药物相互作用概述
药物相互作用概述
1.药物相互作用的定义
广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用改变。（药物体外变化＋机体内药理作用变化。）
狭义：是指在体内药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体内的药理作用出现增强或减弱的现象。（药物在机体内药理作用变化。）
药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。
（1）药物相互作用的高风险人群
患各种慢性疾病的老年人；
需长期应用药物维持治疗的病人;
多脏器功能障碍者；
（2）药物相互作用可能的三种作用方式
药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外）
药动学相互作用
药效学相互作用
一、药物配伍变化
（一）研究注射剂配伍变化的目的
（二）配伍变化分类：
（1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。
（2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等
配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。
1）物理配伍禁忌
2）化学配伍禁忌
配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。
（三）注射剂配伍变化发生原因
1.沉淀
1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀:
安定、氯霉素、复方丹参、西地兰、氢化可
的松等易出现沉淀、结晶。
氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。
氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。
尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。
2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。
两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。
氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。
3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml 中，由于pH下降产生沉淀。青霉素稳定的PH值
为6.0～6.5，葡萄糖PH3.2～5.5，不可配伍4）直接反应：
普鲁卡因与氯丙嗪或异丙嗪发生化学反应
头孢菌素类与Ca2+、Mg2+等形成难溶性螫合物析出沉淀
四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下产生沉淀
四环素与亚铁离子形成红色螯合物
四环素与铝离子形成黄色螯合物
四环素与镁离子形成绿色螯合物
2.变色
变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物或含酚基的药物，受空气氧化都能产生有色物质。
如肾上腺素与铁盐发生络合作用
异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用可导致颜色改变。
葛根素与碳酸钠配伍颜色变黄
3.效价下降
配伍制剂之间产生离子作用或者由于配伍后PH值改变，导致药物效价下降。
乳酸根离子加速氯苄青霉素的水解：混合后
4小时后可损失20%。
乳糖酸红霉素：在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。
4.聚合反应
氨苄西林、头孢噻啶、氨苄青霉素等：pH 值稍即会出现变色、粘稠、沉淀。
青霉素的变态反应可能与形成聚合物有关。聚合物会引起过敏。
（四）注射剂配伍变化预测
根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。
AI类：水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。
青霉素类、头孢菌素类、卡巴克络（安特诺新）、异戊巴比妥（阿米妥钠）、苯妥英钠、甲苯磺丁脲等。
BI类：水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。
红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。
AS类：水溶性的酸性物质制成的盐，其本
身不因pH值变化而析出沉淀。
维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨蝶呤等。
BS类：水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。
去氧肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。
N类：水溶性无机盐或水溶性不成盐的有机物，其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。如氯化钾、葡萄糖；碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。
C类：有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。如氢化可的松、氯霉素、维生素K、地西泮等
P类：水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。如血管紧张素胺（增压素）、玻璃酸酶、缩宫素、肝素等
（五）注射剂配伍变化的实际应用
1.在新药使用前，应认真阅读使用说明书全
面了解新药的特性，避免盲目配伍。
2.在不了解其他药液对某药的影响时，可将该药单独使用。
3.先加高浓度，后加低浓度，以减少发生反应的速度。一次只加一种药，待混匀后液体外观无异常变化再加另一种药物。
4.有色药液应最后加入输液瓶中，避免瓶中有细小沉淀不易被发现。
5.严格执行注射器单用制度，避免残留药液与所配制药物之间产生配伍反应
6.根据药物性质选择溶媒，避免发生理化反应。
7.合理安排输液顺序，存在配伍禁忌的两组药液，应间隔给药；如需序贯给药，则在两组药液之间，以葡萄糖或盐水冲管过渡。
8.更换补液时如发现输液管内出现配伍反应时，应立即夹管，重新更换输液器，再次检查输液瓶及输液管内有无异常，在输入液体时勤加巡视，观察病人的反应，有无不适表现。
二、药动学方面的相互作用
药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发
生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度（或毒性）。
（一）吸收过程的药物相互作用
1.消化道pH改变影响药物吸收
大多数药物属于弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。
一般酸碱度对解离的影响
环境性质弱酸性药弱碱性药
酸性解离度↓↑脂溶性↑↓扩散力↑↓
碱性解离度↑↓
脂溶性↓↑
扩散力↓↑弱酸性药物包括：阿司匹林、保泰松、四环素类、喹诺酮类、康唑类
影响弱酸性药物吸收的药物：
（1）碱性药物（碳酸氢钠）
（2）抑制胃酸分泌的药物：抗胆碱药、H
2受体阻滞剂、质子泵抑制剂
弱碱性药物包括：氨茶碱、大环内酯类抗生素
影响弱碱性药物吸收的药物：
（1）酸性药物
（2）碳酸氢钠能增加弱碱性药物的吸收2.消化道中吸附、螯合减少药物吸收
（1）吸附作用
①白陶土可减少林可霉素的吸收
②活性碳影响对乙酰氨基酚的吸收
③考来烯胺可吸附阴离子型及弱酸类药物，如甲状腺素、华法林以及地高辛等
（2）螯合作用/离子作用
含二价或三价金属离子的化合物（钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐）可与其它药物起作用，在
胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。
含二价或三价金属离子的化合物包括：钙盐、铁剂、氢氧化铝、枸橼酸铋钾
容易发生螯合作用的药物：四环素、青霉胺、氟喹诺酮类等
钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；
铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；
氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。
硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收
避免将上述两类药物同时服用，必要时，错开时间2小时以上服药。
3.胃肠道排空速度对药物吸收的影响
药物在肠道中吸收的速度决定于进入小肠
的速度，影响胃排空或肠蠕动的药物影响其他口服药的吸收。
减少药物的吸收（促排）：促胃动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利
延迟药物的吸收（慢排）：抗酸药、抗胆碱药、止泻药、镇静催眠药
1.西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收
2.阿片类可延迟对乙酰氨基酚的吸收
3.抗胆碱药可延迟地西泮、左旋多巴的吸收
注意：延迟吸收≠减少吸收
减少吸收≠药效减弱
4.食物对药物吸收的影响
（1）食物减少药物吸收（多数情况）
食物减少药物吸收：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、
（2）食物中脂肪可增加脂溶性药物的吸收：脂溶性强的药物（抗生素的酯化物、灰黄霉素、
等）
地高辛、维生素B
2
（二）分布过程的药物相互作用
1.竞争蛋白结合部位
药物与血浆蛋白特别是白蛋白结合，结合力高的可将结合力低的置换，导致被置换的药物游离型增多，药效加强。
强力置换剂：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠
与血浆蛋白高度结合的药物：香豆素类、洋地黄类、奎尼丁、地西泮
容易被置换从而影响药理活性的药物：双香豆素类药物华法林
2.影响药物与组织结合
（三）代谢过程的药物相互作用
一些药物能够通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性。
（1）肝微粒体酶系
（2）非微粒体酶系
（3）肠道菌丛酶系
1.酶诱导相互作用
使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。前体药会提前起效。
诱导的程度：诱导剂的剂量、t
1/2
诱导的结果：酶的底物浓度降低、代谢产物浓度增高
具有酶诱导作用的药物：①氨鲁米特②巴比妥类③卡马西平④氯醛比林⑤格鲁米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧扑米酮⑨利福平⑩吸烟
【容易受肝药酶诱导剂影响疗效的药物】受影响
的药物
相互作用诱导剂
口服抗凝血药口服避作用降低
作用降低可致突破
性出血和避孕失败
①、②、③、④、
⑤、⑥、
②、③、⑦、⑧、
孕药皮质激素
氟哌啶醇
喷他佐辛
苯妥英钠
茶碱作用降低
作用降低
镇痛作用降低
作用降低癫痫发作
作用降低
⑨
①、②、③、⑦、
⑧、⑨
⑩
⑩
⑨
②、⑨、⑩
[注]本表仅为示例，未包括所有本类相互作用
2.酶抑制相互作用
使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒
作用机理：占据酶的活性部位（酶含量不变）、抑制基因转录（酶含量减少）
抑制程度：可逆性抑制、准不可逆性抑制、不可逆性抑制
【容易受肝药酶抑制剂影响疗效的药物】
受影响药
物酶抑制类型和酶抑
制剂
作用结果
乙醇抑制乙醛脱氢酶、
氯磺丙脲，头孢哌
酮、二硫仑、甲硝
唑
血乙醛浓度升
高至二硫仑反
应
口服抗凝血药抑制药物氯化代
谢。甲硝唑、保泰
松、磺吡酮
抗凝作用加
强，可致出血
硫唑嘌呤巯嘌呤抑制黄嘌呤氧化
酶，别嘌醇
药物血浓度升
高，毒性显著
增强
咖啡因CYP1A2酶相关的咖
啡因去甲基代谢受
抑。依诺沙星、羟
乙桂胺
咖啡因血浓度
上升，显示毒
性
苯妥英钠CYP2C9酶受抑。氯
毒素、异烟肼
苯妥英钠血浓
度上升，显示
毒性
甲苯磺丁脲CYP2C9酶受抑。氯
毒素、保泰松
降糖作用加
强，可出现低
血糖
含酪胺的单胺氧化酶抑制剂血压上升
食物
[注]本表仅为示例，未包括所有本类相互作用
【肝药酶抑制剂与肝药酶诱导剂归纳】
抑制药酶活性的药物诱导药酶活性的药物
抗生素
加嘌呤醇
大环内酯类
胺碘醇
三乙酰竹桃霉素氯霉素
红霉素
氯丙嗪
氟喹诺酮类
丙戊酸钠
异烟肼
右丙氧芬
砒咯类抗真菌药丙咪嗪
酮康唑
美托洛尔
伊曲康唑巴比妥类抗癫痫药卡马西平苯妥英扑米酮利福平水合氯醛乙醇
甲丙氨酯安体舒通灰霉素保泰松吸烟
甲硝唑
咪康唑
普萘洛尔
钙通道阻断剂
口服避孕药
硫氮卓酮
去甲替林
维拉帕米
呋喃唑酮
三环类抗抑郁药
异丙酚
奥美拉唑
葡萄柚汁
西咪替丁
达那唑
（四）影响药物肾排泄的相互作用
主要表现在：
① 改变肾小管重吸收；
② 干扰肾小管分泌；
③ 影响肾血流，
肾小管通的主动转运机制需要相应载体，两药合用会竞争载体，出现排泌竞争。结果导致难
排泌的药物排泄受阻，出现潴留。
【干扰药物肾排泄的药物】
（五）尿液pH变化引起弱电解质药物排泄的改变
弱电解质类药物绝大多数是以被动转运方式以分子形式透膜的，其电离状态直接影响透膜的能力。
弱酸性药物——酸性尿液——非离解型，脂溶性高，易被肾小管重吸收——排出较少；
碱性尿液——解离度增大，脂溶性下降，重吸收减少——排出增多。
弱碱性药物相反。（弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄）
【尿液酸碱性对药物排泄的影响】
尿液性质使排泄增多的药物
碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林
（六）单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：
①异烟肼类: 异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺
②芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林（优降宁）
③芳香胺类：吗氯贝胺
④恶唑烷酮类：托洛沙酮
MAOI与其他药物的相互作用：
1）MAOI对肝酶有抑制作用，减少某些药物的首过效应，而加强效应和毒性：
巴比妥类、酚噻嗪类、中枢抗胆碱药、哌替啶、抗组胺药、口服降糖药
2）MAOI与非直接作用的拟交感胺类药物作用，使血压过分升高
麻黄碱、苯丙胺醇、苯丙胺类
含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸鱼等
（七）5-羟色胺综合征
主要表现为
（1）精神状态改变（激动、躁狂、精神错乱）
（2）自主神经功能紊乱（出汗、腹泻、发热、战栗）
（3）神经-肌肉传导异常（反射亢进、共济失调、肌阵挛、震颤等）
MAOI与哌替啶合用：5-羟色胺综合征
与5-HT摄取抑制剂合用：5-HT增多三、药效学方面的相互作用
一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素
基本形式：竞争受体；敏感化现象；神经递质的影响；药理效应的协同、拮抗
（一）药效学相互作用结果分类：
（1）相加作用（总和）
相加的药效约等于两者的总和： 1（A）＋1（B）≈2（A+B）；
（2）协同作用（增强）
临床心血管内科常用药物总结 一、降压、抗心衰药 1、钙拮抗剂:(calcium channel blockers,CCB)降压疗效与幅度相对较强,对老年患者,嗜酒患者效果较好,并可用于合并糖尿病,冠心病,外周血管疾病患者。不宜用于心衰,窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者。东方人对 CCB反应更好,耐受更佳。 1) 心痛定(硝苯地平片):5-10mg 舌下含化 10-20mg p、 o tid 5mg/片 2) 伲福达(硝苯地平缓释片):20mg p、o bid 20mg/片 3) 得高宁(缓释片):10-20mg p、o bid 硝苯地平 10mg/片极量:40mg/次 4) 拜新同(控释片):30mg p、o q、d 硝苯地平 30mg*7＃不能掰开,24h 恒速释放硝苯地平,抗动脉粥样硬化,谷峰比达 100%,单药控制率 70%以上,对冠心病心绞痛也有效果。(进口)晨服 INSIGHT、ACTION试验证实疗效 5) 波依定:非洛地平缓释片 5-10mg p、o qd-bid(维持量) 5mg/ 片 2、5mg/片*10# 晨服 10mg/d 谷峰比仅为 33% FEVER试验证实疗效 6) 尼群地平:洛普思 10mg Bid;舒迈特胶囊 10mg Bid(应用较少) 7) 尼莫地平:尼膜同 30mg Bid;主要用于改善脑血管血供,轻度降压作用,治疗轻度认知功能障碍,保护神经元。30mg*20＃普通剂型: 20mg/片 8) 络活喜(长效)、施慧达、安内真、麦利平: 络活喜 5mg p、o q、d 5mg*7# 氨氯地平,可掰开(适用于心衰伴有高血压患者) ASCOT ALLHAT试验证实疗效 施慧达 2、5mg p、o q、d 2、5mg/片氨氯地平 安内真 10mg p、o q、d 10mg/片 9) 司乐平:拉西地平常见副反应:反射性激活交感神经系统引起的头痛、头晕、面红、心悸(扩管引起)与胫前、踝部水肿、疲劳、失眠、恶心、便秘、腹痛。 10)异搏定(维拉帕米 verapamil):初用可先采用每日 120mg(半片),然后按需要增量。昀大剂量: 480mg/d(1＃ p、o bid)。 240mg/片(较少用于降压,多用于抗心律失常;禁忌与洋地黄类地高辛合用)引起窦性停搏时,用钙剂对抗。 11)合心爽、合贝爽缓释胶囊、恬尔心(地尔硫卓 Diltiazem):(降压效力稍差,宜用于冠脉痉挛性心绞痛等)一般需270mg/d才有明显降压作用 合贝爽:90mg q、d-bid 90mg/粒*10#,注射液 5-15mg/kg/min i、v、drip 10mg/支(NORDIL试验——北欧地尔硫卓临床研究, 2000) 合心爽:30mg tid老年人不宜与β受体阻滞剂合用,禁用二度以上 AVB。常见不良反应:偶有头晕,心动过缓,抑制心肌收缩力 , AVB,面色潮红,胃肠不适以及过敏等。 * 注意的就是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂(即地尔硫卓,维拉帕米)与β受体阻滞剂合用,以免加重或诱发对心脏的抑制作用。注意药物间的相互作用。* 当发生心衰合并有高血压或者心绞痛时,CCB宜选用氨氯地平或者非洛地平, 长期应用安全性高。
常用心血管疾病治疗药物 虽然目前治疗心血管疾病的方法越来越多，但是药物治疗仍然是基础治疗、最为重要和首选的方法之一。不仅仅要求医生，患者本人以及家属也要熟悉常用的心血管疾病用药的知识，如药理作用、适应症、禁忌症、毒副作用及应用注意事项等。 治疗心血管疾病常用药物，常按药物作用机制进行大的分类，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类、β－阻滞剂、硝酸酯类、利尿剂、α－阻滞剂、强心药及洋地黄类、调血脂药物、抗心律失常药、钙通道阻滞剂、心肌营养药等。也有按具体疾病的治疗药物选择进行分类，如降血压药物、治疗冠心病药物、治疗心功能不全药物、抗凝抗栓药物等，不同分类各有其优点，这就要求临床医师对药、对病都要掌握，在诊疗指南的框架内，个体化治疗，最终实现治病、“救人”的目的。下面根据药理作用机制的异同，重点介绍主要的药物。 一、血管扩张剂 血管扩张剂是现代心血管病治疗学的基础，该类药物通过各种机制最终导致动脉和／或静脉扩张，降低体、肺循环血管阻力，降低心脏负荷，改善血流动力学效应，不仅广泛用于治疗原发性或继发性高血压和肺动脉高压，也是治疗心力衰竭、休克和改善脏器微循环的重要措施。不少血管扩张剂能直接扩张冠脉，增加冠脉血流量，改善心肌供氧，是治疗冠心病心绞痛和心肌梗死的良药。根据其作用机制不同，大致可分为以下几类：①直接作用的血管扩张剂；②α肾上腺素能受体阻滞剂；③影响肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的药物。 ④其他具有扩张血管作用的药物如钙离子拮抗剂、β-阻滞剂等。 ●直接作用的血管扩张剂 本类药物主要包括硝酸酯类、硝普钠和肼酞嗪(肼苯哒嗪)类及其他药物，分述如下： (一)硝酸酯类
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
心血管系统常用急救药物剂量表 硝普钠微泵注射速度表（mL/h） 极量10μg/(kg.min)。 酚妥拉明（立其丁）微泵注射速度表（mL/h） 一般0.3mg/min，即可取得明显效果。 乌拉地尔（亚宁定、利喜定）微泵注射速度（mL/h） 达2mg/min，根据血压目标调整速度，维持剂量6~24mg/h（即100~400μg/min），最大药物浓度4mg/ml。
尼卡地平（佩尔）微泵注射速度表（20mg/50mL，mL/h） 注：尼卡地平：2mg/支。静注推荐剂量为10～30μg/kg。可不经稀释直接静注，时间为10s 左右，静注后若需微泵维持，则需间隔20～30min后使用。维持一般以0.5μg/(kg.min)开始，可逐步增加剂量至6μg/(kg.min)。 地尔硫卓（合贝爽）微泵注射速度（50mg/50mL, mL/h） 压急症用5～15μg/(kg.min)。 拉贝洛尔（柳氨苄心定、欣宇森）微泵注射速度（mL/h） 注：欣宇森针剂：50mg/支。一般维持剂量0.5～2mg/min；24h总量不超过300mg。
异丙肾上腺素微泵注射速度表（mL/h ） 注：异丙肾上腺素针剂：1mg/支。维持剂量1～4μg/min 。 胺碘酮（可达龙）微泵注射速度表（mL/h ） 注入，10～15min 后可重复追加6~8次，随后1～1.5mg/min ，静滴6h ，以后根据病情逐渐减量至0.5mg/min ，24h 总量不超过1.2g ，最大可达2.2g ，一般不超过3~4天。稀释液建议使用5%葡萄糖溶液。 利多卡因微泵注射速度表（mL/h ） 1.5mg/kg 给负荷量（3～5min 静注），必要时隔5～10min 重复，可重复1~2次；有效后以1～4mg/min 静脉滴注维持。
理论课教案
教学内容 第十一章心血管系统药物 心血系统药物是指作用于心脏或血管系统的药物。根据用于治疗疾病的类型，分为五类： 降血脂药 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 第一节降血脂药 降血脂药是用于降低高血脂症，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病的一类药物，又称抗动脉硬化药。 常用降血脂药 非诺贝特 （一）结构
COOCH(CH 3)2 CH 3 CH 3C O O C Cl 360.84 C 20H 21ClO 4 （二）性质及应用 1．酯键性质 相对比较稳定，若与乙醇制氢氧化钾液加热也可使其分解。 应用：鉴别。 2．有机氯性质 用氧瓶然烧法进行有机破坏后，再用4%氢氧化钠液吸收，加稀硫酸酸化吸收液，放冷，溶液显氯化物的鉴别反应。 应用：鉴别。 3．紫外吸收 结构中有取代苯环，用无水乙醇制成1ml 约含10ug 溶液，在286nm 的波长处有最大的吸收。 （三）用途 有广谱降血脂作用，用于高胆固醇血症，高甘油三酯血症及混合型高血脂症，疗效确切，切耐受性好。 （四）贮存 应遮光，密封保存。 新伐他汀 （一）结构 O O CH 2CH 3 CH 3CH 3 CH 3 C O H 3C HO O 418.57 C 25H 38O 5
（二）性质及应用 酯键性质 相对比较稳定，若与乙醇制氢氧化钾液加热也可使其分解。 应用：鉴别。 （三）用途 羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂类的新型降血脂药，主要用于原发性高胆固醇血症等。 （四）贮存 应密封保存。 氯贝丁酯 （一）结构 COOC 2H 5 CH 3 CH 3 C O Cl 242.70 C 12H 15ClO 3 （二）性质及应用 1．有特臭 2．具有一般酯的性质 将其溶于乙醚，加盐酸羟胺饱和乙醇液和氢氧化钾饱和乙醇液，水浴加热，冷却后，加稀盐酸则形成异羟肟酸，再与三氯化铁作用呈紫色。 应用：鉴别。 3．紫外吸收 其无水乙醇制成每1ml 含10ug 的溶液，在226nm 的波长处有最大吸收；用无水乙醇制成每1ml 含0.1mg 的溶液，则在280nm 与288nm 的波长处有最大吸收。 应用：鉴别。 （三）用途 其作用与非诺贝特相似。
药物临床试验总结报告的设计规范 版本号 1.0 页数11页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验总结报告的设计规范 一目的 为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。 二范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三内容 1报告封面 参照国家食品药品监督管理总局有关药品注册申报资料的形式要求。 2签名页 1)报告题目 2)执笔者签名。 3)主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4)主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） 3报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 4缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 5伦理学问题 1)确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。 2)伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成 员表。 3)描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供原稿。 6报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1)试验题目。 2)临床批件文号。 3)主要研究者和临床试验单位。 4)试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。
5)试验目的及观察指标。 6)对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7)对试验设计作简短描述，包括试验设计类型（平行、交叉、成组序贯等）、设盲水 平（双盲、单盲或开放）、随机分组方法、对照的形式（安慰剂、阳性药对照、剂 量对照）、疗程。 8)试验人群。 9)给药方案（包括对照组） 10)评价标准（有效性和安全性评价指标）。 11)统计分析方法或模型（包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等）。 12)受试者入组情况及各组人口学资料。 13)各组疗效结果（主要和次要疗效指标）。 14)各组安全性结果（不良事件及严重不良事件）。 15)结论（有效性和安全性结论）。 7报告正文 1)前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、 治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。 2)试验目的 应提供对特定试验目的的陈述（包括主要、次要目的）。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3)试验方法 (1)试验设计 a)总体研究设计和计划的描述（包括临床试验的流程图）。如试验过程中方案有 修正，应说明原因、更改内容及依据。 b)对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对 性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 c)提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估 计值及其来源依据。 d)描述期中分析计划。
第十一章 心血管系统药物 心血系统药物是指作用于心脏或血管系统的药物。根据用于治疗疾病的类型，分为五类： 降血脂药 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 第一节 降血脂药 降血脂药是用于降低高血脂症，预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病的一类药物，又称抗动脉硬化药。 常用降血脂药 非诺贝特 （一）结构 COOCH(CH 3)2 CH 3 CH 3C O O C Cl 360.84 C 20H 21ClO 4 （二）性质及应用
1．酯键性质 相对比较稳定，若与乙醇制氢氧化钾液加热也可使其分解。 应用：鉴别。 2．有机氯性质 用氧瓶然烧法进行有机破坏后，再用4%氢氧化钠液吸收，加稀硫酸酸化吸收液，放冷，溶液显氯化物的鉴别反应。 应用：鉴别。 3．紫外吸收 结构中有取代苯环，用无水乙醇制成1ml 约含10ug 溶液，在286nm 的波长处有最大的吸收。 （三）用途 有广谱降血脂作用，用于高胆固醇血症，高甘油三酯血症及混合型高血脂症，疗效确切，切耐受性好。 （四）贮存 应遮光，密封保存。 新伐他汀 （一）结构 O O CH 2CH 3 CH 3CH 3 CH 3 C O H 3C HO O 418.57 C 25H 38O 5 （二）性质及应用 酯键性质 相对比较稳定，若与乙醇制氢氧化钾液加热也可使其分解。 应用：鉴别。
（三）用途 羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂类的新型降血脂药，主要用于原发性高胆固醇血症等。 （四）贮存 应密封保存。 氯贝丁酯 （一）结构 COOC 2H 5 CH 3 CH 3 C O Cl 242.70 C 12H 15ClO 3 （二）性质及应用 1．有特臭 2．具有一般酯的性质 将其溶于乙醚，加盐酸羟胺饱和乙醇液和氢氧化钾饱和乙醇液，水浴加热，冷却后，加稀盐酸则形成异羟肟酸，再与三氯化铁作用呈紫色。 应用：鉴别。 3．紫外吸收 其无水乙醇制成每1ml 含10ug 的溶液，在226nm 的波长处有最大吸收；用无水乙醇制成每1ml 含0.1mg 的溶液，则在280nm 与288nm 的波长处有最大吸收。 应用：鉴别。 （三）用途 其作用与非诺贝特相似。 （四）贮存 应遮光，密封保存。 第二节 抗心绞痛药
常用心血管系统药物分类第一章钙拮抗药 第二章抗心律失常药 第三章抗慢性心功能不全药 第四章抗心绞痛药 第五章抗动脉粥样硬化药 第六章抗高血压药 第七章利尿药和脱水药
第一章钙拮抗药 钙离子：广泛的生理作用。 钙通道的类型：钙通道分为电压门控性通道和配体门控性通道 钙拮抗药：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。 钙拮抗药 钙拮抗剂的分类 一、选择性钙拮抗剂： 1、苯烷胺类：维拉帕米 2、二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平 3 、地尔硫卓类：地尔硫卓 二、非选择性钙拮抗剂： 1、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪 2、普尼拉明类：普尼拉明 3、其他类：哌克昔明 钙拮抗剂 药理作用 1、抑制心脏：负性肌力、负性频率和负性传导作用 2、舒张血管和其他平滑肌 3、抑制血小板集聚和增加红细胞变形能力 4、抗动脉硬化作用
5、抑制兴奋—内分泌偶联 作用方式 1、状态—依赖性结合：静息态、开放态和失活态 2、频率（使用）—依赖性阻滞 3、受体间的相互影响 钙拮抗剂 临床应用 1、心绞痛：变异型、稳定型和不稳定型 2、心率失常 3、高血压 4、肥厚性心肌病 5、脑血管疾病 6、其他：心肌缺血、动脉粥样硬化等 常用钙拮抗药： 维拉帕米；地尔硫卓；硝苯地平；尼莫地平 维拉帕米地尔硫卓 硝苯地平尼莫地平 心痛定 舒张血管作用较强，抑制心脏作用较弱，主要用于治疗心绞痛和高血压。对脑血压舒张作用较强，主要用于治疗脑血管疾病。 抗心律失常药
正常心肌电生理 1、心肌细胞膜电位 2、快反应和慢反应电活动 3、膜反应性和传导速度 4、有效不应期 心律失常的发生机制 冲动形成障碍：自律性增高、后除极与触发活动 冲动传导障碍：单向传导障碍和折返激动 抗心律失常药 抗心律失常药的基本电生理作用 1、降低自律性 2、减少后除极与触发活动 3、改变膜反应性而改变传导性 4、改变有效不应期（ERP）及动作电位时程（ADP）
心血管 名词解释 1、首剂现象：首次使用哌唑嗪等降压药出现的明显血压下降，心悸等现象。 2、洋地黄化量：短期内给予足以达到充分疗效的强心苷用量。 填空题 1、强心苷对心脏主要呈现_______________、______________和_______________三方面的药理作用。 增强心肌收缩力、减慢心率、减慢传导 2、强心苷治疗心力衰竭的药理基础是__________，表现的特点是__________、____________、_________。 增强心肌收缩力、缩短收缩期、降低衰竭心脏的耗氧量、增加衰竭心脏的输出量 3、强心苷的主要不良反应有______________、_______________和______________。具有早期诊断价值的指标是_________________。 消化系统症状、神经系统症状、心脏毒性、室性早搏（二联律） 4、强心苷引起的过速型心律失常应选用________________治疗；急性心肌梗塞引起的室性早搏首选 ___________________；交感神经功能亢进引起的窦性心动过速首选________________；阵发性室上性心动过速首选_________________。 苯妥英钠、利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米 5、稳定型心绞痛宜选_________________；变异性心绞痛宜选_________________。 硝酸甘油、硝苯地平 6、临床常用的抗高血压有________________、__________________、___________________和 __________________类。 肾上腺素受体阻断药、利尿药、钙内流阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、27、中枢性降压药有_____________________；去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药有_________________；肾上腺素受体阻断药有__________________和__________________；血管平滑肌松弛药有 __________________；利尿药有__________________；钙内流阻滞剂有__________________；血管紧张素转化酶抑制剂有__________________；血管紧张素Ⅱ受体阻断剂有_____________________。 可乐定、利血平、哌唑嗪、普萘洛尔、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、硝苯地平、卡托普利、氯沙坦
心血管内科常用静点药物
心血管内科常用静点药物用法 所给药物浓度（ug/kg/min）×体重（kg）×3 输注速度（ml/h）= 50ml针筒中药量（mg） 毛花苷丙（西地兰）注射液：0.4mg/2ml 适应症：适用于急性心衰或慢性心衰加重时，最适用于有心房颤动伴有快速心室率并已知有心室扩大伴左心室收缩功能不全者。对急性心肌梗死，在急性期24h内不宜用洋地黄类药物；二尖瓣狭窄所致肺水肿洋地黄类药物无效；但此两种情况如伴有心房颤动快速室率则可用洋地黄类药物减慢心室率，有利于缓解肺水肿。静脉注射后10min起效，1～2h达高峰。 禁忌症：①任何强心苷制剂中毒；②室性心动过速、心室颤动；③梗阻性肥厚型心肌病（伴收缩功能不全或新房颤动除外）；④预激综合征伴心房颤动和扑动；⑤与钙注射剂合用。 慢性心力衰竭：每次0.2～0.4mg，24总量0.8～1.2mg。 急性心力衰竭：首剂0.4～0.8mg，2h后酌情再给0.2～0.4mg。 多巴胺注射液：20mg/2ml 适应症：充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能衰竭、休克。静注5min内起效，持续5~10min，作用持续时间的长短与剂量无关，半衰期为2min左右。一次用量的25%左右，在肾上腺神经末梢代谢为去甲肾上腺素。 禁忌症：无绝对禁忌，但诸多情况时要慎重应用：①闭塞性血管病（或有既往史者），如动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病性动脉内膜炎、冻疮、雷诺氏病，对肢端循环不良的病人，需严密监测，注意坏死及坏疽的可能性；②频繁的室性心律失常时应用本品也应慎重；③应用多巴胺前必须纠正低血容量；④突然停药可引起严重低血压，故停药时应逐渐减量。滴注速度和时间要根据以下指标调整：血压、心率、心电图（异位搏动出现与否）、尿量、外周血管灌流情况。 本品为去甲肾上腺素的前体，具有剂量依赖性： ①小剂量时（0.5~2ug/kg/min）主要作用于多巴胺受体，使肾和肠系膜血管扩张，肾血流量和肾小球滤过率增加。 ②小到中等剂量（2~10 ug/kg/min），能直接激动β1受体及间接促进去甲肾上腺素的释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力和心博出量增加，最终使心排血量增加收缩压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周阻力常无改变，冠脉血流及耗养改善。③大剂量时（>10 ug/kg/min）激动α受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量和尿量反而减少。由于心排血量和外周血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均升高用法与用量：较小剂量【2~5ug/kg/min】表现为心肌收缩力增强，血管扩张，特别是肾小动脉扩张，心率加快不明显。较大剂量【5~10ug/kg/min】则出现不利于心衰治疗的负性作用。因患者对多巴胺的反应个体差异性大，应由小剂量开始逐渐增量，以不影响心率加快及血压升高为度。慢性顽固性心衰，静滴开始时按0.5~2ug/kg/min，逐渐递增，多数病人按1~3ug/kg/min给予即可生效。但最大剂量不超过500ug/min。心肺复苏时多巴胺建议剂量范围【5~20 ug/kg/min】。 多巴酚丁胺注射液：20mg/2ml 是多巴胺的衍生物，可通过兴奋β1受体增强心肌收缩力，扩张血管作用不如多巴胺明显，对加快心率的反应也比多巴胺小，静注后1~2min起效，10min达高峰，持续数分钟，半衰期为2min，肝脏代谢，代谢物经肾脏排出。用药剂量与多巴胺相同。
药物临床试验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。 I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10?100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验
附件 药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可 —1—
—2— 能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）
临床心血管内科常用药物总结
一、降压、抗心衰药 1、钙拮抗剂：(calcium channel blockers,CCB)降压疗效和幅度相对较强，对老年患者，嗜酒患者效果较好，并可用于合并糖尿病，冠心病，外周血管疾病患者。不宜用于心衰，窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者。东方人对CCB反应更好，耐受更佳。 1) 心痛定（硝苯地平片）：5-10mg 舌下含化10-20mg p.o tid 5mg/片 2) 伲福达（硝苯地平缓释片）：20mg p.o bid 20mg/片 3) 得高宁（缓释片）：10-20mg p.o bid 硝苯地平10mg/片极量：40mg/次 4) 拜新同（控释片）：30mg p.o q.d 硝苯地平30mg*7＃不能掰开，24h恒速释放硝苯地平，抗动脉粥样硬化，谷峰比达100%，单药控制率70%以上，对冠心病心绞痛也有效果。（进口）晨服INSIGHT、ACTION试验证实疗效 5) 波依定：非洛地平缓释片5-10mg p.o qd-bid（维持量）5mg/片 2.5mg/片*10# 晨服10mg/d 谷峰比仅为33% FEVER试验证实疗效 6) 尼群地平：洛普思10mg Bid；舒迈特胶囊10mg Bid（应用较少） 7) 尼莫地平：尼膜同30mg Bid；主要用于改善脑血管血供，轻度降压作用，治疗轻度认知功能障碍，保护神经元。30mg*20＃普通剂型：20mg/片 8) 络活喜（长效）、施慧达、安内真、麦利平： 络活喜5mg p.o q.d 5mg*7# 氨氯地平，可掰开（适用于心衰伴有高血压患者）ASCOT ALLHAT试验证实疗效 施慧达2.5mg p.o q.d 2.5mg/片氨氯地平
附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完
成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。
循环系统疾病常见症状 1、心源性呼吸困难：又称气促或气急，是病人在休息或较轻的体力活动中自我感觉到的呼吸异常。循环系统疾病引起呼吸困难最常见的病因是左心功能不全，也可见于右心功能不全，心包炎、心包压塞等。（1）劳力性呼吸困难：是最早出现也是病情较轻的一种。其特点是在体力活动时发生或加重，休息后缓解或消失。引起呼吸困难的体力活动如快步行走、上楼、一般速度步行、穿衣、洗漱等。 （2）夜间阵发性呼吸困难：常发生在夜间，于睡眠中突然憋醒，并被迫坐起或下床，开窗通风后症状才逐渐缓解。 （3）端坐呼吸：常为严重心功能不全的表现之一，病人平卧时有呼吸困难，常被迫采取坐位。 2、胸痛： 许多循环系统疾病可产生胸痛，常见的有各型心绞痛、急性心肌梗死、急性主A夹层动脉瘤、急性心包炎、心脏神经官能症。 典型心绞痛位于胸骨左，呈阵发性压榨样痛，于体力活动或情绪激动时诱发，休息后可缓解。 急性心肌梗死多是持续性剧痛，呈濒死感,伴心律、血压改变； 急性主A夹层动脉瘤病人可出现胸骨右或心前区撕裂样剧痛或烧灼痛. 急性心包炎引起的疼痛可因呼吸或咳嗽而加剧； 心脏神经官能症也可出现心尖部针刺样疼痛，但与劳累、休息无关，且活动后减轻，常伴有神经衰弱症状。 3、心悸：是指病人自觉心跳或心慌伴心前区不适感。 最常见的病因为心律失常，如心动过速、心动过缓、早搏等。 也可因心脏搏动增强，如各种器质性心血管疾病心功能代偿期及全身性疾病，如甲亢、贫血、发热、低血糖反应等，以及心脏神经官能症所致。 此外，生理性因素如健康人剧烈运动，精神紧张或情绪激动，过量吸烟、饮酒，饮浓茶或咖啡。 应用某些药物如肾上腺素类、阿托品、氨茶碱等可引起心率加快，心肌收缩力增强而致心悸。 心悸严重程度并不一定与病情成正比，初发、敏感性较强者，夜深人静或注意力集中时心悸明显，持续较久者适应后则减轻。心悸一般无危险性，但少数由严重心律失常所致者可发生猝死。此时多有血压降低、大汗、神志改变或意识障碍，脉搏加速或微弱不能触及。另外，
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO五年三月
目 录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1生物药剂学研究总结 (5) 2.2临床药理学研究总结 (5) 2.3临床有效性总结 (6) 2.3.1受试人群 (7) 2.3.2有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4临床安全性总结 (8) 2.4.1用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11)
2.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5特殊人群的安全性 (12) 2.4.6上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21)
一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求”系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和“临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1）研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结的内容可有所不同：（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。（3）已有国家药品标准的品种，应提供临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
新药临床试验时间、费用及其他工作规划概要
医药社区（https://www.doczj.com/doc/871804493.html,）致力于建设医药行业最大的技术论坛 新药临床试验时间、费用及其他工作 规划概要
起草人：****年**月**日
一、试验背景： ************公司（申办者）计划进行一个治疗*******药的有效性和安全性的随机试验，申办者（预计/已经）在****年**月**日获得国家药品监督管理局的临床试验批件。为保证有****例合格病人完成整个试验，需要入组****例病人，申办者授权*************CRO公司负责试验的项目管理、监查和统计工作。试验按照中国GCP要求、国家法规和*************CRO公司操作规范（SOP）实施。 二、其他说明： 三、试验大纲： 这是一个双盲、随机、平行对照****期临床试验。****例合格病人将被随机分在2组，进行****天的治疗疗程。根据申办者要求，试验进行***********等试验室检查****次。 四、负责范围： 为完成本报价，我们做出如下一些假设： 4.1选择*******************城市中的5家医院为临床试验中心。 4.2主要研究者负责撰写试验方案。 4.3************CRO公司负责设计病例报
告表和病史记录册。 4.4监查员的试验前培训将在*******城市进行。 4.5研究者会议将在*******城市进行。 4.6其他中心的伦理委员会接受主要研究者中心的伦理委员会批件。 4.7每家中心入组****例病人。 4.8试验前后进行***********等试验室检查****次。 4.9入组周期为*****周。 4.10试验中将和申办单位项目负责人进行电话会议和项目进展会议。 4.11试验前后每个中心各有****次中心访问以启动—开展—关闭中心。 4.12试验开始前每个中心召开启动会以确保试验准备完毕。 4.13监查员每****天进行一次常规中心访问，每个中心共计****次。 4.14项目负责人每****周递交一份试验进度报告。 4.15预计本试验有****个严重不良事件。 4.16病例报告分****批运送统计人员。
?心血管疾病常用药物 (一）抗高血压药 (二) 抗心绞痛药抗心律失常药 (三) 强心衰药 (四）抗心绞痛药 (五）抗血小板、抗凝药 (六) 降血脂药 (七) 改善循环药物 (八) 改善心肌代谢药物 一、常用降压药 １．利尿药 (１）噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪（双氢克尿噻)、氯噻嗪 禁忌：痛风,低钠血症禁用；妊娠妇女不宜使用。 (2)袢利尿剂包括呋塞米（速尿）、托拉塞米(特苏尼)、布美他尼、吡洛他尼。 （３）醛固酮受体拮抗剂:螺内酯(安体舒通) 禁忌:肾衰，高钾血症。 （4）保钾利尿剂氨苯喋啶、阿米洛利 (５)其它美托拉宗、吲达帕胺、曲帕胺
不良反应:使用利尿剂可能出现酸碱、水、电解质紊乱、糖耐量异常、血脂异常、胃肠道反应、尿酸升高、 直立性低血压。用药过程中必须检测电解质变化。 2. β受体阻滞剂普萘洛尔美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔比索洛尔、卡维洛尔拉贝洛尔 禁忌：对急性心力衰竭、支气管哮喘、病态窦房结综合征、2-3度房室传导阻滞、外周血管病者禁用。不良反应有心动过缓、乏力、四肢发冷。长期服药者不易突然停药易1-2周内逐渐减量停药、食物可减少 药物吸收易饭前服药。 倍他乐克（酒石酸美托洛尔片):不良反应:(1）心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺现象, （2) 因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕占10％，抑郁占5%,其他有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。?（3)消化系统：恶心、胃痛、便秘1%、腹泻占５%,但不严重，很少影响用药。?（4）其他:气急、关节痛、瘙痒、腹膜后腔纤维变性、耳聋、眼痛等。 ３．钙通道阻滞剂(CCＢ，钙拮抗剂）硝苯地平、硝苯地平控释片、尼卡地平、尼群地平、非洛地平缓释剂、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、维拉帕米缓释剂、地尔硫卓缓释剂?禁忌:对严重充血性心 力衰竭、2－3度房室传导阻滞禁用。 不良反应是引起心率增快、面部潮红、头痛、、眩晕、下肢水肿。非二氢吡啶对心力衰竭、窦房结功能低 下、心传导阻滞者禁用 （1）络活喜（苯磺酸氨氯地平片）:不良反应：头痛和水肿。 (2)波依定(非洛地平缓释片)：不良反应:面部潮红、心悸、头昏和疲乏，踝部水肿，伴有牙龈炎或牙周炎的 患者用药后可能会引起轻微的牙龈肿大,皮疹和瘙痒。 (３)拜心通：不良反应：头痛,面部和皮肤潮红，燥热，心动过速,心悸,头昏,倦怠。低血压。小腿肿胀。极别病例中有胃肠道紊乱如恶心、腹泻。皮肤反应如瘙痒、荨麻疹、皮疹。老年男性长期使用可见男子女性乳房。长期用药还会出现牙龈增生。可能损害驾驶和操作机器的能力。 （4)尼莫地平(尼莫地平片）：不良反应：蛛网膜下隙出血者应用尼莫地平治疗时约有１1.２%的病者出现不良反应。最常见的不良反应有:（1）血压下降，血压下降的程度与药物剂量有关。(2）肝炎。(3)皮肤刺痛。(4)胃肠道出血。（5)血小板减少。（6)偶见一过性头晕、头痛、面潮红、呕吐、胃肠不适等。此外，口服尼莫地平以后,个别病人可发生碱性磷酸酶(ALP）、乳酸脱氢酶（LDH)、AKP的升高,血糖升高以及个 别人的血小板数的升高。 ?４.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI) 卡托普利、依那普利、贝那普利赖诺普利、雷米普利、西拉普利培 哚普利