006-08-21
(上接第778页)
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1收稿日期22006-07-24
原发性肝癌早期诊断研究进展 原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)，是亚洲与非洲地区的高发肿瘤，在诊断原发性肝癌的血清学指标中仍主要依赖甲胎蛋白（AFP）含量的测定，然而并非所有肝癌患者的肝细胞都分泌AFP，仍有30％～40％左右的患者（特别是小肝癌）AFP呈阴性或低浓度。肝癌的理想标志物，应存在于肝癌患者血清中，具有高度敏感性，而不存在于其他肿瘤，没有假阳性，能用于早期诊断,监测治疗反应及估价手术切除的完全程度和复发的早期发现，并能很快从血清(或血浆)中检测出来。因此，联合AFP等多种肿瘤标志物发现早期肝癌已经成为当前最简单有效的方法。本文就几种主要TM在肝癌早期诊断中的研究与应用进展做一综述。 1 甲胎蛋白 AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP 浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。 2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HS GGT)、GGTmRNAH亚型 肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性 GGT(HS GGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。 3 异常凝血酶原 异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。 4 αL岩藻糖苷酶 αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学
中医药治疗原发性肝癌的研究进展王庆高广西中医学院2001级研究生（专业、学号） 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于发病隐慝，进展迅速，治疗难度大，生存期短，被称为“癌中之王”。当前，对肝癌的治疗仍以手术切除为首要措施，但在临床中大多数患者常不适于根治性切除。运用中医药治疗原发性肝癌药性缓和，副作用小，应用范围广，能提高早、中、晚期原发性肝癌患者的生存质量，延长其生存期。其在临床上的应用在不断地发展。本文就近5年来中医药用于治疗原发性肝癌的有关文献综述如下。 1.辨证论治 目前研究者对肝癌辨治的认识不尽相同，迄今尚未建立起统一的肝癌基本证型和治疗法则。李永健等[1]统计近20年来国内外公开报道的肝癌辨证分型，进行多组间 2检验，结果2492例肝癌最常见的证型依次为①气滞血瘀型；②肝郁脾虚型；③肝肾阴虚型；④肝郁气滞型；⑤脾胃虚型；而肝胆湿热型、湿热内蕴型亦为肝癌证型中常见证型。王榕平等[2]辨证分析了117例肝癌患者，归纳出肝癌的临床四大证型为脾气虚型、肝气郁结型、肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，而以肝气郁结型和肝郁脾虚型为主，约占临床患者的98.2%。 由于临床分型及治疗方法不同，临床疗效报道也各异。段平等[3]分3型治疗晚期原发性肝癌21例，肝郁脾虚、瘀毒不化型治以疏肝、健脾、化瘀解毒抗癌之法，方取四逆散合白蛇六味汤加味（柴胡、枳壳、白芍、甘草、白英、蛇莓、丹参、郁金、当归等）；脾肾双亏、毒瘀互结型治以健脾补肾、养气血、解毒化瘀抗癌之法，方取四君子汤加味（黄芪、党参、云苓、白术、土茯苓、莪术、山茱萸、枸杞、桑寄生、白花蛇舌草、生地黄、当归等）；热毒蕴结型治以清热解毒、泻肝利胆之法，方取龙胆泻肝汤加减（龙胆草、栀子、青皮、白英、龙葵、半枝莲、白花蛇舌草、七叶一枝花、茵陈等）；结果生存期平均8.6个月，中位生存期5.0个月，半年、1年及2～5年生存率分别为31.3%、9.5%、4.8%。熊墨年[4]分4型治疗中晚期肝癌30例，肝郁脾虚型用逍遥散或柴胡疏肝散加减（柴胡10g，当归10g，白芍10g，七叶一枝花15g，八月札12g，白术10g，黄芪30g，牡丹皮10g，炒莱菔子15g）；气滞血瘀型用自拟化瘀消瘤汤（芍药10g，三棱10g，莪术10g，郁金10g，佛手10g，水红花子10g， １
原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版） 我国是世界上肝癌高发国家之一。手术切除是肝癌的首选治疗方法。而病理学则是肝脏外科最主要的支撑学科之一。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组和中华医学会病理学分会全国肝胆肿瘤及移植病理协作组于2010 年制订了《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识（2010 年版）。 近五年来，肝癌临床和病理学研究又有了新进展，肝癌异质性、生物学特性、分子分型和个体化治疗等新概念开始成为现代临床肝癌治疗学的基本指导思想。这对肝癌病理诊断的规范化和标准化提出了更高的要求。 为此，2014 年4 月，在吴孟超院士的直接参与和指导下，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组、中国抗癌协会病理专业委员会、中华医学会病理学分会消化病学组、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会和全国肝胆肿瘤及移植病理协作组召开了《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）》制订专家会议。 并于2015 年1 月召开定稿会，做进一步的补充和完善，最后形成了能基本反映我国现阶段肝癌病理诊断技术水平的《指南》，以期为提高我国肝癌病理诊断的规范化和标准化水平提供指导性和引导性的意见和建议。 病理检查方案 原发性肝癌统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中以肝细胞癌和肝内胆管癌最为常见，但本方案中的大部分内容也适用于肝脏其他类型的原发性肿瘤。病理检查方案主要包括大体标本的固定和取材、大体和显微镜下特点的描述、免疫组化和分子病理学检查等重要环节。规范化的病理检查是从源头上保证病理诊断准确性的基础和前提，由此可为临床评估肝癌复发风险和远期预后以及制订个体化治疗方案提供有价值的参考依据。 1. 大体标本的处理 （1）标本固定：a. 手术医生应在病理申请单上标注送检标本的种类和数量，对手术切缘、可疑病变以及重要血管和胆管切缘可用染料染色或缝线标记，对切除小组织标本及淋巴结等应单独放置容器内并贴好标签说明；b. 为最大限度地保留细胞内核酸和蛋白质的完整性，防止细胞自溶，应尽可能将肿瘤标本在离体30 min 以内送达病理科切开固定；c. 病例可接受标本后，在不影响病理诊断的前提下切取新鲜组织冻存于组织库，以备分子病理学检查之用，沿瘤体最大直径，每隔1cm 做一个剖面，并保持标本的连续性；d. 常温下10% 中性缓冲福尔马林溶液4~5 倍于标本体积固定12-24 h。 上述处理基本能够满足分子病理学和免疫病理学诊断的需要。 （2）标本取材：根据目前对肝癌异质性和微环境特点的认识，肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域，是高侵袭性细胞群体分布的集中区域，是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域，也是影响转移、复发和预后的高风险区域。 为此，应特别重视在癌与癌旁肝组织交界处取材，以便在相互对照中客观评估肝癌的生物学特性。为此，推荐以下肝癌标本“7 点”基线取材方案（图1）：a. 选取出血坏死少、组织完整的剖面，分别在12 点、3 点、6 点和9 点的位置上于癌与癌旁肝组织交界处取材，癌与癌旁肝组织的比例约为1:1，以着重观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况；b. 在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材1 块，以供分子病理学检查之用，对质地和色泽有差异的肿瘤区域还应增加取材；c. 对距肿瘤边缘≤1 cm（近癌旁肝组织或切缘）
2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓
的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研
教案 2016学年季学期 所在单位 系、教研室内科学教研室 课程名称原发性肝癌 授课对象 授课教师 职称教授、主任医师 教材名称传染病学（第八版）
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教学过程
锁骨上淋巴结 种植转移：少见，腹膜、膈、卵巢、胸腔 四、临床表现 起病隐匿，一旦出现症状大多已进入中晚期 1、症状与体征 （1）肝区疼痛：多呈持续性胀痛或钝痛；如破裂出血，产生急腹症 （2）肝大：进行性肿大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节 （3）黄疸：肝细胞受损或癌压迫胆道 （4）肝硬化征象 （5）恶性肿瘤的全身表现：进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质（6）伴癌综合症：自发性低血糖症、红细胞增多症、高血钙、高血脂、类癌综合征转移灶症状 2、临床分期 I期：无症状和体征（亚临床期） II期：介于I期与III期之间 III期：有黄疸、腹水、远处转移或恶病质之一者 3、临床分型 单纯型：临床和化验检查无肝硬化表现 硬化型：有明显肝硬化的临床和化验表现 炎症型：有或无肝硬化，但伴有持续性癌性高热或ALT明显增高 五、并发症 1、肝性脑病：终末期表现，占死因34.9% 2、上消化道出血: 占死因15.1% 3、肝癌结节破裂出血：发生率9%～14%，约占肝癌死因的10% 4、继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等 六、实验室和其他辅助检查 (一）肿瘤标记物的检测 1. 甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）： ◆广泛用于普查（早于症状出现前8～11月）、诊断、疗效判断、预测复发 正常值：< 20μg/L AFP ◆诊断标准： ●AFP>400μg/L持续1月 ●AFP>200μg/L持续8周 ●AFP由低浓度逐渐升高不降 ●排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤 ◆甲胎蛋白异质体（Fuc AFP)：根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响 2.r-GT及r-GT Ⅱ：与AFP无关，在小肝癌阳性率为78.6% 3.异常凝血酶原（APT）：放免法，≥250μg/L（+），PHC 67%（+），良性肝病、转移性肝癌少数（+），对亚临床肝癌有早期诊断价值 4.-L-岩藻糖苷酶（AFU)：AFP（－）及小肝癌（+）>70% 5.碱性磷酸酶同工酶I（ALP- I）
原发性肝癌 诊断 早期一般无任何症状，一旦出现上述临床表现，疾病大多属于中晚期，诊断也比较容易。要做到早期发现，早期诊断，必须借助以下辅助检查。 1.血液学检查 （1） （2）血清AFP检测：是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP≥400ng/mL，排除慢性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎 性肿瘤以及怀孕等。约30%的肝癌病人AFP正常，检测甲胎蛋 白异质体，有助于提高诊断率。 （3） （4）血清酶学检查：肝癌病人血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶的某些同工异构酶可增高，但缺乏特异性，早期病 人阳性率极低。 2.影像学检查 （1） （2）B超：可显示肿瘤的大小、形态、部位以及肝静脉或门静脉有无癌栓等，诊断符合率可达90%左右，是目前首选的肝癌诊断 方法。超声造影可进一步提高肝癌诊断率，并可发现小于1.0cm 的微小肝癌。
（3）C T：能明确显示肿瘤的位置、数目、大小及与周围脏器和重要血管的关系，并可测定无肿瘤侧的肝体积，对判断肿瘤能否切除以及手术的安全性很有价值。 （4）M RI：对良、恶性肝肿瘤，尤其是血管瘤的鉴别可能优于CT； MRI可做门静脉、下腔静脉、肝静脉及胆道重建成像，有利于发现这些管道内有无癌栓。 （5）肝动脉造影：此方法诊断肝癌的准确率最高，但病人要接受大量X线照射，并具有创伤和价格昂贵等缺点，仅在上述各项检查均不能确诊时才考虑采用。 （6） （7）X线检查：肝右叶的肿瘤可发现右膈肌抬高、运动受限或局部隆起。肝左外叶或右肝下部巨大肝癌在行胃肠钡餐检查可见胃或结肠肝曲被推压现象。此外，还可显示有无食管静脉曲张和肺、骨等转移灶。 （8）肝穿刺活组织检查：B超引导下肝穿刺活检，有助于获得病理诊断。如不能排除肝血管瘤，应禁止采用。 （9）腹腔镜检查：对位于肝表面的肿瘤有诊断价值。 目前将B超检查和AFP定量测定作为肝癌的一线诊断方法。 鉴别诊断原发性肝癌在诊断过程中，应与下列疾病相鉴别 （1） （2）
原发性肝癌规范化诊治专家共识 原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。 一、前言 原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。 为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符
合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。 会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。 会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，
原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织
原发性肝癌诊疗规范（2017年版） 一、概述 原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康1，2。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。 二、筛查和诊断 (一)高危人群的监测筛查： 对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查3。 1
（二）肝癌的影像学检查： 各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。 1. 超声检查（Ultrasonography, US）： 腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。 2. X线计算机断层成像（Computed Tomography, CT）： 常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。 3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）： 常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。若结 2
原发性肝癌的诊断，对具有典型临床表现者并不困难，但往往已届中晚期，疗效不佳，因此应早期发现，早期诊断和早期治疗（三早）。早期诊断应提高警惕，对可疑患者立即进行甲胎蛋白的动态观察，再结合B型超声，选择性肝动脉造影，CT等检查，可早期发现并确定诊断。 一、临床表现凡有不明原因的肝区不适或疼痛、乏力、食欲减退及体重减轻者均应仔细检查。肝脏进行性肿大，质地坚硬、表面有结节隆起者为本病最具有价值的体征，应提高警惕。 二、实验室及其他检查（一）甲胎蛋白是胚胎期肝细胞和卵巢黄囊产生的一种蛋白，出生后一周即消失，当肝细胞癌变后又获得合成此蛋白的能力（称返祖现象）。虽在孕妇、新生儿、部分睾丸或卵巢胚胎性癌及部分慢性活动性肝病患者中可检出此种蛋白，但鉴别诊断不难。从病理类型看，胆管细胞癌，高分化和低分化肝细胞癌，或已坏死液化者均可呈阴性，因高分化的肝癌细胞很少产生或不产生AFP，分化很差的肝癌细胞也不产生AFP，而中度分化的肝癌细胞，能合成AFP.因此AFP对肝癌诊断的阳性率差别很大，一般约为60－70％，因此必须动态观察，尤有价值。常用的检查方法有三种①反向间接血球凝集法（血凝法）。②放射火箭电泳自显影法（火箭法）。③放射免疫测定法（放免法）。血凝法和火箭法灵敏度高，但假阳性率也随之增高。血凝法简便易行，可用于普查。放免法为精确微量定量法，可测出＜40ug/L（20ug/ml）以下的微量AFP，放免法AFP正常值＜20ug/L.动态观察AFP的含量，可在症状出现以前8个月或更早发现肝癌，并可与其它假阳性病例相鉴别。在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠情况下，若AFP定量＞500（或400）ug/L持续4周，或定量＞200ug/L 持续8周，则可诊断原发性肝癌。（二）铁蛋白铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白，但不同的检测法有不同的正常值，一般正常均值男性约80－130ug/L（80-130ng/ml）女性约35－55ug/L（35-55ng/ml），血清铁水平在妊娠期及急性贫血时降低，急慢性肝脏损害和肝癌时升高，国内报道肝癌患者阳性率高达90％。近年来发现肝癌还含有一种酸性的异铁蛋白，称为癌胚异铁蛋白，可能有助于早期诊断。肝癌患者有铁蛋白增高的原因可能是：①肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白或异铁蛋白。②肝癌组织对铁蛋白的摄取及清除受到影响。③肝细胞损害坏死，贮存在肝细胞浆中的铁蛋白溢入血中。血清铁蛋白虽非特异性，但除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直结肠癌均不升高。肝癌患者治疗有效者血清铁蛋白下降，而恶化和再发者升高，持续增高则予后不良，故血清铁蛋白测定可作为疗效监测手段之一，特别是对AFP阴性的患者尤有意义。（三）其它肿瘤相关抗原部分肝癌病人CEA、CA19-9也可阳性。（四）肝功能试验及血清酶学检查 1.肝功能试验一般肝功能试验诊断价值不大，但对本病的肝病背景及疗效的预测可有帮助。 2.血清酶测定血清碱性磷酸酶、r－谷氨酰转肽酶显著升高，而血清胆红素和转氨酶正常时提示肝癌的可能。而乳酸脱氢酶、r－谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、醛缩酶、5∕－核苷酸磷酸二酯酶等同功酶的测定，对甲胎蛋白的阴性患者可起辅助诊断作用。（五）超声波检查B型超声检查可呈光团或实性暗区，当肝癌坏死液化时则呈液性暗区。B型超声可测出2－3厘米以上的肝癌，对早期定位诊断甚有价值。已成为诊断的主要手段之一。因其属无创性检查，且价格较廉，故易为患者接受。（六）放射性核素肝扫描核素肝扫描对肝内占位性病变具有诊断价值，常用核素189金、99锝、131碘玫瑰红等，静脉注射后进行肝扫描，在病灶处显示稀疏缺损区，称为阴性扫描。r－闪烁照相及ECT，可使图象清晰，分辨率提高。目前核素扫描仅能显示直径在3－5厘米以上的肝癌，且无特异性，仅能作诊断的参考。用核素113铟作血池扫描及亲肿瘤的核素67镓、75硒或用核素131标记的特异性单克隆抗体，如AFP单克隆抗体等阳性扫描可进一步提高诊断准确率。图中A为原发性肝癌患者的99mTcx-NGA肝受体显像（a）和 99mTc-植酸钠胶体肝显像（b）的对比研究，可见a对病灶显示较b更清晰； B中a和b分别为正常人和肝硬化患者T90（肝区到达最大计数90%的时间）参数显像。肝区内不同颜色反映局部T90的长短，从而直观地定量评价局部肝功能。（七）肝血管造影经皮穿刺选择性腹腔动脉及超选择
原发性肝癌的综合治疗——附 322 例报道作者：庄礼钊詹勇强倪勇张敏杰王成友 【摘要】目的：探讨原发性肝癌综合治疗的方法，进一步提高肝癌的整体治疗效果。方法：回顾性分析 322 例肝癌患者的手术切除治疗、非手术治疗及未行治疗的临床资料，并进行生存率、术后复发率比较。结果：①手术切除组 1、3、5 年术后复发率为 32.3%、71.5%、81.5%，围手术期手术死亡率为 0.93%。②切除组患者存活 1 年和 3 年者为 78.5% 和 56.1%，非切除组 42.0% 和 6.1%，前者显著高于后者（P < 0.01）。③未接受任何治疗者均于诊断后 1 年内死亡，其1 年和 3 年存活率均为 0%，均显著低于手术切除组和非手术切除组。结论：综合治疗能有效提高手术安全性和切除率，降低术后肿瘤复发，提高肝癌的整体治疗效果。 【关键词】肝癌；肝切除术；综合治疗 〔Abstract〕Objective Investigate the methods of comprehensive therapy for primary liver cancer (PLC), to improve the therapeutic efficacy of PLC. Methods A retrospective analysis of 322 patients with PLC who accepted hepatectomy、non-hepatectomy or non-treatment, and compare the survival rates and recurrent rates. Results ①Of the resectable group,
原发性肝癌的发病机制及治疗方案 原发性肝癌的病因及确切分子机制尚不完全清楚，目前认为其发病是多因素、多步骤的复杂过程，受环境和因此双重因素影响。 流行病学及实验研究资料表明，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质、微量元素等都与肝癌发病相关。在我国HBV感染是工作发病的主要致癌因素，黄曲霉素和饮水污染则可能是最重要的促癌因素。而继发性肝癌（转移性肝癌）可通过不同途径，如随血液、淋巴液转移或直接侵润肝脏而形成疾病。2临床表现 1.原发性肝癌 （1）症状早期肝癌常无症状或症状无特异性，中晚期肝癌的症状则较多，常见的临床表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦，进行性肝大或上腹部肿块等；部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血；肝癌破裂后出现急腹症表现等。也有症状不明显或仅表现为转移灶的症状。 （2）体征早期肝癌常无明显阳性体征或仅类似肝硬化体征。 中晚期肝癌通常出现肝脏肿大、黄疸、腹水等体征。此外，合并肝硬化者常有肝掌、蜘蛛痣、男性乳腺增大、下肢水肿等。发生肝外转移时可出现各转移部位相应的体征。 （3）并发症常见的有上消化道出血、肝癌破裂出血、肝肾衰竭等。
治疗方案： 肝癌的治疗一般都有局限性，多种方法综合治疗则可弥补其不足，增加其抗癌效应。 方案一：手术切除，它是肝癌的传统治疗方案。以根治性切除为目的的手术切除，是被认为目前唯一可能完全治愈肝癌的首选治疗方法. 手术还有另外一种治疗方法就是肝移植。是指通过手术植入一个健康的肝脏到患者体内，使终末期肝病患者肝功能得到良好恢复的一种外科治疗手段. 方案二：肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗。采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及氩氦冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞，最大限度地降低肿瘤负荷（减少恶性肿瘤数量、体积）。但这种治疗方法由于属于化疗，所以副作用明显，还要结合中药治疗。 方案三：放射治疗 放疗很早就用于肝癌的治疗，但原本放射治疗由于传统放疗技术落后，受到肝脏及周围正常组织耐受性低，而放疗致细胞死亡率高的限制和影响，放疗一直在肝癌治疗领域作用有限 方案四：四、靶向治疗 靶向治疗是一种根据分子生物学技术研制而成的药物治疗方式，主要有生物靶向治疗和以之为基础的放射免疫靶向治疗等，在晚
青年人原发性肝癌诊断的研究进展 杨学刚１综述 许国辉２，吴 戈２审校 （１．贵阳医学院，贵州贵阳５５０００４；２．四川省肿瘤医院影像科，四川成都６１００４１ ） 【摘要】 青年人原发性肝癌的发病率及死亡率呈上升趋势，提高诊断率，早期治疗肝癌对其预后尤为重要，青年人原发性肝癌发病特点：恶性程度高，进展快，预后差，甲胎蛋白水平高，发病与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关，青年人原发性肝癌诊断方法有：甲胎蛋白检测是定性诊断的最佳标志物；Ｂ超是最常用方法；螺旋ＣＴ、磁共振扫描已广泛运用于临床；肝动脉灌注指数有可能成为诊断青年人原发性肝癌的最佳指标；超顺磁性氧化铁比Ｇｄ－ＤＴＰＡ磁共振对比剂的增强ＭＲ检出小肝癌有一定优势；选择性肝动脉造影与穿刺细胞学已成为诊断中的重要手段。 【关键词】 青年人；原发性肝癌；诊断； ＣＴ／灌注成像【中图分类号】 Ｒ ７３５．７ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ ．ｉｓｓｎ．１６７２－３５１１．２０１２．０７．０８０ 通讯作者： 许国辉，Ｅ－ｍａｉｌ：ＸＧＨ０９１３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 原发性肝癌（ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ，ＰＬＣ）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增肝癌患者高达百万人。ＰＬＣ在我国高发，目前我国发病人数约占全球患者的５５％， 位居我国恶性肿瘤的第２位， 在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌［１］ 。目前关于青年人原发性肝癌的定义国内外无统一的年龄上限标准。在日本采用４０岁为青年人肝癌的年龄上限， 主要由于日本肝癌的发病高峰年龄接近７０岁［２］ 。原发性肝癌在我国好发年龄 段主要集中在４０～６０岁之间，这里采用４０岁为青年人肝癌年龄上限。青年人原发性肝癌发病率相对较低，但是恶性程度高，早期诊断困难，预后差，一般发现时已属于中晚期 ［３］ 。青年 人原发性肝癌发病率目前没有详尽的流行病学资料，但是根据不同时期青年原发性肝癌所占肝癌总的百分比估计，青年人原发性肝癌发病率日趋增高，故提高诊断率，早期手术，延长青年患者生存时间尤为重要。本文将青年人原发性肝癌诊断进展做一综述。 １ 青年人原发性肝癌发病特点 青年人原发性肝癌无特异临床表现，与中老年人相比，临床症状不典型，恶性程度高，分化程度低，进展快，易漏诊、误诊，手术根治性切除率低，复发率高，预后差的特点。目前认为，青年男性易患原发性肝癌是因为男性易感性高、遗传和后天获得因素不同以及暴露于致癌因素机会多。青年人原发性肝癌与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关。ＨＣＶ病毒感染是西方国家终末期肝病的首位原因，ＨＣＶ的核心和ＮＳ５Ａ蛋白具备转录活性，可下调ｐ５３的功能；在细胞凋亡方面还有明显作用，可诱导ＨＣＶ感染肝细胞的氧化应激，已发现ＨＣＶ核心 转基因鼠可发生肝癌［４］ 。ＨＢＶ与青年人原发性肝癌关系已有 众多的阐述，虽然它不是青年人原发性肝癌发病的直接原因，但却是重要的致病因素。肝癌患者常有肝炎－肝硬化－肝癌的发展过程。有文献报道，青年人（＜４０岁）肝癌组ＨＢＶ感染阳性率达９０．６％，显著高于老年人肝癌组４１．３７％（Ｐ＜０．０１）。青年人原发性肝癌以巨块型和弥漫型多见，肿瘤易侵犯肝内门静 脉而发生癌栓［３］ 。血清甲胎蛋白（ＡＦＰ） 已是公认原发性肝癌的肿瘤标记物，有研究表明，ＡＦＰ具有促进肝癌细胞ｐ５３、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊ ｕｎ、Ｎ－ｒａｓ等原癌基因的表达，促进肝癌细胞ＤＮＡ合成，直接刺激肝癌细胞的增殖的功能［５］ ；另外，ＡＦＰ还能通过诱导 淋巴细胞凋亡、抑制树突状细胞的功能以及降低肝癌细胞肿瘤坏死因子受体的表达，最终导致肝癌细胞的逃避机体免疫监 视［６］ 。故青年人血清ＡＦＰ值越高， 提示肝癌恶性程度就越高，也可能是患者预后差的一个原因。２ 青年人原发性肝癌的诊断 ２．１ 免疫学诊断 甲胎蛋白（ＡＦＰ）目前是原发性肝癌定性诊断的最佳标志物。文献报道，ＡＦＰ在青年人原发性肝癌阳性 率７６．７％［７］ 。并非所有的肝癌细胞都分泌Ａ ＦＰ，有３０％左右的原发性肝癌患者血清ＡＦＰ值在正常水平， 甚至包括晚期肝癌［８］ 。ＡＦＰ异质体的研究和应用，有效地提高了ＡＦＰ的敏感 性和特异性，提高了低浓度ＡＦＰ阳性原发性肝细胞癌的检出率。ＡＦＰ异质体分为ＡＦＰ－Ｌ１、ＡＦＰ－Ｌ２和ＡＦＰ－Ｌ３，其中ＡＦＰ－Ｌ３主要存在于肝细胞癌患者血清中，血清中的ＡＦＰ－Ｌ３水平随着肝细胞癌的生长成线性升高，对肝细胞癌的诊断具有很高 的特异性，即使是处于早期的肝细胞癌也能产生ＡＦＰ－Ｌ ３［９］ 。丁贤等人研究表明ＡＦＰ－Ｌ３用于肝癌诊断不受ＡＦＰ≥４００μｇ／Ｌ作为肝癌诊断标准的限制，如果患者血清中总ＡＦＰ只有轻微升高，而ＡＦＰ－Ｌ ３所占比例超过１０％，就提示肝癌发生的可能性较大［１０］ 。ＡＦＰ异质体检测方法操作繁琐， 精确度要求高，至今未在临床中推广。多种肝癌标志物的联合检测具有互补性，有利于ＡＦＰ阴性肝癌的诊断。有报道，ＡＦＰ，γ－ＧＴⅡ，ＡＡＴ及ＡＬＰ－Ｉ联合检测，肝癌的阳性率为９８．０％，以ＡＦＵ及γ －ＧＴⅡ及ＡＡＴ联合诊断肝癌的阳性率９１．７％［１１］ 。随着基因 组、蛋白组等组学研究进展，有学者用组学“标签”进行肝癌的早期诊断，而这些“标签”的应用价值尚需通过临床随机研究的 证实［ １２］ 。２．２ 影像学诊断 ２．２．１ Ｂ超检查 Ｂ超检查具有无创、廉价、可重复性使用和对病人无放射性损伤等优点。Ｂ超是青年人原发性肝癌诊断 ·２１４１·西部医学２０１２年７月第２４卷第７期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．７
肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望 摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身 优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫 应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研 究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。 【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望 0.引言 就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来， 肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病 治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此， 加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。 1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用 就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底 治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝 癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治 疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深 入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原 靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者 肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗 的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机 制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗 以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。 2.肝癌免疫治疗的相关研究进展 2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究 充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿 瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组 甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗 类型。 2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究 树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有 效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性 诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实 验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式 制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方 式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚 至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突 状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代， 国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。
原发性肝癌诊治指南 2009.8.30 复旦大学肝/胆/胰肿瘤综合治疗组
原发性肝癌（PLC）为恶性肿瘤发病率的第五位，PLC在我国高发，占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。PLC中大多数为肝细胞癌（HCC），本指南主要针对HCC。近二十年来肝癌的治疗效果无明显进步，疗效的提高主要得益于诊断水平的提高，特别是影像学技术的发展，使得部分病例能够在早期发现，得以根治。但对于大多数中晚期肝癌来说，如何提高疗效对于各个国家来说都是难题。因此除了手术、放疗、介入等常规治疗外，肝癌的治疗手段相对来说比较多，包括射频消融、瘤内无水酒精注射、聚焦超声热疗等局部治疗手段，这些新的治疗方法使部分病人获益。另外，近5年来肿瘤界最大的进展当属分子靶向治疗，索拉非尼的上市给肝癌的药物治疗带来一线曙光。
一、检测、诊断与分期 1.检测与筛查：HCC的检测指标主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两 项。对于≥35岁的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔６个月进行１次检查。对AFP＞400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和（或）MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至１~２个月，需要时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，建议做DSA 肝动脉碘油造影检查。 2.诊断：HCC的诊断包括病理学诊断标准和临床诊断标准。对于无法手术病人的病理 诊断建议超声引导下的肝穿刺活检，可大大提高阳性诊断率。 3.分期：分期标准包括NCCN的TNM分期；巴塞罗那（BCLC）分期；我国的广 州分期；日本的Okuda分期等。由于BCLC分期考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，且有较多循证医学依据。故本指南采用BCLC分期标准。 诊断流程