南京农业大学学报 2009,32(1):136-139Journal of N anjing A gricultural U niversity
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章维华,布文安,马晨,等.4-乙氧基-7-羟基香豆素及其衍生物的合成[J ].南京农业大学学报,2009,32(1):136-139
4-乙氧基-7-羟基香豆素及其衍生物的合成
章维华
1,2
,布文安1,马晨1,徐子超1,蒋木庚
1
(1.南京农业大学理学院,江苏南京210095;2.贵州大学精细化工研究开发中心,贵州贵阳550025)
摘要:以间二酚和氰基乙酸为主要原料,经Pech mann 反应、水解、乙醚化、W illia m s on 反应合成了9种7-烷氧基-4-乙氧基香豆素类新化合物。W illia m s on 反应的优化条件为:N,N -二甲基甲酰胺(DM F )为溶剂,n (4-乙氧基-7-羟基香豆素)∶n (卤代烃)∶n (碳酸钾)∶n (T BAB,四正丁基溴化铵)
=1∶115∶215∶011,60～80℃反应11～25h,产
率为72%～95%。中间产物及目标产物结构经红外光谱(I R )、质谱(MS )、核磁共振氢谱(1H NMR )表征得以证实。关键词:4-乙氧基-7-羟基香豆素;7-烷氧基-4-乙氧基香豆素;合成;W illia m s on 反应中图分类号:O625131 文献标志码:A 文章编号:1000-2030(2009)01-0136-04
Synthesis of 42ethoxy 272hydr oxycou marin and its derivatives
ZHANG W ei 2hua
1,2
,BU W en 2an 1,MA Chen 1,XU Zi 2chao 1,J IANG Mu 2geng
1
(1.College of Sciences,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China;
2.Research and Devel opment Center of Fine Che m icals,Guizhou University,Guiyang 550025,China )
Ab s tra c t:N ine new 72alkoxy 242ethoxycou marins were synthesized fr om res orcinol and cyanoacetic by Pech mann reacti on,hydr oly 2zati on,ethyl etherizati on,and W illia m s on reacti on .Op ti m u m conditi ons f orW illia m s on reacti on were p resented .I n DMF (di m e 2
thylfor ma m ide ),when n (42ethoxy 272hydr oxycou marin )∶n (alkylhalides )∶n (anhydr ous potassiu m carbonate )∶n (T BAB,
tetrabutyl a mmoniu m br om ide )
=1∶115∶215∶011and they were reacting at 60℃t o 80℃f or 11h t o 25h,the yields were be 2
t w een 72%-95%.The structure of the inter mediates and the target compounds were confir med by I R,MS and 1
H NMR.Key wo rd s:42ethoxy 272hydr oxycou marin;72alkoxy 242ethoxycou marin;synthesis;W illia m s on reacti on
香豆素(cou marin )在自然界分布极广,且药理作用多样,是天然产物中一类十分重要的化合物。香豆素类化合物可以作为食品添加剂、香料[1]
、荧光材料和新型光电材料
[2]
,具有杀菌、抗病毒、抗
凝血、抗肿瘤、抗炎和自由基清除作用
[3]
。有些香豆素类化合物还具有抗爱滋病病毒活性[4]
。香豆素
化合物因其具有多种用途而越来越受到人们的重视。香豆素化合物丰富多样的生物生理活性因母体苯环或吡喃环上取代基的不同而各异,且与取代基在环上的位置密切相关。开展对各种含不同取代基的香豆素化合物的合成研究并进一步研究其生物活性或光学性质具有重要意义。
4-羟基香豆素及其衍生物是一类较特殊的香豆素化合物,具有抗凝血、抗真菌、抗癌等多种生物生理活性[5-6]
,如抗凝血灭鼠剂灭鼠灵、硝苄香豆素、双香豆素、新抗凝等抗凝血剂等[7-8]
。为拓展4-羟基香豆素化合物的研究,寻找具生物活性的新化合物,本文设计合成了一系列4-羟基香豆素化合物及其衍生物。
1 仪器和试剂
111 仪器
SZCL -型数显智能控温磁力搅拌器:河南省巩义市予华仪器有限公司;ZF -1型短波紫外分析仪:上海顾村光电仪器厂;DHG -9240A 型电热恒温鼓风干燥箱:上海益恒实验仪器有限公司;SHB -B95型循环水式多用真空泵:郑州长城科工贸有限公司;EYELA 旋转蒸发仪N -1000型:上海爱朗仪器有限公司;WRS -1B 数字熔点仪(未校正):上海机密科学仪器有限公司;Tens or27傅里叶变换红外光谱仪(溴化钾压片):瑞士B ruker 公司;Shi m dz -QC2010气质联用仪:日本岛津公司;DRX300MHz 核磁
收稿日期:2008-04-14
基金项目:国家自然科学基金项目(20502011);教育部重点实验室绿色农药与生物工程重点开放实验室项目(2007G DGP0101)作者简介:章维华,副教授,主要从事有机合成及新农药创制研究,Tel:025-********,E 2mail:zhwh@njau 1edu 1cn 。
共振仪:瑞士B ruker 公司。112 试剂
溴乙烷、2-溴丙烷、烯丙基溴均为自制,其余试剂均为分析纯。
2 实验及数据
211 4-氨基-7-羟基香豆素(1)和4,7-二羟基香豆素(2)的合成
250mL 三颈烧瓶中依次加入间二酚、氰基乙酸、无水乙醚、无水氯化锌(熔融),n (间二酚)∶n (氰基乙酸)∶n (无水氯化锌)=1∶1∶015,无水乙醚为溶剂,机械搅拌下,通入干燥的氯化氢气体,室温搅拌反应4h,得到白色固体4-氨基-7-羟基香豆素(1)。4-氨基-7-羟基香豆素(1)与
50%H 2S O 4于110℃加热水解,反应2h,得到白色固体4,7-二羟基香豆素(2)[9]
。
212 4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)的合成
4,7-二羟基香豆素(2)在浓H 2S O 4存在下与无水乙醇进行选择性乙基化反应,合成了4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)
。
在250mL 三颈瓶中加入01015mol (217g )4,7-二羟基香豆素(2)、90mL 无水乙醇、6mL 浓硫酸,搅拌,固体溶解后加热回流反应515h 。反应物冷却到室温过滤,固体水洗,得212g 4-乙氧基-7-羟基香豆素(3),产率71%。DMF -水为溶剂重结晶,得白色固体,m p :265～267℃。I R (v /c m -1):3156,3092,3000,1693,1621,1420,1386,1241,819。1
H NMR (DMS O -d 6)δ:1141(t ,3H,CH 3CH 2O ,J =710Hz );4122(q ,2H,CH 3CH 2O,J =710Hz );5168(s ,1H,H -3);6172(d ,1H,H -8,J =211Hz );6180(dd ,1H,H -6,J =817Hz,211Hz );7163(d ,1H,H -5,J =817Hz );10162(s ,1H,OH -7)。
213 7-烷氧基-4-乙氧基香豆素(4a ～4i )的合成
以T BAB 为相转移催化剂,将化合物(3)与9种不同卤代烃经W illia m s on 反应合成了9种新的7-烷氧基-4-乙氧基香豆素化合物4a ～4i 。4a:R =CH 3CH 2;4b:R =CH (CH 3)2;4c:R =CH 2CH 2CH 2CH 3;4d:R =CH 2CH=CH 2;4e:R =CH 2CH=C (CH 3)2;4f:R =CH 2C 6H 5;4g:R =CH 2C 6H 4Cl 2p ;4h:R =CH 2COOEt;4i:R =CHCH 3COOEt
。
化合物4a 合成:在150mL 三颈烧瓶中加入0141g (2mmol )4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)、0169g (5mmol )碳酸钾、0107g (012mmol )T BAB 、012g 碘化钾和25mL D MF,于60℃加热015h 。然后将0122mL (3mmol )溴乙烷溶于5mL D MF 后慢慢滴入反应瓶中,加完后于60℃磁力搅拌反应。薄层层析法(T LC )跟踪反应,展开剂为甲苯、四氢呋喃和乙酸混合液(体积比为72∶25∶3)。25h 后T LC 显示原料反应完全。反应结束后反应物冷却至室温,过滤,滤液加200mL 水,室温搅拌过夜。过滤,烘干得0142g 白色固体4,7-二乙氧基香豆素(4a ),产率90%。用丙酮和水重结晶得纯品,m p :135～136℃。
化合物4b ～4i 合成方法同4a,反应温度、时间、产率及理化性质见表1。化合物4a ～4i 的光谱数
7
31第1期 章维华,等:4-乙氧基-7-羟基香豆素及其衍生物的合成
据见表2。
表1 化合物4a～4i反应条件、理化性质及产率
Tab l e1 R e ac ti o n co nd iti o n s,p hysi co chem i ca l p r op e rti e s and syn the ti c yi e l d s o f com po und s4a-4i
化合物Compounds卤代烃A lkyl halideθ/℃t/h熔点/℃mp产率/%Yield 4a C2H5B r602513512～1361090
4b(CH3)2CHB r702511318～1141075
4c CH3(CH2)3B r80257713～781583
4d CH2=CHCH2B r70206614～671789
4e(CH3)2C=CHCH2B r802012312～1231895
4f C6H5CH2Cl801512613～1281079
4g p2Cl C6H4CH2Cl802019910～2011592
4h C2H5OCOCH2B r801112215～1241386
4i C2H5OCOCHCH3B r801110019～1011772
表2 化合物4a～4i光谱数据
Tab l e2 Sp e c tra l da ta o f com po und s4a-4i
化合物Compounds 红外光谱/c m-1
I R(K B r)
质谱(m/z)
MS
核磁氢谱(CDCl
3
)δ/ppm(J/Hz)
1H NMR(CDCl
3
)
4a3080,2987,1731,
1624,1429,1391,
1156,819M+234,191,178,
162,150,136,108
1143(t,3H,CH3CH2O-4,J=710);1150(t,3H,CH3CH2O-7,
J=710);4105(q,2H,CH3CH2O-4,J=710);4114(q,2H,
CH3CH2O-7,J=710);5153(s,1H,H-3);6177(s,1H,H-
8);6180(d,1H,H-6,J=818);7169(d,1H,H-5,J=818)
4b3100,2978,1719,
1619,1416,1383,
1159,834M+248,206,178,
150,136,108,51
1136(d,6H,(CH3)2CHO,J=610);1150(t,3H,CH3CH2O,
J=710);4114(q,2H,CH3CH2O,J=710);4159～4163(m,1H,
(CH
3
)
2
CHO);5153(s,1H,H-3);6177(s,1H,H-8);6180
(d,1H,H-6,J=816);7169(d,1H,H-5,J=816)
4c3078,2940,1717,
1917,1424,1384,
1155,800M+262,234,206,
178,150,136,108,
77,51
0196(t,3H,CH3CH2CH2CH2O,J=713);1144～1157(m,5H,
CH3CH2,CH3CH2O);1175～1184(m,2H,CH3CH2CH2);3198
(t,2H,CH
2
CH2O,J=615);4114(q,2H,CH3CH2O,J=710);
5153(s,1H,H-3);6177(d,1H,H-8,J=212);6180(dd,
1H,H-6,J=818,212);7169(d,1H,H-5,J=818)
4d3082,2984,1696,
1615,1425,1387,
1165,851M+246,218,177,
135,107,51
1150(t,3H,CH3CH2O,J=710);4115(q,2H,CH3CH2O,J=
710);4158(d,2H,CH2=CHCH2O,J=511);5132(d,1H,
CH2=CHCH2O,J=1015);5141(d,1H,CH2=CHCH2O,J=
1713);5154(s,1H,H-3);6100～6109(m,1H,CH2=
CHCH2O);6179(d,1H,H-8,J=119);6184(dd,1H,H-6,
J=818,119);7171(d,1H,H-5,J=818)
4e3079,2966,1724,
1621,1426,1388,
1159,824M+274,206,178,
150,136,121,107,
95,69
1154(t,3H,CH3CH2O,J=710);1181(s,3H,(CH3)2C=CHCH2O);
1185(s,3H,(CH3)2C=CHCH2O);4115(q,2H,CH3CH2O,J=710);
4160(d,2H,(CH3)2C=CHCH2O,J=616);5150(t,1H,(CH3)2C=
CHCH2O,J=616);5158(s,1H,H-3);6184～6190(m,2H,H-8,
H-6);7174(d,1H,H-5,J=818)
4f3080,2958,1728,
1617,1427,1386,
1152,825M+296,206,178,
150,136,121,107,
91,77
1154(t,3H,CH3CH2O,J=619);4119(q,2H,CH3CH2O,J=
619);5117(s,2H,A r2CH2O);5159(s,1H,H-3);6191(s,
1H,H-8);6194(d,1H,H-6,J=818);7138～7151(m,5H,
A r H);7176(d,1H,H-5,J=818)
4g3086,2989,1714,
1617,1474,1383,
1156,839,686M+332,330,205,
177,149,127,125,
107
1150(t,3H,CH3CH2O,J=710);4114(q,2H,CH3CH2O,J=
710);5108(s,2H,A r2CH2O);5154(s,1H,H-3);6182(d,
1H,H-8,J=213);6187(dd,1H,H-6,J=818,213);7126～
7137(m,4H,A r H);7168(d,1H,H-5,J=818)
4h3078,2987,1754,
1616,1426,1381,
1161,907M+292,264,236,
222,191,161,149,
121,105
1129(t,3H,CH3CH2OCO,J=711);1150(t,3H,CH3CH2O,J=
710);4115(q,2H,CH3CH2O,J=710);4125(q,2H,
CH3CH2OCO,J=711);4168(s,2H,CH3CH2OCOCH2O);5156
(s,1H,H-3);6174(d,1H,H-8,J=213);6187(dd,1H,
H-6,J=818,213);7174(d,1H,H-5,J=818)
4i3087,2991,1764,
1627,1450,1393,
1156,849M+306,278,233,
205,178,149,119,
97,83,57
1125(t,3H,CH3CH2OCO,J=710);1150(t,3H,CH3CH2O,J=
710);1165(d,3H,CH3CHO,J=618);4114～4127(m,4H,
CH3CH2OCO,CH3CH2O);4176(q,1H,CH3CHO,J=618);5154
(s,1H,H-3);6170(d,1H,H-8,J=115);6183(dd,1H,
H-6,J=818,115);7172(d,1H,H-5,J=818)
3 讨论
311 中间体4,7-二羟基香豆素(2)的合成
关键中间体4,7-二羟基香豆素(2)的合成亦可采用Xie等[10]的合成方法,一步即可得到: 831 南 京 农 业 大 学 学 报 第32卷
该反应原料配比n (间二酚)∶n (丙二酸)=1∶3,以三氟化硼乙醚为催化剂同时兼作反应溶剂,在90℃反应24h,反应结束后,将反应液加入冰水中,过滤,固体用乙醚冲洗,得4,7-二羟基香豆素,文献报道产率28%。笔者采用该方法合成4,7-二羟基香豆素时,经多次尝试改变反应条件,产率仍在20%以下,且产品纯度较差,须经多次重结晶方能纯化,最终收率低于10%。
本文采用的为两步法[3]
,先合成4-氨基-7-羟基香豆素,4-氨基-7-羟基香豆素经酸催化水解即可得到关键中间体4,7-二羟基香豆素。我们对两步反应的条件进行优化,第一步反应中,反应时间延长可提高4-氨基-7-羟基香豆素的产率,而第二步反应,提高反应温度,可促进4-氨基-7-羟基香豆素的转化,两步反应总收率为31%,且反应粗产物处理简单,易于纯化。312 T BAB 对W illi am so n 反应的影响
由4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)和卤代烃反应合成目标产物7-烷氧基-4-乙氧基香豆素的反应,是W illia m s on 反应,该反应是双分子亲核取代反应(S N 2),4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)的酚羟基显酸性,在含有碳酸钾的DMF 溶液中,先与碳酸钾反应,之后在DMF 溶液中以负离子形式存在,成为较强的亲核体。该反应中由于碳酸钾在DMF 溶剂中溶解性较小,反应过程中只有少量4-乙氧基-7羟基香豆素(3)与碳酸钾反应,在没有加相转移催化剂T BAB 时,T LC 监控反应,4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)与溴乙烷在60℃反应25h 时,原料大部分没有反应,加入T BAB 后反应速率增加,产率提高。其原因是T BAB 增加了碳酸钾在DMF 中的溶解度,使4-乙氧基-7-羟基香豆素(3)与碳酸钾反应,之后在DMF 溶液中以负离子形式存在,加快了W illia m s on 反应的速率。
4 结论
以间二酚和氰基乙酸为主要原料,经Pechmann 反应、水解、甲醚化、W illia m s on 反应合成了9种新的7-烷氧基-4-乙氧基香豆素化合物。W illia m s on 反应的优化条件为:DMF 为溶剂,n (4-乙氧基-7-羟基香豆素):n (卤代烃)∶n (碳酸钾)∶n (T BAB )=1∶115∶215∶011,60～80℃反应11～25h,产率为72%～95%。
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责任编辑:夏爱红
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31第1期 章维华,等:4-乙氧基-7-羟基香豆素及其衍生物的合成