中国神经胶质瘤分子诊疗指南概要（全文）
一、意义和背景
制订本指南的目的是建立以循证医学为基础的脑胶质瘤分子检测分析体系，描述最普遍的胶质瘤相关的分子改变、潜在的治疗靶点和生物标志物，从而用于指导临床实践并做出治疗选择。对于哪一个(类)患者或者样本需要进行检测，何时检测和如何检测，本指南中也给出了推荐。
临床实践指南 (clinical practice guideline，CPG)，不同于临床随机对照试验，是在特定的临床条件下经过系统的分析后形成的诊疗指南，能够有效地帮助临床医生做出准确的诊断，并选择合适的治疗方案。
指南应满足：清晰性、有效性、可靠性、可重复性、应用灵活性、多学科融合、有依据性和可作为指导性。临床实践指南的目标是服务于临床工作，从而改善患者的临床预后，并为医疗教育提供指导，为疗效评估、专业审核提供依据，为合理治疗和建立临床路径提供帮助。
二、前言
脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，其中一半以上为恶性度最高的胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)。GBM 患者即使采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然少于 15 个月。近年来，神经肿瘤分子病理取得了重大进展，目前已发现一系列有助于脑胶质瘤临床诊断和预后判断的分子标志物。
目前的 WHO 病理分级仍然依赖形态学进行肿瘤分级，然而，有充分的证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景，导致 WHO 分级相同的个体间预后有着较大差异。
基于肿瘤遗传学水平的分子病理分型能够更准确地判断临床预后;并且对组织学上较难鉴别的混合性胶质瘤(少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤)还能帮助明确诊断和分级。另外，这些新近发现的分子变异有可能成为未来治疗的新靶点。近 10 年来，尽管脑胶质瘤的基础和临床研究有了较大突破，但是弥漫性胶质瘤患者预后的改善仍然十分缓慢。
进一步了解胶质瘤的分子生物学特征，通过临床试验明确更多潜在的分子标志物，有望揭开脑胶质瘤病理生理和发病机制的神秘面纱。除了种族、性别、年龄、生活习惯等临床常见因素，重要的分子标志物的筛选，对临床应用均有深远的意义。
指南由资深专家参与拟订，可靠性、实用性强，指南中的分子标志物是治疗的靶点、预测因子或判断预后的指标，也能作为制订行业规范的依据。
三、流行病学
胶质瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的 32％，占中枢神经系统恶性肿瘤的 81％。恶性胶质瘤的发病率为 (5 -8)/100 万，5 年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，位列第 3 位。世界卫生组织 1998 年公布按肿瘤致死率排序，恶性胶质瘤是 34 岁以下肿瘤患者的第 2 位死亡原因，是 35 -54 岁患者的第 3 位死亡原因。
2012 年中国肿瘤登记报告指出中国脑及中枢神经系统恶性肿瘤死亡率为 3. 87/10 万，位列十大高病死率肿瘤之第 9 位。以恶性胶质瘤为代表中枢神经系统恶性肿瘤造成了巨大的社会经济及家庭负担，一直是当今肿瘤研究的热点。
四、现有的胶质瘤分类系统
胶质瘤是指来源于胶质细胞的肿瘤，本指南中特指来源于星形胶质细胞或少突胶质细胞的肿瘤。根据肿瘤生长方式，胶质瘤可以分为两类：局限性胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)与弥漫性胶质瘤。
根据 WHO 中枢神经系统肿瘤分类(2007 年，第四版)，弥漫性胶质瘤可以分为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。病理特征：弥漫性星形细胞瘤(WHOⅡ级)具有大量增生的胶质纤维，伴有轻中度核异型和明显活跃的核分裂象。
少突胶质细胞瘤(WHOⅡ级)表现为细胞边界清楚、胞浆透明，有位于细胞中央的圆形细胞核，呈蜂巢样排列。间变性少突胶质细胞瘤(WHOⅢ级)表现为明显的细胞核异型性和血管增生。
CBM(多形性胶质母细胞瘤，WHOⅣ级)，作为最有侵袭性的胶质瘤，表现为有瘤组织内细胞丰富，瘤细胞大，明显核异型，核分裂多见，血管内皮细胞增生，可见大量的不成熟血管，可合并大片出血和坏死。
原发的 GBM 多发生于 55 岁以上的中老年患者，而继发的 GBM 多发生于年龄小于 55 岁患者中，是由低级别胶质瘤发展而来，
占 CBM 的 5.0％ -10％。WHOⅡ级和 WHOⅢ级胶质瘤发展成 GBM 的
时间平均为 5 年和 2 年。在分子病理水平上，原发 GBM(5.0％) 的 IDH 突变明显低于继发 GBM(84.6％)。
五、当前的治疗方法
目前治疗指南建议对胶质瘤采用手术和(或)放疗和(或)化疗的综合治疗方式。手术推荐最大程度安全切除肿瘤;放疗推荐分次外照射;化疗推荐替莫唑胺(TMZ)化疗。替莫唑胺是相对耐受良好的口服烷化药剂，易通过血脑屏障，在细胞内转化为强效的烷化剂，使鸟嘌呤烷基化，损伤 DNA，导致瘤细胞死亡。现有的标准治疗还未达到个体化治疗的水平。
六、胶质瘤分子标志物(表 1)
(一)IDH 突变
1.背景：异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，催化异柠檬酸 (isocitrate) 氧化脱羧生
成 a- 酮戊二酸 (a-KC) 及 C02，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH 基因家族有三种异构酶(IDHI，IDH2 和 IDH3)。
IDHI 催化反应生成的产物包括 a-KG 和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，NADPH 作为体内还原性氢的供体一方面参与了细胞抵御氧化应激反应;另一方面还参与了不饱和脂肪酸的氧化过程。
a 一酮戊二酸可能与胶质瘤的发生有关。IDHI 和 IDH2 的突变在原发性 GBM 中发生率很低 (5. 0％)，但是在继发性 CBM(84. 6％) 和 WHOⅡ级、Ⅲ级胶质瘤 (星形细胞瘤(83.3％)、少突胶质细胞瘤(80.4％)、少突星
形细胞瘤(100％)、间变性星形细胞瘤(69.2％)、间变性少突胶质细胞瘤(86. 1％)) 中发生率很高。
IDHI/IDH2 突变发生在胶质瘤形成的早期，随后根据星形细胞或少突胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随 TP53 基因突变或 lp/19q 杂合性缺失。在继发性 GBM 和低级别弥漫性胶质瘤中，IDHI/IDH2 基因突变与 TP53 突变、染色体 lp19q 杂合性缺失以及 06_甲基鸟嘌呤 -DNA- 甲基转移酶 (MGMT) 启动子区甲基化状态呈正相关;在原发性 CBM 中，IDHI 基因的突变与 10 号染色体缺失和 ECFR 扩增呈负相关。
IDHI/IDH2 突变独立于常规预后指标包括染色体 lp/19q 状态
及 MCMT 基因启动子甲基化，与较长的无进展生存期有关。
IDHl/IDH2 基因的突变通常发生在年轻成年人和青少年弥漫性胶质瘤患者中。
超过 90％的 IDH 基因突变为 IDHI 突变(以 R132 类型最为常见)，其余的为 IDH2 突变，IDH2 突变发生在同源的密码子(密码子 172)，至今未有 IDH3 突变的报道。含有 IDH 基因突变的高级别胶质瘤有显著较好的预后。IDH 突变状态对胶质瘤预后的影响被认为优于组织学分级。
IDHl/IDH2 突变对间变性星形细胞瘤和 GBM 的预后有很强的预测价值：IDHl/IDH2 突变的间变性星形细胞瘤和 GBM 的生存期分别
为 65 与 20 个月，而 IDHl/IDH2 野生型的间变性星形细胞瘤和 GBM 的生存期仅为 31 与 15 个月。虽然 IDH 突变对高级别胶质瘤的预后有很强的预测价值，但是对于低级别弥漫性胶质瘤预后作用还不明确。
IDHl(R132H)突变占 IDH 总突变的 90％以上，它是由 IDH1 基因第 395 位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤 (CGT—CAT)，进而导致编码蛋白中
第 132 位精氨酸(R) 被组氨酸 (H) 取代所造成。
IDHl 的这种突变多发生于青年患者和继发性 GBM 患者，并且发生突变与患者的总生存率成正相关，野生型 IDHI 患者平均存活时间仅 I.I 年，而突变型 IDHI 患者平均存活时间则长达 3.8 年。IDHI 突变在胶质瘤中具有普遍性，针对 IDH 突变蛋白的抗体已经成为检测 IDH 突变情况的常规手段。
考虑到突变体特异性抗体的可靠性，可以用免疫组织化学方法评
估 IDH(R132H) 蛋白表达，若结果显示阳性，可以看作存在突变;若结果显示阴性，可以进一步检测 132 和 172 氨基酸的 IDHI 和 IDH2 序列来排除突变。此外，IDH 突变在 GBM 年轻患者发生率较高，建议 50 岁以下的 GBM 患者首选检测。
2.实验室检测方法：在基因水平，可采用焦磷酸测序;在蛋白质水平，可采用免疫组织化学法。推荐使用焦磷酸测序。
3.建议：在各级别胶质瘤中，相对于 IDH 野生型，IDH 突变型的患者预后较好。IDH 突变状态可辅助诊断胶质瘤。
(二)MGMT 启动子甲基化
1.背景：06- 甲基鸟嘌呤 -DNA- 甲基转移
酶 (06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 定位
于 lOq26, 编码一种修复 06_甲基鸟嘌呤的酶。其启动子包括富
含 97 个 CG 二核苷酸(cpG 位点)的 CpG 岛。在正常组织中，cpG 位点一般都处在非甲基化状态。
CpG 位点甲基化会导致染色质结构改变，从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。MGMT 主要分布于细胞质，DNA 损伤后才转移到细胞核。
在细胞核中，MGMT 可以使烷化剂作用下形成的 06 位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效地修复 DNA 损伤，同时自身不可逆失活为烷基化 MGMT。MGMT - 个分子只能修复一个烷基加合物，因此，MGMT 被称为“自杀”酶。细胞的修复能力取决于 MGMT 在细胞内的含量和合成速率，
而 MGMT 基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成，阻
碍 DNA 的修复。
MGMT 启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为 60％- 80％，在混合性少突星形细胞瘤发生率为 60％ -70％，在 GBM 发生率
为 20％ -45％，在间变性星形细胞瘤中发生率为 40％- 50％，在毛细胞型星形细胞瘤发生率为 20％ - 30％。
在继发性 GBM 和低级别弥漫性胶质瘤中，MGMT 启动子甲基化状态与 IDH 基因突变和lp/19q 缺失的状态呈正相关。复发胶质瘤样本
中 MGMT 启动子甲基化水平较第一次手术样本多有明显的增加，但胶质瘤患者的中位生存期只受初治胶质瘤中 MGMT 启动子甲基化状态的影响。在 TCGA(癌症图谱研究网络)进行的一项大样本、多中心的原发
性 GBM 研究中，存在 MGMT 甲基化的 CBM 患者放化疗后基因组发生
了大量的突变，其中包括错配修复(MMR)基因突变，而 MCMT 蛋白无法修复突变。
高级别胶质瘤放疗联合 TMZ 同步化疗后，影像学上常常出现和肿瘤进展酷似的假性进展，MCMT 甲基化者假性进展的发生率明显高于非甲基化者，同时假性进展的出现提示预后较好。具有 MGMT 启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长。
对于 70 岁以上 GBM 患者，若 KPS 评分低于 70 分，在可耐受的情况下应用替莫唑胺治疗可延缓复发并延长总生存期，改善生存质量;若同时伴有 MGMT 启动子甲基化，则替莫唑胺效果更佳。老年 GBM 患者
中 MGMT 基因启动子甲基化发生率高，单纯放疗联合辅助化疗可以延长生存期，而无 MGMT 基因启动子甲基化的老年患者辅助化疗并没有延长生存期。
2.实验室检测方法：焦磷酸测序或甲基化特异性 PCR 是评
估 MGMT 启动子甲基化状态的最佳选择。用免疫组织化学检
测 MGMT 蛋白表达从而推测 MGMT 启动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。
3.建议：MGMT 启动子甲基化提示 GBM 患者预后较好。对于年龄＞70 岁的老年患者，如果有 MGMT 启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量;无 MGMT 启动子甲基化的老年患者不建议辅助化疗。
(三)染色体 lp/19q 缺失
1.背景：染色体 lp/19q 联合性缺失 (codeletion) 是指 1 号染色体短臂和 19 号染色体长臂同时缺失，最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。
lp/19q 联合性缺失在少突胶质细胞瘤中的发生率为 80％ -90％，在间变性少突胶质细胞瘤中发生率为 50％- 70％，在弥漫性星形细胞瘤中发生率为 15％，而在胶质母细胞瘤中发生率仅为 5.0％。
具有 lp/19q 联合性缺失的少突胶质细胞瘤患者通常伴随着 IDH 基因的突变，MGMT 启动子甲基化，和 G-CpG 岛甲基化表型 (G-CIMP) ，但是与 TP53 突变相互独立发生。目前认为 lp/19q 联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子标志物。
通常对疑似少突胶质细胞瘤或混合性少突星形细胞瘤均应进
行 lp/19q 联合性缺失的检测，从而协助组织学的诊断，lp/19q 缺失可以帮助区分混合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形，这对于治疗选择有一定的意义。存在 lp/19q 联合性缺失的少突胶质细胞瘤生长速度较慢，并对化疗敏感。
目前的治疗指南对少突胶质细胞瘤均推荐检测 lp/19q 联合性缺失的状态，用替莫唑胺或单纯放疗治疗 lp/19q 联合性缺失的少突胶质细胞瘤的患者均会延长无进展生存期，仅有 lp 缺失的患者进行单一治疗的时候也会延长无进展生存期。
一项 1000 例病例的大规模的国际临床回顾性研究表明，
对 lp/19q 联合性缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者进行替莫唑
胺 (TMZ) 单纯化疗和 PCV 联合放化疗，PCV 化疗方案(甲基苄肼 + 洛莫
司汀 + 长春新碱)比 TMZ 化疗方案对肿瘤控制更好，但是否能够延长存活期并不明确。
对于伴有 lp/19q 联合性缺失、无症状的少突胶质细胞瘤患者，肿瘤生长缓慢并且总生存期长，一部分医师选择了临床观察。而对于有症状的患者，治疗效果较好，治疗后能改善症状、提高生活质量。
2.实验室检测方法：实验室检测 lp/19q 状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应 (PCR) 和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采用荧光原位杂交技术。
3.建议：对于有 lp/19q 联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者，推荐化疗或联合放化疗。
(四)EGFR 扩增和 EGFRvⅢ重排
1.背景：表皮生长因子受体 (epidermal growth factorreceptor，EGFR) 基因定位于染色体 7p12，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体(EGFR/Erb/Herl)。
EGFR 编码蛋白有三个功能结构域：分别是细胞外段的氨基酸结合区、跨膜区和细胞内段的酪氨酸激酶区。EGFR 与 EGF、TGF-a 或双调蛋
白 (amphiregulin，AR) 的结合后使酪氨酸激酶磷酸化，进一步激活胞内下游信号通路 (促分裂原活化蛋白激酶( MAPK) 和磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)，从而促进细胞增殖、迁移。
EGFR 扩增在许多癌症中的发生并不普遍，而在脑胶质瘤中确有很高的发生率，并常常伴随编码蛋白的过表达。
间变性星形细胞瘤中 EGFR 扩增的发生率为 17％，GBM 中的发生率为 50％- 60％，TCGA 的经典型与 Phillips 增殖型和间质型的发生率高达 94％。组织学上，小细胞 GBM 中 GFAP 表达很低，从形态学上难以和高级别的少突胶质细胞瘤相鉴别。
由于小细胞 GBM 中 EGFR 扩增很普遍，据此能鉴别诊断小细
胞 GBM 与高级别的少突胶质细胞瘤。对于临床症状和神经影像学提示诊断为 GBM 的患者，由于取材的局限导致组织病例学上不能充分的证明
是 GBM，针对 EGFR 扩增进行检测就能确诊或排除 GBM 的诊断。
FISH 可以确定的检测 EGFR 扩增，所以可作为判定肿瘤级别的一个备选指标。在临床上，60 岁的 CBM 患者伴随 EGFR 扩增提示预后不良。存在 ECFR 扩增的肿瘤可以伴发其他 EGFR 基因的改变，最常见的是外显子 2-7 框内缺失形成的 EGFRvⅢ重排，EGFRvⅢ重排在 GBM 患者的发生率为 20％ - 30％。EGFR 的扩增会导致 EGFRvⅢ成为截断体蛋白，从而不能绑定配体的短胞外区。
由于降解能力受损和激酶活性增加，EGFRvⅢ重排能够激活下游信号转导通路。EGFRvⅢ重排是否与预后相关还存在着争议，但是长期来看，有 EGFRvⅢ重排的患者预后有差的趋势。至今 EGFR 的靶向治疗对治
疗 GBM 还没有明显的疗效，然而 EGFRvⅢ重排给我们提供了一个靶向治
疗的平台，多个二期临床试验已经发现针对于 EGFRvⅢ重排的疫苗能够改善患者的预后。
现在，三期临床试验 (ClinicaITrials. gov，No.NCT01480479) 正在进行。对于 EGFRvⅢ重排阳性的 GBM 患者，可通过监测外周血 EGFRv Ⅲ重排来观察治疗反应并能监测是否复发。未来针对于 EGFRvⅢ重排的疫苗有望改善 EGFRvⅢ重排阳性患者的预后。
2.实验室检测方法：EGFR 扩增：荧光原位杂交;EGFRvⅢ重排：实时定量 PCR，免疫组织化学，多重探针依赖式扩增技术。推荐使用荧光原位杂交检测 EGFR 重排。
3.建议：有 EGFR 扩增的大于 60 岁的 GBM 患者预后差，诊断方面的意义表现在两方面：对小细胞 GBM 的诊断;辅助判定活检组织的病理结果。
(五)PTEN 基因突变
1.背景：磷酸酯酶与张力蛋白同源
物 (phosphatase andtensin homolog，PTEN)，定位于染色体 lOq23.3，是蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTP)基因家族成员，其蛋白产物为含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约 175 个氨基酸左右的与骨架蛋白 tenasin、auxilin 同源的区域。
PTEN 是重要的抑癌基因，于 1997 年首次被报道，是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，也是继 TP53 基因后另一个较为
广泛地与肿瘤发生关系密切的基因。PTEN 蛋白是磷酸酶，它使蛋白质去磷酸化而发挥作用。
PTEN 参与信号通路的转导，在细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制时，能够调控细胞分裂周期，使细胞停止分裂并诱导凋亡，这些功能可以阻止细胞的异常增殖进而限制肿瘤的形成。PTEN 还可以辅助抑制细胞转移、细胞与周围基质的粘附和血管发生等功能。
此外，它在维持细胞遗传信息的稳定性上也可能具有重要作用。PTEN 基因是众多肿瘤预后的评价指标，研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义。PTEN 参与了 RTK/PI3K 通路，
86％的 GBM 患者会有包括 PTEN 基因缺失和突变的 RTK/PI3K 通路基因的改变。在原发性 GBM 中 PTEN 的点突变率为 26％ - 34％。间变性星形细胞瘤 (18％) 突变率明显少于 GBM。有 PTEN 突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。
2.实验室检测方法：对外显子区域进行 PCR，Sanger 测序检
测 PTEN 突变。
3.建议：建议对 WHOⅢ级和Ⅳ级的胶质瘤样本检测 PTEN 的突变。有 PTEN 突变的间变性星形细胞瘤患者预后较差。
(六)TP53 基因突变
1.背景：TP53 为抑癌基因，定位于染色体 17p13.1，编码蛋白称为 p53 蛋白或 p53 肿瘤蛋白。p53 蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。超过 50％的人类肿瘤涉及 TP53 基因突变的发生。TP53 基因突变
在低级别星形细胞瘤中发生率为 50％ - 60％，在少突胶质细胞瘤
中 TP53 基因突变发生率很低，混合性少突星形细胞瘤发生率为 40％，继发性 GBM 发生率为 70％，原发性 GBM 发生率为 25％ -37％。
在低级别星形细胞瘤和继发性 GBM 中，TP53 基因突变多在胶质瘤形成早期发生，而在原发性 GBM 中，TP53 基因突变多在胶质瘤形成后期发生，主要是由于基因组的不稳定性增加导致。在弥漫性胶质瘤患者中 TP53 突变是生存率降低的原因。对于低级别胶质瘤而言，TP53 突变提示预后较差，但是对 GBM 而言并没有预测价值。
目前 p53 蛋白的表达已被作为诊断的生物标志物，可通过福尔马林固定、石蜡包埋的组织定期免疫组织化学检测。然而，其免疫组织化学的结果必须结合详尽的临床信息进行分析，因为无证据证明基因突变和蛋白的过度表达具有相关性，蛋白的过度表达并不能用来推断 TP53 突变状态。p53 在未来有可能成为药物靶点，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，这还有待进一步的研究。
2.实验室检测方法：对外显子区域进行 PCR，Sanger 测序检
测 TP53 突变。
3.建议：TP53 突变在低级别星形细胞瘤和继发 GBM 中发生率高。有 TP53 突变的低级别胶质瘤预后较差。
(七)BRAF 融合和点突变
1.背景：BRAF 基因位于 7q34，长约 190 kb。BRAF 基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶 (serine/theronine specific kinase)。BRAF 基因
是 RAF 家族的成员之一，RAF 家族还包括 ARAF 和 RAFl(CRAF) 基因，是 RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK 通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。
BRAF 蛋白由 783 个氨基酸组成，功能上从 N 端到 C 端依次
为 RAS 结合区、富半胱氨酸区 (Cys)、甘氨酸环(Cloop) 和激活区。
在绝大多数组织和细胞类型中，BRAF 是 MEK/ERK 最为关键的激活因子。它主要有 CRI、CR2 和 CR3 三个保守区。其中 CR1 区含 RBD 区(Ras-binding domain，RAS 蛋白结合区)和富半胱氨酸区(Cys);CR3 区为激酶结构域，含甘氨酸环 (Gloop)，为 ATP 结合位点和激活区，该
区 T598 和 S601 两个位点的磷酸化对 BRAF 蛋白的激活至关重要。BRAF 蛋白的主要磷酸化位点为 S364、S428、T439、T598 和 S601。
BRAF 蛋白的完全活化需要 T598 和 S601 两个位点的磷酸化，这两个位点氨基酸的置换将导致激酶持续性激活。此外，该两个位点的磷酸化对于 ERK 的 BRAF 诱导性激活以及 NIH3rl3 的转化亦很重要。BRAF 基因的串联重复导致了基因的融合，
如 KIAA1549-BRAF 和 FAM13IB-BRAF(少见)。
KIAA1549-BRAF 融合在毛细胞型星形细胞瘤中高发(50％ - 70％)，而在其他级别胶质瘤或其他肿瘤中极为少见。KIAA1549-BRAF 融合是一个重要的诊断标志物，由于毛细胞型细胞瘤也存在微血管的增生，在组织学上难以与 CBM 区分，如果检测有 KIAA1549-BRAF 融合则高度提示为毛细胞型星形细胞瘤。
在各个级别的胶质瘤中，均检测到了 BRAF 发生在 Va1600Glu 位点的错义突变。通过针对该种突变的特异性抗体的免疫组织化学检测发现，多形性黄色瘤型星形细胞瘤中约有 60％ - 70％发生该突变，是突变最多的一种星形细胞瘤。
在毛细胞型星形细胞瘤中发生率为 10％，其他胶质瘤中少见。针对于 Va1600Clu 突变的药物，如威罗菲尼 (vemurafenib)，为存在 BRAF 突变的胶质瘤的治疗提供了新的治疗方式。
2.实验室检测方法：KIAA1549-BRAF 基因融合：荧光原位杂交，实时定量 PCR;BRAFVa1600Glu 突变：免疫组织化学，焦磷酸测序。
3.建议：KIAA1549-BRAF 融合基因和 BRAF Va1600Glu 突变与毛细胞型星形细胞瘤密切相关，具有很强的诊断价值;是靶向治疗的标志物。
(八)Ki-67
1.背景：Ki-67 是一种增殖细胞相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关，在细胞增殖中是不可缺少的。Ki-67 作为标记细胞增殖状态的抗原，其染色阳性说明癌细胞增殖活跃。Ki-67 蛋白存在于所有的有活性的细胞周期中 (G1，S，G2，M)，而不存在于静止期 (GO)。
Ki-67 已经作为判定增殖细胞数比例的指标。然而至今为止，并没有确定的阈值作为评定肿瘤级别的指标。Ki-67 表达水平均能较客观地反应脑肿瘤的增殖速度和恶性程度，但 WHO 指南至今仍旧根据有丝分裂的活性来区别 II 级和Ⅲ级的肿瘤。
现在多使用免疫组织化学技术检测 Ki-67 蛋白，这在病理诊断中已获得普遍认可，在许多肿瘤中，Ki-67 阳性标记指数对于区别良恶性、确定分级都有参考价值。
总体说来，Ki-67 阳性标记指数越高，则恶性程度(分级)越高，预后越差。在不同肿瘤中，其良恶性之间、不同级别之间，阳性标记指数总有一些重叠交叉，而且不同研究者所得的结果还常有相当大的差别，很难一概而论。
一般主张选择肿瘤细胞丰富、阳性细胞(定位于细胞核)较多的热点区域，选择至少 10 个高倍视野，计算这些视野内肿瘤细胞中阳性细胞的平均值 (％)，作为 Ki-67 阳性标记指数。在胶质瘤中，高级别胶质瘤
的 Ki-67 代表的阳性标记指数明显高于低级别胶质瘤。
早期及近期研究揭示 Ki-67 和磷酸化组蛋白 H3 在弥漫性脑胶质瘤中有预后价值，尤其是低级别弥漫性胶质瘤。在间变性少突胶质细胞瘤中，Ki-67 是一个重要的单因素分析预后指标，而不是多因素分析预后指标。
2.实验室检测方法：免疫组织化学。
3.建议：对于低级别弥漫性胶质瘤是一个预测预后的可靠指标
(九)miR-18ld
1.背景：微小 RNA(miRNAs) 是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码 RNA，约 20 - 25 个核苷酸。成熟的 miRNAs 可以降解靶 mRNA 或者阻遏靶 mRNA 的翻译。miRNA 参与了各种各样的调
节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。miRNA 可以担任抑癌基因或癌基因.与肿瘤的恶性进展有着密切的联系。
中国胶质瘤基因组图谱计划 (ChineseGlioma Genome Atlas，CGGA) 与美国波士顿贝斯医疗中心合作研究发现：与正常脑组织相比，胶质瘤中的 miR-18ld 表达明显下调，尤其是在 GBM 中，这个结果
在 TCGA 和独立样本中也得到了证实，miR-18ld 连同其
他 4 个 miRNA - 同可以预测 GBM 患者的预后。miR-18ld 能够抑制胶质瘤的增殖、促进细胞周期停滞并促进凋亡。已证明 miR-18ld 有多个靶基因，与肿瘤相关的靶点包括 KRAS、BCL-2 和 MGMT。
miR-18ld 能够负调控 MGMT mRNA 的翻译，从而使其表达下调，同时在肿瘤样本中 miR-18ld 与 MGMT 的表达呈负相关。miR-18ld 高表达的患者组的中位生存期明显比低表达的组群长;表达上调
的 miR-18ld 能够增加 GBM 对替莫唑胺的敏感性，部分的原因
是 miR-18ld 下调 MGMT 的作用。
MGMT 有修复 DNA 损伤的功能，而替莫唑胺能够促
进 GBM 的 DNA 损伤，miR-18ld 通过下调 MGMT 达到了提高 GBM 对替莫唑胺敏感性的作用。miR-18ld 对于替莫唑胺治疗效果是一个预测因子。同时，miR-18ld 的其他靶基因的作用也参与其抗肿瘤作用机制中。在 GBM 中 miR-18ld 高表达提示预后较好。
2.实验室检测方法：原位杂交。
3.建议：miR-18ld 对于 GBM 是一个预测预后的可靠指标。临床检测 miR-18ld 的表达水平能提示 GBM 患者对 TMZ 化疗的敏感性。
七、根据特定基因分类的胶质瘤亚型
胶质瘤分子基因表达研究的进一步开展，将为胶质瘤分类与新型分子治疗靶点的寻找提供更多的依据。Phillips 等在一项 107 例胶质瘤(WHO Ⅲ和Ⅳ级)的研究中，用 35 个基因将胶质瘤分为三个亚型：前神经元型，增殖型和间质型。
前神经元型表达神经发生相关的基因)，具有完整的 PTEN、正常
的 EGFR 和 Notch 信号通路，常发生在 40 岁左右的人群中，有较好的预后。
增殖型与间质型肿瘤分别表达细胞增殖和血管生成/间质相关的基因，如 10 号染色体缺失，7 号染色体的扩增，PTEN 基因的缺失，正常或扩增的 EGFR 基因和 Akt 的活化。
常发生在年龄稍大的人群中 (＞50 岁)，有不良的预后。Verhaak 等在分析了癌症基因图谱计划(The Cancer Genome Atlas，
TCGA) 中 202 例 GBM 的表达谱后，利用了 840 个基因，将 GBM 分为四个亚型：前神经元型、神经元型、经典型和间质型。
前神经元型的发生率较低，有少突胶质细胞的特性，主要发生在继发性 GBM 年轻患者中，其主要特点是 IDH 突变、TP53 基因突变
和 lp/19q 杂合性缺失、PDGFR-A 改变、10 号染色体缺失和 7 号染色体扩增。
中国血管性痴呆诊治指南解读 医脉通2013-08-22分享 《中国痴呆诊疗指南》是我国第一部痴呆的中西医结合循证指南。在北京大学卒中论坛第23次学术会议上，指南的主要制定者之一、北京中医药大学东直门医院副院长田金洲教授对其中的血管性痴呆诊治部分做了解读。 痴呆流行现状 近年来，我国痴呆患病率明显增高。传统认为，血管性痴呆（VaD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二位常见的痴呆原因。但目前数据显示，单纯血管性痴呆占仅所有痴呆的3%-5%，而混合性痴呆占比例较高。 我国目前大约有73.8%-93%的痴呆患者未被诊断。服药治疗的痴呆患者仅占所有患者的21.3%，服用一线抗痴呆药物的仅2%，多数痴呆患者没有接受规范治疗。 血管性痴呆的认识误区 目前在VaD认识上，存在以下几个误区：（1）认为血管性痴呆患病率高于阿尔茨海默病；（2）认为有卒中和痴呆就可以诊断为血管性痴呆；（3）认为在筛查痴呆时MoCA （蒙特利尔认知评估）的敏感性优于MMSE（简易精神状态检查）；（4）把血管病的基础治疗当成血管性痴呆的治疗。 此外，欧美指南很少引用中国的文献，其诊断和治疗的推荐意见并不适合中国的语言和文化背景。基于上述原因，我们制定了中国的痴呆诊治指南。 血管性痴呆的诊断 VaD的诊断标准有ICD-10、NINDS-AIREN和DSM-Ⅳ等，其中1993年Román等制定的NINDS-AIREN血管性痴呆诊断标准使用最广泛。它强调3个基本要素：（1）符合痴呆诊断，推荐ICD-10、DSM-Ⅳ和DSM-Ⅳ-TR诊断标准；（2）要有脑血管病的证据，推荐CT或MRI影像学检查证据；（3）两者必须有相关性，至少有以下中的一项：①在明确的卒中后3个月内发生痴呆，②突然认识功能衰退，或波动性、阶梯样进行性认知功能损害。 2000年DSM-Ⅳ-TR痴呆诊断标准：（1）发生多个认知领域功能障碍，包括以下两个方面：①记忆功能障碍；②至少同时具有以下认知功能损害之一：失语、失用、失认和执行功能障碍；（2）上述认知功能障碍必须严重到足以干扰社会或职业功能，而且与以往相比明显下降；（3）认知功能障碍不只是发生在谵妄过程中。 血管病证据强调：（1）梗死部位非常重要；（2）重视对血管病严重程度的判断。 血管性痴呆包括6个亚型：（1）多发性梗死性痴呆（MID），占75% ；（2）重要部位的单个梗死痴呆，例如丘脑梗死；（3）小血管病性痴呆，包括微梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病、脑白质病变、脑淀粉样血管病（可伴出血）；（4）低灌注性痴呆；（5）出血性痴呆，如丘脑出血；（6）其他，如CADASIL（常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病）。
梅毒诊疗指南（2014版） 中国疾病预防控制中心性病控制中心 中华医学会皮肤性病学分会性病学组 中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会 在国家卫生计生委疾病控制局的指导和安排下，由中国疾病预防控制中心性病控制中心、中华医学会皮肤性病学分会性病学组、中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会组织专家讨论制定了《性传播疾病临床诊疗与防治指南》，供皮肤科医师、妇产科医师、泌尿科医师、预防医学医师和其他相关学科医师在性病临床诊疗实践及预防控制工作中参考。现将4种性传播疾病的诊疗指南公布如下。参加指南制定的专家有(以姓氏笔画为序)：王千秋、王宝玺、尹跃平、冯文莉、田洪青、刘巧、刘全忠、齐淑贞、孙令、李文竹、李东宁、李珊山、苏晓红、何成雄、张建中、杨帆、杨斌、杨森、杨立刚、周平玉、陈祥生、郑和义、郑和平、段逸群、骆丹、涂亚庭、徐金华、梁国钧、龚向东、蒋娟、蒋法兴、韩建德、程浩、赖维。 梅毒（syphilis）是由苍白螺旋体引起的一种慢性、系统性的性传播疾病。可分为后天获得性梅毒和胎传梅毒（先天梅毒）。获得性梅毒又分为早期和晚期梅毒。早期梅毒指感染梅毒螺旋体在2年内，包括一期、二期和早期隐性梅毒，一、二期梅毒也可重叠出现。晚期梅毒的病程在2年以上，包括三期梅毒、心血管梅毒、晚期隐性梅毒等。神经梅毒在梅毒早晚期均可发生。胎传梅毒又分为早期（出生后2年内发病）和晚期（出生2年后发病）。 一、诊断 1．一期梅毒： （1）流行病学史：有不安全性行为，多性伴或性伴感染史。 （2）临床表现：①硬下疳：潜伏期一般2-4周。常为单发，也可多发。初为粟粒大小高出皮面的结节，后发展成直径约1～2 cm的圆形或椭圆形浅在性溃疡。典型的硬下疳界限清楚、边缘略隆起，创面平坦、清洁；触诊浸润明显，呈软骨样硬度；无明显疼痛或轻度触痛。多见于外生殖器部位；②腹股沟或患部近卫淋巴结肿大：可为单侧或双侧，无痛，相互孤立而不粘连，质中，不化脓破溃，其表面皮肤无红、肿、热。 （3）实验室检查：①采用暗视野显微镜或镀银染色显微镜检查法，取硬下疳损害渗出液或淋巴结穿刺液，可查到梅毒螺旋体，但检出率较低；②非梅毒螺旋体血清学试验阳性。如感染不足2～3周，该试验可为阴性，应于感染4周后复查；③梅毒螺旋体血清学试验阳性，极早期可阴性。 （4）诊断分类：①疑似病例：应同时符合临床表现和实验室检查中②项，可有或无流行病学史；或同时符合临床表现和实验室检查中③项，可有或无流行病学史；②确诊病例：应同时符合疑似病例的要求和实验室检查中①项，或同时符合疑似病例的要求和两类梅毒血清学试验均为阳性。 2．二期梅毒： （1）流行病学史：有不安全性行为，多性伴或性伴感染史，或有输血史（供血者为早期梅毒患者）。 （2）临床表现：可有一期梅毒史（常在硬下疳发生后4-6周出现），病期2年内。①皮肤黏膜损害：皮损类型多样化，包括斑疹、斑丘疹、丘疹、鳞屑性皮损、毛囊疹及脓疱疹等，分布于躯体和四肢等部位，常泛发对称。掌跖部暗红斑及脱屑性斑丘疹，外阴及肛周的湿丘疹或扁平湿疣为其特征性损害。皮疹一般无瘙痒感。可出现口腔黏膜斑、虫蚀样脱发。二期复发梅毒皮损数目较少，皮损形态奇特，常呈环状或弓形或弧形；②全身浅表淋巴结可肿大；③可出现梅毒性骨关节、眼、内脏及神经系统损害等。
恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版） 一、概述 恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年，恶性淋巴瘤的发病率约为５/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步规范我国淋巴瘤诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订我国常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。 二、淋巴瘤的诊断 应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。 （一）临床表现 淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。 （二）体格检查 应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。 （三）实验室检查 应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、β２微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/Ｔ细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。
（四）影像学检查 常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging ,MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超声和内窥镜等。 １．CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。 ２．MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI 检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI 检查，尤其对于不宜行CT 增强者，或者作为CT 发现可疑病变后的进一步检查。 ３．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT 推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT 对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。 ４．超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT 和MRI 的补充，尤其是不能行增强CT 时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。 （五）病理诊断 病理诊断是淋巴瘤诊断的主要手段。病理诊断的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和 腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织。对于复发患者，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织来诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。
阿尔茨海默病临床诊断标准的中国化 痴呆是以记忆和其他认知功能进行性损害为特征的综合征。流行病学调查结果显示，65岁以上老年人的痴呆患病率为7.8％，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患病率为4.8％，占所有痴呆的60％～80％，是血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的4.36倍，且随着年龄增长而增加。目前使用的AD诊断标准如NINCDS-ADRDA、NINCDS-ADRDA-R、DSM-Ⅳ和ICD-10等都是以临床表现为基础的，参考病史、精神状态、认知和心理学检查结果，并除外其他可能导致痴呆的疾病。这些AD诊断标准的敏感性和特异性在不同研究中差异较大，所以临床诊断的准确性亦有一定差异。选择何种诊断标准用于我国临床，除了考虑其敏感性和特异性外，重要且易被忽视的是它们在我国语言、文化和社会背景下的适应性。由此引出一个亟待解决的科学问题，即AD诊断标准的中国化。 1984年，McKhann等发表了“阿尔茨海默病临床诊断标准”，即NINCDS–ADRDA标准。该标准采用了纳入标准、排除因素和3个等级的可靠性，即“可能的”阿尔茨海默病（PsAD）、“很可能的”阿尔茨海默病（PrAD）和“明确的”阿尔茨海默病（DeAD）。它们之间的差异主要取决于临床和与临床相关的病理资料。该诊断标准至今仍然是使用最广泛的AD诊断标准，筛查PrAD＋PsAD的敏感性和特异性分别为83％和84％，且在评估者之间具有中等程度的一致性。随着与AD相关的组织学、病理生理学和生物化学等在诊断方面研究的进展，由法国Dubois牵头的国际专家小组对此进行了修订，于2007年发表了“阿尔茨海默病诊断的研究标准”，即NINCDS–ADRDA-R标准。该标准把情节记忆损害作为AD诊断的核心特征，并新增了生物标志物等支持性证据，如头颅磁共振成像（MRI）显示的内侧颞叶（MTL）萎缩、脑脊液中Aβ42浓度下降、t-tau或p-tau浓度增高和PET的特殊图像。针对PrAD提出了“核心诊断标准”、“支持性特征”和“排除标准”，对于PrAD的敏感性和特异性分别为68％和93％，且具有很好的操作性。但该标准中情节记忆损害分界值受语言、文化和社会环境的影响，生物标志物检测技术如MRI和ELISA等在一般临床机构也不具备，且尚无全球统一的分界值供各国使用。此外，该标准未考虑日常功能受损作为痴呆综合征诊断的条件，与其他标准如NINCDS-ADRDA、DSM-Ⅳ、ICD-10等定义的痴呆综合征有所不同。为此，美国McKhann领导的阿尔茨海默病痴呆工作组也对NINCDS-ADRDA诊断标准进行了修订，于2011年发表了新的AD诊断标准，即NIA-AA诊断标准。新标准提出了临床核心标准和研究标准。核心标准关注记忆表现和非记忆表现两方面的特征，研究标准则纳入了生物标志物。此外，新标准保持了延续性，即凡是符合NINCDS-ADRDA PrAD诊断标准者，也一样符合新的NIA-AA PrAD临床核心标准。综上所述，AD的诊断要素包含以下6个方面：①认知损害病史，且进行性恶化；②临床表现有记忆损害和非记忆损害症状；③客观的精神状态检查或神经心理学测试证实存在认知功能障碍，包括综合认知功能和（或）特殊认知区域功能的减退；④干扰了工作或日常生活能力；⑤最好具备一项及以上生物标志物，如结构影像学显示内侧颞叶萎缩或海马体积缩小，或功能影像学显示特殊脑区皮层葡萄糖代谢率下降和（或）Aβ沉积增多，或脑脊液中Aβ42降低和（或）tau蛋白升高；⑥无法用谵妄或其他精神疾病来解释，并除外其他痴呆原因。 然而，由于受到资源和操作程序等因素的限制，无论新标准还是旧标准，它们提出的复杂的生物标志还不能作为广泛使用的AD诊断性筛查标准，神经心理学测评目前仍然是痴呆临床诊断的首选方法。正如阿尔茨海默病痴呆工作组主席McKhann所指出的：AD的诊断仍然是一个临床诊断。痴呆诊断主
中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治 疗指南(完整版) 近年，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国血液科医师对CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组织相关专家对2011年版CLL诊断与治疗指南进行了更新修订，制订本版指南。 一、定义 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 二、诊断、分期、预后及鉴别诊断 1．诊断： 达到以下3项标准可以诊断：①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L；B淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b
弱表达(dim)。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ>3:1或<0.3∶1)或>25％的B细胞sIg不表达。 SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×109/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL 的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。 单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②外周血B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大(所有淋巴结长径均<1.5 cm)； ④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。 2．分期及预后： CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶1(TK1)等临床和实验指标是重要的传统预后因素。而临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统(表1)。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI扫描等影像学检查。
外周T细胞淋巴瘤（非特指型）诊疗规范 （征求意见稿） 苏州大学附属第一医院血液科 1. 概述 外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T 淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤。NCCN2014版明确指出PTCL包括4类亚型：外周T细胞淋巴瘤-非特指型（Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS），血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL），间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma, ALCL）和肠病相关T 细胞淋巴瘤（Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）。 外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是PTCL中最常见的亚型。所谓“非特指型”，是强调这一亚型与已明确的各种独立的成熟T细胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其实是一大组不属于已明确的任何一类独特亚型的成熟T细胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一类异质性疾病，在细胞形态学、遗传学、分子生物学和临床表现等方面均无特异性。本病属于排除性诊断，即只有在排除其它独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。本病临床表现为侵袭性病程，对化疗不敏感，易复发，5年生存率仅为25～45%。 2. 流行病学 PTCL-NOS是最常见的T细胞淋巴瘤亚型。在西方国家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，占PTCL发病的30%。而亚洲国家发病率更明显高于欧美，占所有NHL的15%～22%，占PTCL发病的50%。发病常见于中老年人，中位年龄55岁，儿童少见。男性多见，男女比例约为2:1。 3. 病因及发病机制 本病病因尚未明确，可能与EBV感染有一定关系，也可能与自身免疫功能降低或周围环境影响有关。发病机制有待进一步研究。 4. 临床表现
DOI： 基金项目：国家”十二五”科技支撑计划资助项目（2012BAI11B03）通信作者：李青峰，主任医师，博士生导师，研究方向：整复外科，E-mail: dr.liqingfeng@https://www.doczj.com/doc/8618604428.html, 网络出版时间： 网络出版地址：·专家论坛· 面部烧伤畸形诊疗指南 全国整形外科多中心研究平台?执笔：昝涛，李青峰 全国整形外科多中心研究平台成员（按拼音排序）：东莞康华医院整形外科，赣南医学院第一附属医院整形美容外科，广西医科大学第一附属医院整形外科，哈尔滨医科大学附属第二医院整形外科，杭州市第一人民医院整形美容科，华中科技大学同济医学院附属协和医院整形外科，吉化集团公司总医院烧伤整形外科，江西省人民医院整形外科，解放军总医院整形外科，浏阳市人民医院烧伤整形外科，南昌大学第一附属医院整形外科，南方医科大学南方医院整形外科，南京大学医学院附属鼓楼医院整形外科，山东省立医院整形外科，上海长征医院整形外科，上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科，四川大学华西医院烧伤整形科，武汉市第三人民医院整形外科，郑州大学第一附属医院整形外科，中南大学湘雅医院烧伤重建外科，中山大学孙逸仙纪念医院整形外科执笔作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科（上海，200011） 据世界卫生组织（WHO）数据显示，每年约有1 100万烧伤患者，其中90%烧伤发生在发展中国家[1]。严重烧伤即使能够存活下来，患者也可能因残疾和容貌损毁而带来许多社会问题。面部是人体的外露部位之一，体现个人的主要特征，在社交活动中有着重要作用；同时，面部集中了眼、耳、鼻、口等器官，是维持人正常生理功能的重要器官。由于面颈部常暴露在外，易受到各种烧伤侵害，研究显示约50%的烧伤累及该部位[2]。严重面部烧伤畸形不仅使患者失去正常面容，而且使患者的眼、口闭合与通气功能障碍，颈部活动受限，并可造成眼、口、鼻等器官的渐进性损伤，甚至失明等。另一方面，严重烧伤使青壮年丧失了工作能力，并有严重的心理、社交障碍，受到社会人群歧视，也使患者无法融入社会，成为社会和家庭的严重负担。 目前，对于面部烧伤的整形诊疗尚缺乏统一的分型及评价标准，无法对面部烧伤畸形进行合理评估。另一方面，由于不同医疗机构诊疗水平的差异，医生对修复技术的掌握程度参差不齐，存在治疗不当、甚至造成二次损伤的情况。本文依据面部软组织修复原则，结合最新文献资料，通过全国整形外科多中心研究平台、21家医院专科医生、历时5年、经多次讨论会，提出了面部烧伤畸形的皮肤软组织整形治疗指南。旨在通过该指南使面部烧伤治疗有章可循，并统一术后评价方法，以提高面部烧伤畸形的整复效果。 1 诊断 1.1病史采集 1.1.1烧伤相关情况包括：①烧伤原因、时间、深度、部位及面积等；②烧伤瘢痕瘙痒、疼痛等症状及片状、蹼状等形态；③瘢痕挛缩情况，是否造成邻近组织、器官的功能损害；④患者既往治疗史、供区损伤情况；⑤术后功能康复情况。 1.1.2 一般情况包括：①患者目前的身体恢复情况、精神状态和心理状态；②患者慢性疾病史、手术史、过敏史、个人史、生育史及家族史等；③患者整形修复的愿望和期望值，患者本人和亲属的配合程度、时间和经济实力等。 1.2专科检查 包括：①面部烧伤瘢痕的部位、大小、厚度、颜色、质地、挛缩情况的测量和评估，目前国际上最常用的瘢痕评价量表为温哥华瘢痕评分（Vancouver scar scale）[3]；②面部器官畸形程度，如眼睑外翻、角膜损伤情况、泪道损伤情况、口周瘢痕挛缩（张口大小）、鼻缺损或鼻孔闭锁、耳缺损或变形、眉缺损、颏颈胸粘连程度（颏颈角），有无气管烧伤、插管困难情况；③对于儿童烧伤患者，应注意瘢痕挛缩是否造成骨骼及软组织发育障碍。 1.3辅助检查 除血常规、肝肾功能、胸片、心电图等常规检查外，还应作如下检查：①严重面部烧伤畸形患者应行MRI和CT三维重建检查，估计软组织和骨骼缺损量。②口周瘢痕挛缩和颏颈粘连患者，可行X线片检查骨性张口程度和骨性颏颈角；严重的颏颈粘连患者，应行颈部气管X线呼吸相或气管CT三维重建等，评价有无插管困难，必要时麻醉科会诊。③利用彩色超声多普勒血流成像（CDFI）、CT血管造影（CTA）或数字减影血管造影对受区和供区血供进行评估，为皮瓣选择和手术设计提供客观依据[4-5]。④具备相应设备的单位，利用三维激光扫描技术获取面部软组织三维影像数据，并通过计算机重建，打印 2015-04-24 17:02 https://www.doczj.com/doc/8618604428.html,/kcms/detail/51.1372.R.20150424.1702.001.html
【淋巴瘤专家共识2018】原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断 与治疗 原发中枢神经系统淋巴瘤原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅限于颅脑、软脑膜、脊髓和眼球组织侵犯，而无其他组织或淋巴结浸润。PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的3%，占非霍奇金淋巴瘤中的1%，病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，50%·70%BCL-6高表达，90%以上MUM-1高表达，具有高度侵袭性，预后差。该病中位发病年龄60岁左右，且近年来在免疫功能正常的患者中发病率呈逐年上升趋势。 由于PCNSL的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前暂无标准治疗方案。由于眼球组织侵犯，以局部治疗为主，不在此讨论。PCNSL的影像学诊断PCNSL由于发病位置特殊，活检困难，影像学早期诊断十分重要。目前标准的影像学诊断及疗效评估主要依赖T1加权增强磁共振成像（MRI）。尽管免疫正常PCNSL患者中约50%在T1加权MRI上可见增强病灶，但有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此 T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。值得注意的是，由于放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，因此亟待新的影像学手段进一步提高诊断水平。弥散加权是目前研究较多的一种影像学检测手段，有助于区分细胞较多弥散受限的PCNSL和少细胞的肿瘤如胶质瘤，也与预后相关。Wieduwilt等发现低弥散系数患者预后更好。代谢影像学如正电子发射计算机断层显像（PET）/MRI、波谱分析亦是新的研究方向。 PCNSL诊断标志物早诊断早治疗对于提高PCNSL患者预后至关重要，但由于PCNSL侵犯部位多为深部脑实质，活检较为困难。研究人员对于PCNSL协诊标志物进行了研究，发现一些驱化因子（如CXCL13）和细胞因子（如IL-10）可以与影像学结合协助诊断。同时也可在脑脊液中检测microRNA(21、19b、92a)等协助诊断。但目前这些研究仍处于临床前阶段，需要大规模临床试验进一步证实。
复旦大学附属肿瘤医院 恶性淋巴瘤多学科综合治疗小组 恶性淋巴瘤诊断和治疗指南 （2006年） 2006年12月
霍奇金淋巴瘤 一．WHO分类： 经典型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型（NDHL） 混合细胞型（MCHL） 淋巴细胞削减型（LDHL） 富含淋巴细胞型（LRHL） 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 二．分期（COTSWALDS） I期：病变累及单个淋巴结区 I 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位 E II期：病变累及横膈同侧2个或以上的淋巴结区 II 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和它的区域淋巴结， E 伴或不伴横膈同侧的其它淋巴结区受累 ） *注明受累的淋巴结区数目（如II 3 III期：病变累及横膈两侧淋巴结区 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位，加横膈两侧淋巴结区受累III E 期：病变累及脾脏，加以横膈两侧淋巴结区受累 III S III 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和脾脏，加横膈两侧淋巴结E+S 区受累 IV期：弥漫性（多灶性）侵犯1个或以上淋巴结外器官，伴或不伴相关淋巴结受累；或侵犯单个结外器官伴远处（非区域）淋巴结受累 另外根据有无全身症状分为A、B。 A 无全身症状 B 有以下一个以上症状：不能解释的发热＞38℃；盗汗；体重减轻＞10% 三.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和免疫亚型 1结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL） 肿瘤细胞（L&H细胞）表达CD45、CD20、CD79a、BCL6，Oct2+/BOB.1+，不表达CD15、CD30（少数病例CD30弱阳性），大多数病例肿瘤细胞还表达EMA、J链、CD75、及免疫球蛋白轻、重链。肿瘤细胞常被CD3+、CD57+的反应性小T细胞所围绕而形成花环样结构。但肿瘤细胞所在的淋巴样大结节基本由反应性小B细胞（CD20+、CD79a+）所构成。 临床实践中，石蜡切片免疫组化辅助诊断NLPHL常用抗体组合及典型免疫表型：肿瘤细胞CD45（LCA）+、CD20（L26）+、CD79a+、EMA+/-、CD15-、CD30-/+、CD3-、CD45RO（UCHL1）-、CD68（KP1）-、Ki-67+（检测瘤细胞增殖活性），背景细胞多为CD20+的小B细胞和散在分布的CD57+的T细胞。 2经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, CHL） 经典型霍奇金淋巴瘤包括富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤（LRCHL）、结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NSHL）、混和细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL）、和淋
1.痴呆的概念 痴呆是指由于神经退行性变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的，以认知功能缺损为主要临床表现的一组综合征，通常多见于老年人群。痴呆究其本质是一种慢性临床综合征，而不是特指一种疾病或神经病理过程。痴呆除表现有定向、记忆、学习、语言理解、思维等多种认知功能损害外，多数病人还表现有行为异常。认知功能缺损和行为异常终将导致病人的职业及社会生活功能下降或丧失。痴呆的患病率高，致残、致死率高；现已成为西方发达国家的第四位死因，仅次于心脏病、癌症和脑卒中。痴呆病程长，医疗和照料负担重，直接和间接医疗费用都很高。因此，痴呆是老龄化社会面临的重要卫生服务问题和社会经济负担问题，应该引起全社会的重视。 在痴呆中，最常见的类型是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，曾称老年期痴呆。现一般称65岁以前发病者为早发型AD，65岁以后发病者为晚发型AD，有家族发病倾向的称家族性AD，无家族发病倾向的称散发性AD。 血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是痴呆的第二大类型。VaD曾被称为多发性梗死性痴呆(multi-infarct dementia， MID)，在新的诊断分类系统中都已改称为VaD。 根据病损部位和临床表现不同，痴呆有皮层性痴呆(cortical dementia)和皮层下痴呆(subcortical dementia)之分。皮层性痴呆以记忆障碍、失认、失用和失语等表现比较突出，而皮层下痴呆以思维、运动缓慢，人格和情感改变比较突出。经适当的治疗，痴呆的病损和症状能全部或大部分恢复称为可逆性痴呆(reversible dementia)，否则称为不可逆性痴呆(irreversible dementia)。 本《指南》重点介绍AD的防治，兼顾其他痴呆的防治。 2.痴呆的流行病学及防治现状 随着时代的进步、科学技术的发展以及生活水平的提高，人的寿命普遍延长，老年人已成为当今社会越来越庞大的群体，痴呆的患病率也随之增加。有关痴呆的患病率和发病率的研究结果存在一定的差异，造成差异的原因，有可能是调查人群特点的不同，更有可能是方法学方面的差异所致。在痴呆中，AD和VaD是最常见的两种类型，AD占所有痴呆的50%～70%，而VaD占所有痴呆的10%～25%。 2.1 国外痴呆的流流病学 欧美地区有关痴呆流行病学研究较多，Copeland等1992年报道了对利物浦1070名65岁及以上的社区人口进行的流行病学调查结果，痴呆的年发病率为9.2‰，其中AD为6.3‰，VaD为1.9‰。Andersen等1999年报道了对丹麦某城市3346名65岁以上老年人的研究结果，痴呆的年发病率为29.5‰，AD为20.9%o，而80～84岁年龄组年发病率为82.2‰。最近一项国际共识研究认为，全球每7秒钟增加1个新发痴呆病例。Lobo等2000年报道欧洲的一项调查结果显示，老年人群年龄标化的患病率为6.4%，其中AD为4.4%，VaD为1.6%。随着年龄的增长，AD的患病率明显增加，而VaD患病率随年龄增加不明显。巴西2002年报道的痴呆患病率为7.1%。古巴调查的患病率在7.76%～14.96%之间，较其他地区偏高，提示痴呆患病率可能存在地区差异。在亚洲地区，Yamada 2001年报道，日本65岁以上痴呆的患病率为3.8%，其中AD为2.1%，VaD为1.0%，其他类型痴呆为0.7%，AD女性患病率高于男性，而 VaD两性之间无明显差异。Suh 2003年报道韩国1037名年龄65～94岁老年人的调查，结果痴呆患病率为6.8%，其中AD为4.2%，VaD为2.4%，其他类型痴呆0.2%。Ankri 等2003年综述了Medline上的50篇文章，发现85岁以上老年人的患病率介于15%～40 9/6之问。Hebert 2003年估计2000年美国的AD患病人口为450万，其中年龄在65～74岁的
中国疝和腹壁外科诊疗指南（2012 年版） 发表者：丁印鲁(访问人次：29) 成人腹股沟疝诊疗指南 前言 中华医学会外科学分会疝和腹壁外科学组分别于2001 年和2003 年组织有关专家编写和修订了《成人腹股沟疝、股疝手术治疗方案》（以下简称“方案”，对推）动我国疝和腹壁外科的发展发挥了重要作用。近年来，随着手术技术的进步、材料学的发展以及循证医学的深入，疝和腹壁外科的临床证据也在不断的积累，目前诊治原则及方法趋于达成共识。为此，学组在2011 年就以上的“方案”进行反复的专题讨论，今年5 月完成全面修订，并更名为 《成人腹股沟疝诊疗指南》现公布如下： 1、定义 腹股沟疝是指发生在腹股沟区域的腹外疝，即在腹股沟区域有向体表突出的疝囊结构存在，腹腔器官或组织可通过先天的或后天形成的腹壁缺损进入疝囊。典型的腹股沟疝具有疝环、疝囊、疝容物和疝被盖等结构。依据解剖学“耻骨肌孔”的概念，腹股沟疝包括斜疝、直疝、 股疝及较为罕见的股血管前、外侧疝等。 2、病因和病理生理 2.1 病因 2.1.1 鞘状突未闭是腹股沟疝发生的先天性因素。 2.1.2 腹腔压力腹压和瞬间的腹压变化是产生腹外疝的动力。 2.1.3 腹壁薄弱各种引起组织胶原代及成份改变所致的腹壁薄弱如老年人的组织胶原成分 改变和腹壁肌肉萎缩与腹股沟疝的发病有关。 2.1.4 其它遗传因素，吸烟，肥胖，下腹部低位切口等可能与疝发生有关。 2.2 病理生理 当腹腔器官或组织进入疝囊后，由于疝环的存在，可压迫疝容物，形成嵌顿疝。若为肠道时，可造成肠道的机械性梗阻而产生一系列临床表现和病理生理变化。随着受压时间延长，肠道出现水肿、渗出和血运障碍，尚未及时治疗，可导致疝容物坏死，穿孔，产生严重的腹膜炎， 甚至危及生命。 3、分类与分型 疝的分类与分型目的在于准确的描述病情，选择适宜的治疗方式和比较及评价各种治疗的效 果。 3.1 分类 3.1.1 按疝发生的解剖部位按疝发生的解剖部位，腹股沟疝可分为斜疝、直疝、股疝、复合 疝等，这是临床上最常见的分类。 1）斜疝斜疝：自环进入腹股沟管的疝。 2）直疝直疝：自直疝三角突起的疝。 3）股疝股疝：经股环进入股管的疝。 4）复合疝复合疝：同时存在以上两种或两种以上类型的疝。 5）股血管周围疝股血管周围疝：进入股血管前侧或外侧的疝，临床上较为罕见。
复旦大学附属肿瘤医院 淋巴瘤多学科综合治疗组 恶性淋巴瘤诊断和治疗指南（2009年） 参加本指南制定的人员（按汉语拼音排列）： 曹君1、曹军宁1、陈治宇1、郭海宜1、郭晔1、胡夕春1、洪小南1、吕方芳1、刘晓健1、 李小秋3、罗志国1、马学军2、潘自强2、孙慧1、王碧芸1、王惠杰1、王佳蕾1、王磊苹1、王中华1、吴向华1、印季良1、应江山1、张文1、赵欣旻1、郑春雷1、朱晓东1、朱雄增3、左云霞1。 注：1化疗科、2放疗科、3病理科 2009年9月(第二版) 1
霍奇金淋巴瘤 一．WHO分类： 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 经典型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型（NSHL） 混合细胞型（MCHL） 淋巴细胞削减型（LDHL） 富于淋巴细胞型（LRCHL） 二．分期 I期：病变累及单个淋巴结区 I 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位 E II期：病变累及横膈同侧2个或以上的淋巴结区 II 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和它的区域淋巴结， E 伴或不伴横膈同侧的其它淋巴结区受累 ） *注明受累的淋巴结区数目（如II 3 III期：病变累及横膈两侧淋巴结区 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位，加横膈两侧淋巴结区受累III E III 期：病变累及脾脏，加以横膈两侧淋巴结区受累 S 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和脾脏，加横膈两侧淋巴结III E+S 区受累 IV期：弥漫性（多灶性）侵犯1个或以上淋巴结外器官，伴或不伴相关淋巴结受累；或侵犯单个结外器官伴远处（非区域）淋巴结受累 另外根据有无全身症状分为A、B。 A 无全身症状 B 有以下一个以上症状：不能解释的发热＞38℃；盗汗；体重减轻＞10% 三.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和免疫亚型 1．结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL）
中国淋巴瘤病理规范化诊断专家共识 李小秋汝昆陈刚林素暇周小鸽高子芬刘卫平姜文奇朱雄增 作者单位：200032 复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系（李小秋、朱雄增）；300041中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)病理中心（汝昆）；350014 福建省肿瘤医院（陈刚）；510060 中山大学肿瘤防治中心病理科（林素暇）；100050 首都医科大学附属北京友谊医院病理科（周小鸽）；100191 北京大学医学部病理学系（高子芬）；610041 四川大学华西医院病理科（刘卫平）；510060 中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科（姜文奇） 执笔人单位：200032 复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系[李小秋（E-mail：leexiaoqiu@https://www.doczj.com/doc/8618604428.html,）、朱雄增（E-mail：xiongzengzhu@https://www.doczj.com/doc/8618604428.html,）]；300041中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)病理中心（汝昆，E-mail：kunru@https://www.doczj.com/doc/8618604428.html,）；350014 福建省肿瘤医院（陈刚，E-mail：naichengang@https://www.doczj.com/doc/8618604428.html,） 恶性淋巴瘤（以下称“淋巴瘤”）是一组B、T或NK细胞起源、类型复杂的肿瘤总称，广义的淋巴组织肿瘤还包括组织细胞和树突细胞来源的肿瘤。近年来，淋巴瘤临床诊治与基础研究均取得了长足的进步，推动着淋巴瘤病理分类不断向前演进，也对淋巴瘤的病理诊断提出了更高的要求。为了更好适应淋巴瘤现代诊疗模式的需求，促进国内不同层次的病理科对淋巴瘤诊断水平的提高，本文作者于2013年11月9日和2014年2月22日先后两次召开会议，探讨适合我国国情的淋巴病理诊断相关流程与规范，现将与会专家达成的共识总结如下。 一、淋巴瘤病理诊断总则 目前，淋巴瘤的类型区分和诊断标准主要是依据世界卫生组织（WHO）制定的造血和淋巴组织肿瘤分类。WHO分类认为不同类型或亚型的淋巴瘤在其形态、免疫表型、遗传学以及临床表现等方面各自具备独特的特征。对这些疾病的识别，因此也应建立于对上述参数全面评估、综合判断的基础之上。淋巴瘤病理诊断整合了组织形态、免疫组织化学染色、流式细胞分析、细胞遗传学以及分子生物学等多种辅助检测技术。当前，
《肝包虫病临床诊疗指南》 肝棘球蚴病(肝包虫病) 〔概述〕肝棘蚴球病(hepatic echinococcosis)又称肝包虫病(hepatic hydatidosis)是流行于世界畜牧业发达地区常见的人畜共患性寄生虫病。对人体构成危害的主要有两种包虫病类型，即由细粒棘球绦虫(亦称犬绦虫)虫卵感染所致肝囊性包虫病(hepatic cystic echinococcosis,HCE)约占97%和由多房棘球绦虫(狐、狼绦虫)虫卵感染所致的肝泡性包虫病(hepatic alveolar echinococcosis,HAE)约占3%。分布于亚洲，非洲，南美洲，中东地区，中欧地区及北美阿拉斯加和日本北海道，中国西部属包虫病高发地区。 狗是犬绦虫的主要终末宿主，而羊、牛、马、人是中间宿主。犬绦虫寄生在狗的小肠内，虫卵随粪便排出。人误食的虫卵在十二指肠内孵化成六钩蚴脱壳而出，穿肠粘膜小静脉进入门静脉血流，首先在肝脏(约占75%)寄生，部分可随血流到肺脏(约占20%)，通过肺循环进入体循环可播散至全身(腹腔、脾、肾、脑、骨、肌肉、眼眶等)寄生并发育成包虫，多脏器多发约占8%-10%。包虫囊肿病理形态结构分为内囊和外囊，内囊为包虫的本体，其内层是较薄的生发层，可产生原头节和生发囊，外层是白色透明状多层角质层，状似粉皮样。外囊则由于肝组织的免疫防御反应在内囊周围形成一层纤维包膜，病程久时外囊肥厚并常发生钙化。 〔临床表现〕可有流行病史或过敏反应病史，儿童及青年为好发年龄。早期无明显症状，包虫增大产生压迫症候群：即上腹部胀满感，肝顶部巨大包虫使膈肌抬高，影响呼吸；肝门部包虫可压迫门静脉和胆道，引起梗阻性黄疸、脾肿大和腹水；肝左叶包虫压迫胃导致胀满不适。主要并发症是包虫破裂和包虫感染。各种外力所致包虫破裂最为常见，腹痛和腹部包块骤然缩小或消失，常伴有皮肤瘙痒，荨麻疹，腹膜炎等过敏反应，严重者可突发过敏性休克。包虫破裂原头节随囊液播散种植形成多发性包虫病。包虫囊破入肝内胆管可表现为类似胆石症征象；囊皮或子囊阻塞胆道可继发感染，表现为胆管炎的三联症(腹痛、寒战高热、黄疸)，严重者可演变为急性化脓梗阻性胆管炎。包虫并发感染多因囊肿形成胆漏后继发细菌性感染，临床表现为肝脓肿，因纤维外囊较厚故中毒症状相对较轻。肝顶部包虫感染可穿透膈肌破入肺内形成胆管—包虫囊—支气管瘘。 〔诊断要点〕 1、包虫病的流行病学史或过敏反应史。 2、影像学检查：B型超声为首选检查方法，可显示囊肿部位、大小和形态结构，囊肿的“双层壁”或周边“弧形钙化”是包虫囊肿的特征性影像。X线亦能显示肝包虫囊肿外形和周边“弧形钙化”囊壁影，是肺包虫囊肿的首选检查方法。此外，CT和MRI在包虫病的定位分型及大血管相互关系方面具有特殊的影像诊断价值。 3、免疫学检查：包虫病人的抗体检测是免疫学诊断的主要方法，常用方法有：酶联免疫吸咐试验(ELISA)，间接血凝法(IHA)，点免疫法(Dot-ELISA)，点免疫胶体金渗滤法(Dot Immunogold Filtration Assay)等，目前趋向于使用包虫病组合抗原(含2-4种粗制和纯化抗原)以兼顾诊断的特异性和敏感性，可达90%以上，已完全替代已废止使用的Casoni 试验(包虫病囊液皮内试验)。此外，夹心ELISA法检测人体循环抗原，补体结合试验等虽然诊断敏感性较低，但其诊断特异性和免疫随访仍具有一定价值。 〔鉴别诊断〕 1、肝囊肿：囊壁较薄，无“双层壁”囊的特征，并可借助包虫病免疫试验加以区别。 2、细菌性肝脓肿：无包虫特异性影像，其脓肿坒相对较薄且全身中毒症状较重。 3、肝右叶包虫囊肿还应与右侧肾盂积水，胆囊积液相鉴别，除影像学特征外免疫检测是主要鉴别方法。
附件5-2 儿童霍奇金淋巴瘤诊疗规范 （2019年版） 一、概述 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）是一种慢性进行性、无痛的淋巴组织恶性肿瘤，原发瘤多呈离心性分布，起源于一个或一组淋巴结，逐渐蔓延至邻近的淋巴结及组织。霍奇金淋巴瘤约占儿童时期恶性肿瘤的4.8%，占儿童淋巴瘤的15%～20%。其发病情况与社会经济状态相关，社会经济地位不高者通常与EBV感染相关，发病年龄相对早，男孩更多见。 二、适用范围 依据患儿临床特点，经肿物活检、胸腹水或骨髓细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检测确诊，并经至少两家三级甲等医院病理专家会诊结果一致，按WHO2016淋巴系统肿瘤病理诊断分型标准进行诊断和分型的18岁以下经典型及结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。 三、诊断 应当结合患儿的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。 （一）临床表现 儿童淋巴瘤的常见症状包括全身和局部症状。全身症状
包括不明原因的发热、盗汗、体重下降等。持续的无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大为儿童HL最常见的临床表现。受累的淋巴结易于触及，典型为橡皮样、质硬而无触痛。全身症状可有间断反复发热、食欲减退、恶心、盗汗和体重减轻。部分肿瘤特征与预后相关，治疗前需进行常规检查、详细询问。90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%～30%的患者可伴有不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。 （二）体格检查 应特别注意不同区域的淋巴结是否增大及具体大小径线、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。 （三）实验室检查 非特异的血象异常包括白细胞升高、淋巴细胞减少、嗜酸细胞增多以及单核细胞增多。通常活动性HL患者可能伴有细胞免疫功能缺陷，需测定细胞及体液免疫功能，还应包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）筛查在内的相关感染性筛查。与预后相关的血液及生化检查、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血沉、β2-微球蛋白、血清乳酸脱氢酶是临床常用的预后指标。所有晚期（临床Ⅲ或Ⅳ期）或症状明显（B症状）以及复发需重新分期的患者都应当进行骨髓活检。