收稿日期:2008209225
作者简介:王翌庆(19782),女,浙江绍兴人,杭州市第三人民医院主治医师,硕士生,从事临床肿瘤研究.
3
通讯作者
大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤
不良反应的处理和分析
王翌庆,丁克峰3
(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科,浙江杭州310009)
摘要:目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )多药联合治疗骨肉瘤不良反应的解救措施。方法 观察36例
骨肉瘤患者82例次接受含HD 2M TX 多药联合化疗及预处理和解救措施下的反应及肝肾功能、血尿常规、心电图等的变化。结果 所有患者均出现各种不同程度的化疗反应,主要为骨髓抑制(100.0%)、胃肠道反应(100.0%),肝功能损害(63.9%),经处理后全部好转完成化疗。结论 给予严格的保护和解救措施,含HD 2M TX 多药联合化疗是安全和有效的。
关键词:骨肉瘤 药物疗法;甲氨蝶呤 投药和剂量;甲氨蝶呤 副作用;抗肿瘤联合化疗方案 治疗应用
中图分类号:R 738.1 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0420407204
20世纪70年代起,化疗药物开始应用于骨肉瘤
患者并不断完善,在治疗中取得了显著疗效。目前,多柔比星(阿霉素,ADM ),顺铂(DD P ),大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )及异环磷酰胺(IFO )等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法,使骨肉瘤的5年总生存率提高到60%～76%[122]
。然而联合化疗的不良反应强,其中单用HD 2M TX 的化疗致死率就接近6%[3],且化疗的各种不良反应使给药间隔延长会影
响治疗强度;所以骨肉瘤化疗不良反应的防治和化疗的安全性就成为了临床日益关心的问题。现将采用HD 2M TX 多药联合化疗的36例骨肉瘤患者的不良反应临床观察结果报道如下。
1 对象和方法
1.1 对象
浙江大学医学院附属第二医院2007年7月-2008年7月收治的36例患者均经病理证实为骨肉
瘤,并均为初治。其中男性22例,女性14例,年龄7～
38岁,平均1817岁,中位年龄17岁。发生部位肱骨上段10例,股骨上段10例,股骨下段12例,胫骨上段4例。Ennek ing 外科分期: B 期30例, A 期6例。病理分型:成骨细胞型29例,成软骨细胞型3例,其他类型4例。
1.2 方法
化疗方案:(1)M TX 2M TX 2DD P ADM 方案:
M TX 12g m 2(儿童),8g m 2
(成人)第1、
第8天;DD P 90～120m g m 2第15天;ADM 60m g m 2
第17
天,每31天重复。(2)M TX 2IFO 2DD P ADM 方案:
M TX 12g m 2(儿童),8g m 2
(成人)第1天;IFO
118～2.0g m 2第8-12天;美司钠(m esna )360m g m 2
与IFO 同时注射,以后第5、
8、11、14、17小时各注射1次;DD P 90～120m g m 2
第19天;ADM 60m g m 2
第21天,每35天重复。第一种方案化疗后经手术
或临床疗效评价不达标者改用第二种方案化疗。
所有患者治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。在化疗前须行PCV 或P I CC 置管防止化疗渗出,在化疗开始脱发时就剃去头发,以免脱发影响PCV 卫生。化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;使用甘利欣250mL 静滴1次 日护肝。化疗期间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素,二新霉素配伍。化疗当天开始行口腔护理2次 日,5%碳酸氢钠漱口4～6次 日。记24小时尿量并测尿pH 值,保持24小时尿量>2500mL 。M TX 化疗及化疗后2天水化及碱化尿液,除化疗药外每日静脉补液2000mL ,5%碳酸氢钠静滴2 日,保持尿液pH 值>6.4。M TX 化疗时加入生理盐水1000mL 中,静脉滴注控制在6小时内。滴完后18小时开
始用四氢叶酸(CF )片解救:CF 片15m g 口服,间隔6小时,共12次。监测24、48、72小时M TX 血药浓
度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图。
2 结 果
36例患者共行M TX2M TX2DD P ADM方案完整化疗74周期,M TX2IFO2DD P ADM方案8周期,其中每例患者至少完成[M TX2M TX2DD P ADM 方案和(或)M TX2IFO2DD P ADM方案]1周期。化疗后36例患者均出现了各种不同程度的不良反应。经有效防治,本组病例发生的不良反应全部好转且完成化疗,无死亡病例。
2.1 血液性毒性(见表1)
表1 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的血液性毒性(例,%)
血液性毒性
分 级
度 度 度 度合计
白细胞减少1(2.8)9(25.0)16(44.4)10(27.8)36(100.0)血红蛋白下降4(11.1)6(16.7)19(52.8)6(16.7)35(97.2)血小板下降1(2.8)1(2.8)10(27.8)12(33.3)24(66.7)
血液性毒性出现在M TX化疗后4-5天或整个疗程结束后7天。主要采用粒细胞2集落刺激因子及粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子皮下注射治疗,必要时输成分血治疗。 度白细胞减少者有感染或有高热症状者联用泰能及氟康唑,同时床边隔离、紫外线消毒,住单独病房或转层流室治疗。普通患者出现 度以上骨髓抑制情况后及时治疗,曾经出现 度以上骨髓抑制的患者在化疗药物使用48小时后即行预防性治疗。治疗3-5天逐惭恢复,严重者7-14天恢复正常。
2.2 非血液性毒性(见表2)
表2 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的非血液性毒性(例,%)
非血液性毒性
分 级
度 度 度 度合计
恶心、呕吐11(30.6)15(41.7)6(16.7)4(11.1)36(100.0)腹泻2(5.5)2(5.5)0(0)0(0)4(11.1)口腔黏膜炎10(27.8)5(13.9)6(16.7)2(5.5)23(63.9)消化道出血5(13.9)2(5.5)2(5.5)0(0)7(19.4)谷丙转胺酶升高10(27.8)13(36.1)0(0)0(0)23(63.9)血尿、蛋白尿6((16.7)2(5.5)0(0)0(008(22.2)皮疹6(16.7)3(8.3)0(0)0(0)9(25.0)色素沉着4(11.1)2(5.6)0(0)0(0)6(16.7)心脏毒性11(30.6)5(13.9)3(8.3)0(0)22(61.1)神经毒性1(2.8)0(0)0(0)0(0)1(2.8)
2.2.1 消化道反应 多发生在化疗后2-5天。呕吐亦发生在给药当天,连续给中枢止吐药至反应消失,重度呕吐临时注射甲氧氯普胺(胃复安)针治疗。腹泻次数多者使用思密达治疗。口腔溃疡者加用康复新漱口,锡类散外用,口服复B片及葡萄糖酸锌片治疗。消化道出血者使用抑酸剂、止血、输血治疗。出现症状后及时用药,5天内治愈。
2.2.2 肝毒性 发生在化疗后2-5天,大多为一过性肝功能异常,停药后很快恢复。停药后仍有肝损害者持续以甘利欣护肝治疗,3-6天治愈。
2.2.3 肾毒性 本组病例均为轻度血尿及蛋白尿,无肌酐、尿素氮升高者。定期复查后均好转。
2.2.4 皮肤毒性 皮疹出现在用药当天或用药后2 -5天,抗过敏处理后3-5天治愈。色素沉着出现在化疗1月,化疗停止后半年左右逐渐褪去。化疗后1月开始脱发,由于在化疗开始脱发时就要求患者剃去头发,故无法分级观察,总脱发率达100.0%。化疗结束后1月头发再生。
2.2.5 心脏毒性 出现在化疗1月后,其中 度心脏毒性患者100.0%为窦性心动过速,1例(3313%)伴有T波改变。出现症状后开始用药,2例使用倍他乐克片治疗2周后好转,1例使用倍他乐克片治疗至化疗结束后好转。
2.3 M TX中毒
发生4例(1111%),其中使用HD2M TX156次,发生4次(2.6%)。
临床表现出现在使用M TX3-5天后,其各种并发症按前述各种不同症状对症处理。4例中毒者, 2例72小时M TX血药浓度超标少,无症状,加用CF 15m g,间隔6小时,1天后M TX血药浓度即正常。
另2例72小时M TX血药浓度超标较多,中毒症状严重。最严重者出现了 度骨髓抑制、 度口腔黏膜炎及消化道出血,该患者口唇黏膜渗血及张口受限所致无法进食长达1月余。静滴CF针治疗至M TX 血药浓度下降到正常值后,又经过1月余的对症治疗后好转。
3 讨 论
HD2M TX、IFO、DD P、ADM是骨肉瘤化疗中国际上公认的一线治疗药物,当这些药物单独使用时,反应率仅接近30%,而将这些药物联合使用时可以产生协同作用,有可能使体内的肿瘤坏死率达到100%[4]。目前HD2M TX、IFO、DD P、ADM等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法。然而HD2 M TX化疗与骨肉瘤患者预后关系的影响因素,一直受到人们关注。多数学者认为血峰浓度、平均血峰浓度、血浆药物浓度一时间曲线下的面积与组织反应程度及预后相关[526]。但是B acci等[7]近期统计也得出平均血峰浓度与肿瘤组织坏死反应和无病生存率无关的结论。此外,目前使用HD2M TX化疗仍有因M TX中毒引起死亡[829],也有因骨髓抑制粒细胞减少引起的死亡[10]。故此使用含HD2M TX多药联合化疗的在骨肉瘤治疗中的地位存在争议,化疗是否安全有效,显得尤为重要。本组采用含HD2M TX 多药联合化疗5年生存率达到60%以上,目前随访中生存时间最长者达14年,疗效与国际水平相仿[11212]。且在各种防治措施下,目前含HD2M TX多药联合化疗的致死率已经远低于6%,而且多数不良反应是轻微可逆的,可以保证安全地使用大剂量的化疗药物和更强效的组合。本组病例的 度、 度不良反应仅出现在血液学毒性和部分消化道反应,经有效防治,全部完成化疗,无死亡病例,安全性好。
在同样的防治措施下,与单药HD2M TX化疗不良反应比较本组多药联合化疗的病例在联合使用了DD P、ADM及IFO后有些不良反应的发生率及严重程度是更高的,其安全性不容忽视。从血液学毒性看: 度及 度白细胞减少、血红蛋白下降及血小板下降的发生率分别达到26例(7212%)、25例(6914%)、22例(6111%),因粒细胞缺乏引起的发热率为20例次(2414%); 度血液学毒性在整个疗程结束后7-14天其发生率39例次(4716%)远高于M TX化疗后7天左右的发生率14例次(1111%);同时 度血液学毒性发生率也随着化疗周期的增加而增加,从第1周期的8例(2212%)到第4周期则出现率达13例(3611%)。所以联合化疗 度、 度特别是 度血液学毒性的发生率高,且同一患者一次比一次严重,故监测血常规及细胞2集落刺激因子的使用尤为重要。对于出现过 度以上骨髓抑制的患者在化疗药物使用48小时后即使用重组人粒细胞2集落刺激因子、重组人粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子预防性治疗,将减少重度骨髓抑制的发生率及因此延长的给药间隔。有的医院在化疗过程中常规加入激素来改善骨髓抑制的不良反应,结果比本组在骨髓抑制方面百分比低,但因激素对于肿瘤本身的影响不明,且使用后对肝功能有不利影响,故本组不作常规使用。此外,在非血液学毒性中消化道反应中恶心呕吐的发生率由于联合化疗达到100.0%,皮肤毒性中的脱发及心脏毒性的发生率也由于联合化疗远高于单药HD2M TX引起的发生率。当然这些非血液学毒性大多轻微可逆且不影响化疗进程。与此同时联合用药的肝毒性发生率未见比单药HD2M TX 化疗所引起的高,而且82周期化疗未出现1例次的 度、 度的肝毒性发生,考虑与化疗同时使用护肝药物有关。
此外含HD2M TX多药联合化疗中的重要问题是如何在保证M TX的有效血峰浓度,不影响患者的生存率的前提下使用CF解毒。以上使用的方案平均血峰浓度均超过了治疗指导标准≥700Λm o l
L[6,13]。本组病例72小时M TX血药浓度仍>0.1Λm o l L的患者每天复查M TX血药浓度直至<0.1Λm o l L。在服用完第12次的CF片后,M TX血药浓度超标不多,症状较轻者,继续口服CF片;M TX血药浓度超标较多,症状较重者,特别是消化道症状重者,改用静脉滴注CF针治疗,直至M TX血药浓度<0.1Λm o l L。由于采用了有效防治,特别是M TX 血药浓度的监测及CF的有效解毒,其中M TX中毒影响化疗进程的发生率仅为2例次(1.3%),更无死亡病例的出现。目前看来是安全性及有效性兼顾的,即保证了M TX的血峰值及疗效,又不致中毒发生率增加。
综上所述,含HD2M TX骨肉瘤多药联合化疗的不良反应比单药HD2M TX化疗更为复杂及多样化,其中部分不良反应的发生率及严重程度均更高,但多数不良反应是轻微可逆的,只要预防措施得当,对症治疗及时,一般不会影响化疗进程,出现毒副反应引起的死亡。其中防治重点为骨髓抑制及M TX中毒。M TX中毒在配合M TX血药浓度的监测及CF 的解毒后可做到安全有效。所以含HD2M TX多药联
合化疗的耐受性好,安全可靠,是值得临床推广的治疗方法。
参考文献:
[1] W illiam s W.P rinci p les and p ractice of pediatric
onco logy[M].4th editi on.Ph iladelph ia:L i pp inco tt,
2002:1051-1090.
[2] 林 娜.骨肉瘤预后因素探讨[J].实用肿瘤杂志,
2000,15(5):360-363.
[3] 汤钊猷.现代肿瘤学[M].第2版.上海:上海医科大学
出版社,2000:1369-1370.
[4] Pau lu ssen M,F roh lich B,Ju rgen s H.Ew ing tumou r:
incidence,p rogno sis and treatm en t op ti on s[J].
Paediatr D rugs,2001,3(12):899-913.
[5] Graf N,W ink ier K,Betlemovic M,et al.M etho trexate
pharm acok inetics and p rogno sis in o steo sarcom a[J].
C lin O nco l,1994,12(7):1443-1451.
[6] Bacci G,Ferrari S,D elep ine N,et al.P redictive facto rs
of h isto logic respon se to p ri m ary chemo therapy in o steo sarcom a of the ex trem ity:study of272patien ts p reoperatively treated w ith h igh do se m etho trexate,
doxo rub icin,and cisp latin[J].C lin O nco l,1998,16
(2):658-663.
[7] Bacci G,L o ro L,L ongh i A,et al.N o co rrelati on
betw een m etho trexate serum level and h isto logic respon se in the p re2operative treatm en t of ex trem ity o steo sarcom a[J].A n ticancer D rugs,2006,17(4):411 -415.
[8] 赵国栋.骨肉瘤大剂量化疗致死一例及文献复习[J].
中国骨肿瘤骨病,2008,7(1):46-49.
[9] 马胜鑫,谢晓慧.大剂量甲氨蝶呤引起死亡[J].药物不
良反应杂志,1999,1(1):32.
[10] 林 峰,陶 钧,蔡 讯,等.大剂量甲氨蝶呤联合顺
铂治疗骨肉瘤的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,
2006,11(1):11-14.
[11] Bacci G,L ongh i A,Fagi o li F,et al.A djuvan t and
neoadjuvan t chemo therapy fo r o steo sarcom a of the
ex trem ities:27year experience at R izzo l In stitu te,
Italy[J].Eu r J Cancer,2005,41(18):2836-2845. [12] 杨迪生,虞攀峰,叶招明,等.骨肉瘤肺转移综合治疗
的临床研究[J].实用肿瘤杂志,2003,18(3):224-
226.
[13] Bacci G,Berton i F,L ongh i A,et al.N eoadjuvan t
chemo therapy fo r h igh2grade cen tral o steo sarcom a of
the ex trem ity H isto logic respon se to p reoperative
chemo therapy co rrelates w ith h isto logic sub type of
the tumo r[J].Cancer,2003,97(12):3068-3075.
M anage m en t of side effect rela ted to HD-M TX co m b i na tion therapy for osteosarco ma
W AN G Y i2qing,D I N G Ke2feng
(D epartm en t of O nco su rgery,T he Second A ffiliated Ho sp ital,
Co llege of M edicine,Zhejiang U n iversity,H angzhou,310009,Ch ina)
Abstract:Objective To m anage the side effect related to h igh do se m etho trexate(HD2M TX)com b inati on therapy fo r o steo sarcom a.M ethods T he clin ical data of36o steo sarcom a patien ts w ho w ere treated w ith HD2M TX com b ined w ith m u lti2 drug w ere retro spectively review ed.Results A ll36patien ts suffered from vari ou s side effects cau sed by HD2M TX com b inati on therapy,including m yelo supp ressi on(100.0%),gastro in testinal respon se(100.0%),and dam ages of liver functi on(63.9%).A ll patien ts comp leted the therapy and recovered after p roper m anagem en t.Conclusion HD2M TX com b inati on fo r o steo sareom a is safe and effective,if p ro tecti on m easu res are taken.
Key words:o steo sarcom a drug therapy;m etho trexate adm in istrati on and do sage;m etho trexate adverse effects;
an tineop lastic com b ined chemo therapy p ro tocok therapeu tic u se
甲氨蝶呤说明书 少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。本文是本人精心收集的甲氨蝶呤相关介绍，仅供参考！ 产品品名甲氨蝶呤片主要原料每片含甲氨蝶呤。主要作用1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病； 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病； 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。适宜人群不限产品规格*16s用法用量口服。成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。生产企业上海信谊药厂有限公司甲氨蝶呤说明书【药品名称】 通用名称：甲氨蝶呤片 商品名称：甲氨蝶呤片 英文名称：Methotrexate Tablets 【主要成份】每片含甲氨蝶呤。 【成份】 分子式：C20H22N8O5
分子量： 【性状】本品为淡橙黄色片。 【适应症/功能主治】 1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。 【规格型号】*16s 【用法用量】口服。成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。 【不良反应】 1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。 2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变。 3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。 4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。 5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血。 6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。
一鸣刘女士年近不惑，在一家大型公司任财务总监。最近二三个月，她清晨醒来后总觉双手指发僵，活动后缓解。开始以为是工作劳累，谁知之后不但指关节肿胀，而且连腕、肘、肩、膝关节也觉疼痛。医生通过化验、拍片等多项检查，说她患了“类风湿性关节炎”，并开了甲氨蝶呤。刘女士回家看了药品说明书后，得知该药是抗癌药，还有许多副作用。就想，难道是自己得了癌症，医生说了个“善意”的谎？还是药师发错了药？次日在老公的陪同下，又来到医院。针对她的种种疑问，医生作了如下详细的解释。甲氨蝶呤，过去叫甲氨喋呤、白血宁。因其能抑制二氢叶酸还原酶，影响四氢叶酸合成，从而使去氧核糖核酸(dna)和核糖核酸(rna)合成受阻，进而影响细胞的分裂与增殖，故常用于治疗各种急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、宫颈癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤及银屑病（牛皮癣），鞘内注射用于治疗白血病或绒毛膜上皮细胞癌伴有中枢神经浸润时；动脉插管用于治疗头、颈部肿瘤、肝癌。与其他药物一样，甲氨蝶呤也有一些副作用。譬如可引起口腔溃疡或口炎、胃部不适、厌食、恶心、呕吐、腹泻，严重时可出现全消化道溃疡、便血；亦可出现白细胞与血小板减少、中毒性肝炎、脱发、皮炎、色素沉着、肺纤维化等；妊娠早期可致畸胎，少数可出现月经延迟或生殖机能减退：大剂量应用可致高尿酸血症肾病，鞘内注射可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍等。近年研究发现，甲氨蝶呤除了主治白血病和某些肿瘤外，还可用于治疗类风湿关节炎（简称“类风关”）、顽固性银屑病（牛皮癣）、银屑病性关节炎、皮肌炎等免疫性疾病。国际上现已认为是治疗类风关最重要的药物，不但能够减轻关节肿胀和疼痛，而且可阻止关节畸形，是一种能够改变病情、抗风湿治“本”药物。对于大多数类风关患者来说，甲氨蝶呤固然有许多不良反应，但只要规范使用，还是“利”大于“弊”，对于绝大多数患者而言是安全有效的。服用甲氨蝶呤，防范不良反应具体说来有以下“五招”。其一，掌握好禁忌证。白细胞计数减少者慎用，肝肾功能不全者、慢性感染者及孕妇忌用。因甲氨蝶呤可能导致胎儿畸形，所以女性患者需停药3个月以上方可怀孕。又因该药会通过乳汁进入婴儿体内，故乳母禁用。其二，常作化验检查。在开始治疗前，需化验检查乙肝抗原抗体、丙肝抗体、艾滋病抗体、妊娠试验，在开始使用甲氨蝶呤治疗前的3个月，至少每月化验1次血常现、肝肾功能，长期使用时，至少每3个月复查一次血常现，肝肾功能。其三，改口服为肌注。若口服甲氨蝶呤后，厌食、恶心反应严重，甚至出现呕吐不止，可在医生指导下改用甲氨蝶呤针剂，每周肌肉注射其钠盐1次（5～15毫克）。较大剂量注射时，应在注射前1日及静滴当日和次日补充水分及碳酸氢钠，使尿量每日在3000毫升以上，并保持碱性。其四，适当补充叶酸。在每周服用甲氨蝶呤的第2日或第3日，服用1片（5毫克）叶酸，可明显减少甲氨蝶呤诱发的口腔溃疡、转氨酶升高、胃肠不适等不良反应，且不会降低药物的疗效。但也不要每日服用叶酸，以免减少甲氨蝶呤的吸收，降低血药浓度，影响疗效。其五，联合用药遵医嘱。研究发现，同时使用磺胺类药、保泰松及水杨酸盐等药物会引起甲氨蝶呤血药浓度升高，导致出现毒性反应；氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与甲氨蝶呤同用会增加其毒副作用。在服用甲氨蝶呤期间，如需服用其他药物应咨询医生，以免发生不良反应。甲氨蝶呤首次口服剂量常为5～10毫克（每片的药量是2.5毫克），每周1次（请注意，不是每日服用）。根据疗效和耐受性，可每2～4周增加2.5毫克，最大剂量为15～25毫克，每周1次。（编辑／东胜）
常见药物不良反应 精神科常用药物作用、不良反应 抗精神病药：是治疗精神病性症状的药物，临床上主要用于治疗精神分裂症或其它重性精神病，也称为强安定剂、神经阻滞剂。 不良反应及相应处理 1、常见副作用：口干、舌燥、鼻堵、乏力、思睡、心动过速、锥体外系反应。罕见副作用：阻塞性黄疸、粒细胞缺乏、视网膜色素沉着。其中以急性黄疸、粒细胞缺乏症、癫痫样发作、剥脱性皮炎、肝损害及低血压性休克最为严重，应高度重视！ 2、原则上凡是在治疗过程中出现的各种不适和躯体改变，均应考虑是否与药物有关，通过减药或停药对此有鉴别和治疗意义。一般而言，抗精神病药无成瘾性，但可能产生躯体依赖。 不良反应具体划为几个方面 1、精神方面的不良反应 （1）过度镇静：无力、思睡，尤以氯丙嗪、氯氮平常见。 （2）药源性精神副作用：如意识障碍、消极忧郁、幻觉、躯体性妄想、缄默、紧张样状态、兴奋躁动等。 药源性精神副作用：精神运动性兴奋表现为焦虑不安、激动、凶狠、敌意、极度兴奋和冲动、攻击行为，常为一过性，多见于治疗初期。不需特殊处理。 药源性精神副作用：意识障碍 意识障碍出现的程度不同，由意识模糊或梦幻样状态到谵妄状态。表现：定向力障碍、言语散漫、错觉、幻觉、兴奋躁动、刻板动作或冲动行为、生活不能自理。可伴脉速、出汗、震颤、构音不清、扩瞳等躯体症状。多见于：用药早期；大剂量用药或在剧增、骤停或更换药物时；联合用药；老年人、有脑器质性病变或躯体疾病者。处理主要为减药或停药。 药源性精神副作用：药源性抑郁状态 发生率依次为利血平、氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪。处理：及时减药、停药或加服抗抑郁药，严密观察以防意外。 药源性精神副作用：紧张综合征 症状：缄默、木僵、违拗、蜡样屈曲，重者吞咽困难、生活不能自理，可出现神经系统体征，如腱反射亢进、膝踝痉挛、震颤等。处理：酌情减药、停药或加用抗帕金森药。 （3）惊厥：任一种酚噻嗪衍生物都可能诱发癫痫发作，以高剂量、低效价的氯丙嗪、氯氮平为多。处理方法：加药宜慢，可加用抗癫痫药如苯妥英钠，必要时减药、停药或换药，排除器质性疾患。 10 / 1 常见药物不良反应 （4）锥体外系反应（EPS）：有五种表现形式1）药源性帕金森氏综合征：四个特征：运动不能、肌肉强劲、震颤、植物神经功能紊乱。2）静坐不能。3）急性肌张力障碍。以上三种锥体外系反应均可减药、停药、合用对抗药。4）迟障（TD）：处理：减、停、换药。停抗胆碱能药；对症治疗选用多巴胺耗竭剂,多巴胺阻滞剂；抗组胺药非那根；促大脑代谢药；抗焦虑药安定。说明：TD重在预防。5）兔唇综合征：停药可消失，抗震颤麻痹药可能有效。 （5）植物神经系统：轻的不必处理，如症状持续发展并渐趋严重，则可能出现抗胆碱能中毒综合征或抗胆碱能危象。此时应停药，可用毒扁豆碱1-2mg肌注。恶性综合征：临床表现为显著的帕金森氏综合征，植物神经功能紊乱，可伴高热、意识障碍，可能与药物锥体外系反应和体
中药治疗抗抑郁药不良反应的研究 抑郁症是一种高患病、高复发、高自杀、易致残的精神障碍,以明显的心情低落为要紧表现,可伴有相应的思维和行为改变。WHO 推测在以后50 a 内,抑郁症将成为最严峻的公共健康咨询题。抑郁症差不多成为继交通事故、心血管疾病之后导致人类生命丧失的第三大杀手。抑郁症具有反复发作的趋势,其病程迁延,严峻地阻碍患者的生活质量;由于抑郁症患者具有学习和经历功能的改变,因此大大地损害了患者的社会功能。西药治疗不良反应大,患者用药依从性差,难以完成全部疗程。我中心采纳中药治疗抗抑郁药不良反应,成效中意,报道如下。 1 临床资料 1.1 一样资料选取在我院专科门诊就诊收入院的抑郁症患者188 例为研究对象,年龄16～86 (46.2±53) 岁。将188 例患者随机分为西药加服自拟中药解郁汤治疗组(治疗组) 和单纯西药治疗组(对比组) ,每组94 例。治疗组:男43 例,年龄(45.5±7.5) 岁;女51 例,年龄(46.9±5.8) 岁。对比组:男 41 例,年龄(45.9±7.3) 岁;女53 例,年龄(46.7±6.4) 岁。研究对象符合ICD-10 诊断标准,汉密顿抑郁量表(HAMD) 17 项总分≥18 分,既往未通过抗抑郁治疗。2 组在性不、年龄、文化程度、病程及评分方面均无显著性差异(P>0.05) 。 1.2 治疗方法治疗组:在西药常规治疗的基础上,加服自拟中药解郁汤,解郁汤差不多方药组成为党参、川芎、当归、丹参、香附、合欢皮、栝蒌、郁金等。睡眠障碍者,酌加酸枣仁、柏子仁、远志、石菖蒲、茯神等;焦虑者,酌加龙骨、牡蛎、磁石等; 食欲减退者,酌加山楂、鸡内金、麦芽等;恶心呕吐者,酌加陈皮、神曲、莱菔子、半夏、茯苓、丁香、柿蒂等;腹胀者,酌加木香、青皮、厚朴、大腹皮等;便秘者,应用大承气汤加减化裁;口干者,酌加麦冬、沙参、芦根等;腹泻者,酌加莲子、芡实等;视物模糊者,酌加决明子等;心动过速者,酌加葛根、龙眼肉等; 性功能障碍者,酌加菟丝子、沙苑子、淫羊霍、仙茅、锁阳、肉苁
甲氨蝶呤的使用 发表时间：2013-08-02T17:42:36.483Z 来源：《中外健康文摘》2013年第24期供稿作者：栾莉张立升战学华[导读] 中枢神经系统反应头痛、恍惚、视物模糊、失语、轻瘫等。 栾莉张立升战学华 (黑河市第一人民医院药剂科 164300) 【中图分类号】R969 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）24-0162-02 【摘要】目的探讨甲氨蝶呤的使用。方法对甲氨蝶呤的药理和疗效进行分析。结论甲氨蝶呤是抗肿瘤的良好药物。【关键词】西药甲氨蝶呤使用 引言 甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，氨甲叶酸，美素生，密都锭，Amethopterin，α-Methopterin，MTX)为抗叶酸类抗肿瘤药，对多种动物肿瘤有抑制作用。MTX作用于细胞周期中的S期，属周期特异性药物，对增殖期细胞作用强，但大剂量时对非增殖细胞特别是肝细胞也有直接毒性作用。也可以阻止嘌呤核苷酸的合成，导致RNA及蛋白质合成障碍。MTX的细胞毒作用可被亚叶酸钙(CF)所对抗，临床常用CF作为解毒剂。 1 药动学 用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，Tmax为1～5小时，但大剂量或与食物同服时吸收较差。肌内注射后Tmax为0.5～1小时，血浆蛋白结合率约为50%，血中浓度维持较久。用25～100mg/m2静滴时，坪浓度为1～10μmol/L，大剂量滴注时可达0.1～1mmol/L。本品不易通过血脑屏障，大剂量给药时脑脊液中含量增加，可达到杀细胞浓度。主要分布于肝、肾、小肠上皮，与这些器官中二氢叶酸还原酶含量高有关。也可分布到胸腔、腹腔等体腔内，有胸、腹水存在时，可成为一个储库，逐渐释放药物，造成血药浓度持续升高，引起严重毒性。 2 临床应用 适应证：急性白血病、绒毛膜癌。头颈部癌、膀胱癌、乳腺癌。恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌等。剂量与用法：①急性白血病:用于维持治疗，20mg/m2，每周1次，口服或静脉给药，并根据每周所测白细胞和血小板计数调整剂量。鞘内注射：治疗中枢神经系统白血病，每次10～15mg，每周2～3次，直至缓解。预防中枢神经系统白血病，剂量同上，每周2次，共用5～6次。②绒毛膜上皮癌:剂量应较大。口服或肌注：一般10～30mg，每日1次，连续5日，以后视病人反应可重复疗程。静滴：0.4mg/(mg?d)，5～7天为一疗程，间隔3～4周；或一日1～1.5mg/kg加CF解救(CF 0.1mg/kg，肌内注射，每日1次，于MTX后24小时开始用药)，5～7天为一疗程，间隔3～4周。③实体瘤:每次20～40mg，肌注或静注：每周1～2次，6周为一疗程。连续动脉滴注：24小时25～50mg，CF 6～9mg，每4～6小时肌注1次。也可用0.1mg/kg动脉注射或滴注，不用CF。与环磷酰胺及氟尿嘧啶共同治疗乳腺癌时，剂量为20～30mg/m2，静脉给药于第1、第8日，3周重复。④骨肉瘤等:采用大剂量MaX加CF解救疗法(HDMTX-CFR)。所谓大剂量MTX是指每次用量比常规剂量大100倍以上，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，可以促使进入细胞内的药量增加。由于血药浓度的提高，使其能够通过血脑、血睾丸屏障，并容易扩散到血运较差的实体瘤中。此疗法常用于骨肉瘤、恶性淋巴瘤(特别是常规治疗耐药的病例)、白血病等。一般本药用量为1～5g，溶于5%葡萄糖注射液500～1000ml中，静脉点滴4～6小时，滴完后3～6小时开始应用CF，6～12mg肌注(或口服)，每6小时1次，共12次。最好监测MTX血药浓度，及时调整CF用量，待血中MTX浓度降到10-7mol/L以下时停用CP信为保证药物迅速从体内排出，用药当天及前后各一天应补充电解质、水及碳酸氢钠，使每日尿量在3000ml以上，pH保持在6.5以上。此疗法禁用于心、肝、肾功能不全者。⑤抗宫外孕及抗早孕:抗宫外孕：单次肌注50mg/m2；抗早孕：单次肌注50mg/m2，随后口服前列腺素(米索前列醇)600μg并留观2～3小时。 3 不良反应与防治 3.1消化道反应口腔炎、口腔溃疡、胃炎、腹泻，严重时便血，甚至肠穿孔而死亡。 3.2骨髓抑制主要为白细胞下降及血小板减少，皮肤或内脏出血、贫血，严重时全血下降。血象下降在停药后仍可继续，故应观察到停药后 10天以后。 3.3肝、肾功能损伤长期或大剂量用药可致药物性肝炎、脂肪肝和肝硬化，大剂量用药可引起肾功能损伤。 3.4间质性肺炎发生率为5%-8%，有自限性，激素有效，与VP-16合用时发生率增加。 3.5月经迟缓、生殖机能减退。 3.6中枢神经系统反应头痛、恍惚、视物模糊、失语、轻瘫等。 3.7其他脱发、皮炎、皮疹、色素沉着，鞘内注射或头颈部动脉注射剂量过大时可引起抽搐。大剂量用药时还可有发热、突发性糖尿病、骨质疏松，偶有突然死亡的报道。 参考文献 ［1］张华年,文玲俐,张少文.固相萃取高效液相色谱法检测生物样本中甲氨蝶呤[J].药物分析杂志,2000,6. ［2］于亚平,过国英,周燕.大剂量甲氨蝶呤治疗时不同四氢叶酸解救方法的研究 2000,4.
甲氨蝶呤（MTX）作为细胞周期特异性药物，主要通过竞争性抑制叶酸还原酶，使DNA合成障碍，从而抑制肿瘤细胞的增殖。大剂量MTX是治疗血液系统恶性肿瘤的常用方法，其可通过血脑屏障预防脑膜白血病的发生[1]。但大剂量MTX治疗可产生严重甚至致命的不良反应，如皮肤黏膜损伤、胃肠道反应、肝肾衰竭、骨髓抑制，以及由此而引发的继发性感染、出血等，若治疗、护理不当，有时还会危及患者生命[2-4]。因此，在使用MTX治疗前后必须严格制订治疗、护理方案，正确执行解毒措施。本科2010年1月至2011年12月共对25例患者进行了大剂量MTX联合化疗，现将护理体会报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料本组25例患者中男19例，女6例；年龄24～54岁，平均33岁。急性淋巴细胞性白血病6例，非霍奇金淋巴瘤19例。所有患者均经骨髓穿刺或活检确诊。 1.2治疗方案 1.2.1化疗当天采用双通路法，开通一路普通头皮留置针给予水化、碱化液，入量3000mL/（m2·d），其中包括50g/L碳酸氢钠液80～100mL/（m2·d）。另一路采用深静脉[包括颈外静脉、颈内静脉或一次性无菌经外周穿刺中心静脉导管（PICC）]滴注MTX。水化、碱化液在13～14h内匀速滴完，第2、3天仍给予持续水化、碱化液体3000mL。 1.2.2MTX每次1g/m2，其中1/6剂量在最初30min内快速静脉滴注，余下5/6剂量在24h内用微量泵缓慢输入，MTX用完后第2天再联合使用中剂量阿糖胞苷或洛莫司汀（CCNU）、地塞米松等化疗药物，MTX化疗结束后24h开始静脉推注甲酰四氢叶酸钙[亚叶酸钙（CF）]，每次15mg/m2，每6小时1次，共用6次，用以解毒。 1.3护理措施 1.3.1心理护理高剂量化疗对身体的不良反应大，滴注持续时间长，大多数患者均有不同程度的焦虑、恐惧心理，担心可能出现不适和痛苦。化疗前应充分与患者沟通，讲解化疗的目的和意义以及可能出现的不良反应及解决方法；讲解积极漱口对预防口腔黏膜炎的重要性，以及水化、碱化尿液对减轻不良反应的重要性，使其树立信心，积极配合治疗和护理。 1.3.2用药的护理 1.3. 2.1正确掌握给药方法、剂量、时间使用MTX需要在一定时限内准确给药，严格控制输液速度，采用输液泵将MTX1g/m2总量的1/6在30min内输完，余下剂量在24h内缓慢输入。MTX 治疗后24h开始给予CF解救，正确掌握其静脉推注的时间和剂量。 1.3. 2.2静脉的保护所有患者均采用PICC给药，确保回血、输液通畅，滴速正确，用药过程中应定时巡视，观察插管局部皮肤有无红肿、疼痛、渗出等情况，头皮留置针滴注碱化液时尽量选用较粗、直，无静脉袢的血管。 1.3. 2.3水化、碱化尿液，保护肝肾功能化疗前30min静脉滴注阿米福汀保护细胞膜，静脉滴注阿米福汀时应嘱患者平卧休息，预防体位性低血压的发生，采用双静脉通路法。化疗期间鼓励患者多饮水，并滴注大量碱化液，保证液体入量，使尿量维持在30m L/h以上，每4小时留取尿液监测尿pH值，使尿pH>7.0，同时监测肝功能，对肝功能异常患者使用甘利欣、泰特等护肝药物。 1.3. 2.4观察病情在用药过程中严密观察患者情况，监测其生命体征，加强巡视，观察输液情况，局部皮肤有无渗出，观察MTX 引起的不良反应，如胃肠道反应、皮肤黏膜炎、骨髓抑制情况等。化疗期间往往最多发生消化道反应，因此，为减少患者胃肠道反应，化疗前常规给予止吐剂（欧贝或欣贝）静脉推注，以预防胃肠道反应。 1.3.3化疗后护理 1.3.3.1口腔黏膜炎的护理口腔黏膜炎是大剂量MTX化疗过程中常见不良反应[5-8]，是由于化疗药物对口腔黏膜上皮细胞的杀伤作用，加之化疗后粒细胞缺乏造成免疫功能低下，因此，应保持口腔清洁，指导患者每次餐后及入睡前进行口腔护理，在MTX开始使用24h后，将CF80mg加入生理盐水100m L中配置成漱口液，让患者含漱，每天3次，每次2min以上，以减轻MTX对口腔黏膜的损害。口腔黏膜损害常在化疗后3～7d出现，当出现口腔黏膜炎和口腔黏膜溃疡时，用碱性漱口水或浓盐开水漱口，每天3～4次；局部用碘甘油和口腔溃疡贴膜涂敷患处，溃疡疼痛不能进食者，用2%利多卡因1支加入碱性漱口水中分次漱口，有条件者使用巨和粒3mg加入碱性漱口水中分次漱口，以促进口腔黏膜的修复。 1.3.3.2皮肤反应的护理据报道，接受大剂量MTX治疗的患者，50%会有不同程度的皮肤反应，表现为皮疹、水疱。当皮肤出现瘙痒、斑疹时，可采用炉甘石洗剂为患者涂擦，并嘱患者保持皮肤清洁，穿质地宽松、柔软、无刺激性的纯棉衣裤，尽量减少皮肤的摩擦。保持床单位整洁、干燥，更换床单时动作宜轻柔，慎防皮肤破损。对于出现水疱的皮肤，应每天用5%聚维酮碘消毒，并每2小时涂抹金霉素眼膏1次，以促进水疱吸收。应注意不能让患者将水疱抓破，以免因局部感染而导致败血症，因此，患者应勤剪指甲，做好基础护理，必要时可用纱布包裹手指，避免抓破水疱。 1.3.3.3低细胞期的护理大剂量MTX化疗强度大，容易引起 大剂量甲氨蝶呤联合化疗后不良反应的观察和护理 卜少红，程晓莉，胡晓蓉，廖巧芬（浙江大学医学院附属第一医院城站院区血液科，浙江杭州310003） 【摘要】目的探讨大剂量甲氨蝶呤（MTX）联合化疗治疗血液系统恶性肿瘤后不良反应的护理方法。方法回顾性分析25例血液系统恶性肿瘤患者进行大剂量MTX联合化疗的临床资料。结果25例患者在用药过程中发生口腔黏膜溃疡10例，胃肠道反应25例，过敏性皮疹2例，肝功能损害20例，肾功能损害10例，白细胞减少25例，血小板减少20例。除1例患者因全身感染死亡外，其余患者经对症处理后均于2周内逐渐恢复。结论通过加强心理护理，准确控制输液速度，充足水化、碱化尿液，正确使用甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙），以及化疗后对口腔黏膜炎、皮肤反应及低细胞期的正确护理等各环节配合，可以减少并发症的发生。 【关键词】甲氨蝶呤/副作用；药物疗法，联合；白血病/药物疗法；淋巴瘤/药物疗法；护理 文章编号：1009-5519（2012）15-2359-02中图法分类号：R733.05文献标识码：B
【中文名称】甲氨蝶呤片 【产品英文名称】Methotrexate Tablets 【产品规格】2.5mg*100片 【功效主治】1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。 【化学成分】主要成分：本品含甲氨蝶呤应为标示量的85.0％～110.0 ％。分子式：C20H22N8O5，分子量：454.45。 【药理作用】四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA 与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1 期细胞的作用较弱。 【药物相互作用】 1 乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性； 2 由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； 3 本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用； 4 与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； 5 口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； 6 与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； 7 氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； 8 先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。 【不良反应】 1 胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等； 2 肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变； 3 大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症； 4 长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化； 5 骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血； 6 脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹； 7 白细胞低下时可并发感染。 【禁忌症】已知对本品高度过敏的患者禁用。
现有抗抑郁药物的优缺点 关键词：抗抑郁药物、单受氧化酶抑制剂、三环内抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、SSRI类药物 摘要：①异丙三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递 质的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。是本世纪50年代问世的第一个抗抑郁药 物。 ②三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿 米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递质 的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。 正文：抗抑郁药系指具有提高情绪，增强活力的药物。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。普遍公认的 两类药物： 第一代经典抗抑郁药： 包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。 单胺氧化酶抑制剂： 异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单受氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单受含量升高的缘故。属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和经物相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严惩不良反应而被淘汰。 单胺氧化酶抑制剂因有明显的毒副反应，已基本被三环类抗抑郁药所取代。研制新一代具有抗抑郁作用的单胺氧化酶抑制剂的主要目标应是作用时间短，可逆性及选择性抑制单胺氧化酶A。此外，使用非选择性的单胺氧化酶抑制剂时，如果使用含酪胺的食物，容易引起高血压、高烧和惊厥等危象。 单胺氧化酶抑制剂作为最早的抗抑郁药物，作为二线抗抑郁药，即当患者对其它抗抑郁药物无反应时，单胺氧化酶抑制剂的副作用是使血压升高，严重者可引起高血压危象，表现为严重的枕部头痛，恶心，呕吐，血压聚升，瞳孔缩小及心律不齐等。因此，高血压患者要禁用此类药物，如果服药后出现上述症状，必须立即停药并迅速降压治疗。另外，单胺氧化酶抑制剂还可出现类似三环类的副作用。因而青光眼，前列腺肥大，心脏病患者禁用，老人需慎用。 80年代后期出现了新一代半日受氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：1对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。
上海华联药厂因甲氨蝶呤事故被吊销生产资格 昨天，国家食品药品监督管理局公布了有关部门对上海甲氨蝶呤药物损害事件的处理结果：上海华联制药厂因生产数批次劣药甲氨蝶呤及阿糖胞苷，导致全国上百位白血病患者下肢伤残，最近已被依法吊销生产药品的资格，即该厂所持有的《药品生产许可证》。 307医院血液科，一位女性患者因为注射甲氨蝶呤导致生活无法自理。本报记者杨杰摄 药厂操作人员出错致药品被污染 昨天上午，来自上海市药监局向国家药监局的最新报告显示：上海医药(集团)上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件，属于重大药品生产质量责任事故。其原因现已基本查明———华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染；华联制药厂有关责任人在前期的卫生部与国家药监局联合调查组调查期间，以及后期的公安机关侦察中，有组织地隐瞒违规生产的事实。 药厂被处以《药品管理法》规定的最高处罚 针对调查结果，上海市药监局昨晨向国家药监局报告，已依法吊销上海华联制药厂所持有的《药品生产许可证》，没收全部违法所得，并对其处以《药品管理法》规定的最高处罚。同时，上海市公安机关已对相关责任人实行了刑事拘留，并将依法追究其刑事责任。 安抚与理赔工作小组启动相关赔付工作 同时，上海方面表示，上海市政府已责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组，启动相关赔付工作;卫生部门则继续开展患者的治疗工作。 卫生部门在药害事故发生后，为受害患者派出的神经内科专家诊断表明：混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在注入患者体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。 “几种药品挤在一条生产线上生产” 调查
注射用甲氨蝶呤说明书 【药品名称】 通用名：注射用甲氨蝶呤 英文名：Methotrexate For Injection 汉语拼音：Zhusheyong Jia'an Dieling 【成份】 1. 本品主要成份为：甲氨蝶呤。其化学名称为：L-(+)-N-［4-［［(2，4-二氨基-6-蝶啶基］甲基］甲氨基］苯甲酰基)谷氨酸。 其结构式为： 分子式：C20H22N8O5 分子量：454.45 CAS No.：133073-73-1 2. 辅料：甘露醇和氯化钠。 【性状】本品为黄色或棕黄色疏松块状物或粉末。 【适应症】 甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下： 1. 抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎、葡萄胎。 2. 急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病）、Burketts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统）和晚期蕈样真菌病 3. 大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸（叶酸）是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“甲酰四氢叶酸解救”可用于大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。 4. 银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。 【规格】0.1g 【用法用量】 抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采用肌注、静脉途径给药。 绒毛膜癌及类似滋养层疾病，常规剂量是15～30mg/日，肌注5天。通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3～5个疗程。 治疗的有效性可采用24小时尿HCG（人绒毛膜促性腺激素）定量分析进行评估。在第三次或第四次疗程后，HCG水平应回到正常或低于50IU/24h，通常可测定的病变在约4～6周后可完全消除。在HCG水平恢复正常后，建议继续给予1或2个疗程甲氨蝶呤的治疗。 每个治疗开始前，必须进行仔细地临床评估，甲氨蝶呤可与其它抗肿瘤药物联合使用。
抗抑郁药 用途：临床上常用的抗抑郁药指一组用于治疗抑郁症状的精神活性药物，有时也用于治疗某些其他特定状况，如焦虑、惊恐，或强迫症状。主要分为： ①三环抗抑郁药，包括丙咪嗪，阿米替林、氯丙咪嗪及多虑平（多塞平）等，为目前 较好的抗抑郁症药，其中以阿米替林为最常用。 ②四环抗抑郁药，临床常用的有麦普替林等，其作用和三环类相似。 ③③选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂（SSRI），包括氟西汀，帕罗西汀（赛乐特）、氟 伏沙明（兰释）、舍曲林（郁洛复）、文拉法辛（博乐欣、怡诺思）等 ④单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼，异卡波肼，反苯环丙胺等。还有较新推出的新型抗 抑郁药，如瑞美隆等。 副作用：使人困倦、口干、视物模糊、便秘、心跳加快、排尿困难和体位性低血压，这类副作用一般不影响治疗，在治疗过程中可逐渐适应；严重的心血管副作用、尿潴留和肠麻痹少见。过量可致急性中毒甚至死亡。 一、经典抗抑郁药 1、单胺氧化酶抑制剂 异丙肼是上世纪50年代问世的第一个抗抑郁药物。异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单胺氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单受含量升高的缘故。从而提示了动物行为和大脑单受类递质之间的相互关系，有着重要理论和实践意义，为精神药理和精神疾病病因学研究奠定的基础。 属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和经物相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严惩不良反应而被淘汰。 80年代后期出现了新一代半日受氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：1对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B 选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。主要产品有吗氯贝胺，剂量150-450mg/d，分次服。据称疗效与三环类抗抑郁药相当。 虽比老的半日胺氧化酶抑制剂安全，但仍应注意体位性低血压及潜在的食物、药物间相互作用，一般也不作为首选药。 2、三环类抗抑郁药 以丙咪嗪为代表，常用的还有阿米替林。 化学结构：三环类抗抑郁药由两个苯环和一个杂环构成，咪唑类杂环上含氮，这一类衍生物较多，一般简称TCA 药理作用： 1．中枢神经系统正常人口服本药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。但丙米嗪起效缓慢，连续用药2～3周后才见效，故不作应急药物应用。
甲氨蝶呤片说明书 甲氨蝶呤片主要用于各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病等！本文是本人精心编辑的甲氨蝶呤片相关介绍，希望能帮助到你！ 产品品名甲氨蝶呤片主要原料每片含甲氨蝶呤。主要作用1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病； 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病； 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。适宜人群不限产品规格*16s用法用量口服。成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。生产企业上海信谊药厂有限公司甲氨蝶呤片说明书【药品名称】 通用名称：甲氨蝶呤片 商品名称：甲氨蝶呤片 英文名称：Methotrexate Tablets 【主要成份】每片含甲氨蝶呤。 【成份】 分子式：C20H22N8O5
分子量： 【性状】本品为淡橙黄色片。 【适应症/功能主治】 1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病; 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。 【规格型号】*16s 【用法用量】口服。成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。 【不良反应】 1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。 2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变。 3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。 4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。 5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血。 6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。
收稿日期:2008209225 作者简介:王翌庆(19782),女,浙江绍兴人,杭州市第三人民医院主治医师,硕士生,从事临床肿瘤研究. 3 通讯作者 大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤 不良反应的处理和分析 王翌庆,丁克峰3 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科,浙江杭州310009) 摘要:目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )多药联合治疗骨肉瘤不良反应的解救措施。方法 观察36例 骨肉瘤患者82例次接受含HD 2M TX 多药联合化疗及预处理和解救措施下的反应及肝肾功能、血尿常规、心电图等的变化。结果 所有患者均出现各种不同程度的化疗反应,主要为骨髓抑制(100.0%)、胃肠道反应(100.0%),肝功能损害(63.9%),经处理后全部好转完成化疗。结论 给予严格的保护和解救措施,含HD 2M TX 多药联合化疗是安全和有效的。 关键词:骨肉瘤 药物疗法;甲氨蝶呤 投药和剂量;甲氨蝶呤 副作用;抗肿瘤联合化疗方案 治疗应用 中图分类号:R 738.1 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0420407204 20世纪70年代起,化疗药物开始应用于骨肉瘤 患者并不断完善,在治疗中取得了显著疗效。目前,多柔比星(阿霉素,ADM ),顺铂(DD P ),大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )及异环磷酰胺(IFO )等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法,使骨肉瘤的5年总生存率提高到60%～76%[122] 。然而联合化疗的不良反应强,其中单用HD 2M TX 的化疗致死率就接近6%[3],且化疗的各种不良反应使给药间隔延长会影 响治疗强度;所以骨肉瘤化疗不良反应的防治和化疗的安全性就成为了临床日益关心的问题。现将采用HD 2M TX 多药联合化疗的36例骨肉瘤患者的不良反应临床观察结果报道如下。 1 对象和方法 1.1 对象 浙江大学医学院附属第二医院2007年7月-2008年7月收治的36例患者均经病理证实为骨肉 瘤,并均为初治。其中男性22例,女性14例,年龄7～ 38岁,平均1817岁,中位年龄17岁。发生部位肱骨上段10例,股骨上段10例,股骨下段12例,胫骨上段4例。Ennek ing 外科分期: B 期30例, A 期6例。病理分型:成骨细胞型29例,成软骨细胞型3例,其他类型4例。 1.2 方法 化疗方案:(1)M TX 2M TX 2DD P ADM 方案: M TX 12g m 2(儿童),8g m 2 (成人)第1、 第8天;DD P 90～120m g m 2第15天;ADM 60m g m 2 第17 天,每31天重复。(2)M TX 2IFO 2DD P ADM 方案: M TX 12g m 2(儿童),8g m 2 (成人)第1天;IFO 118～2.0g m 2第8-12天;美司钠(m esna )360m g m 2 与IFO 同时注射,以后第5、 8、11、14、17小时各注射1次;DD P 90～120m g m 2 第19天;ADM 60m g m 2 第21天,每35天重复。第一种方案化疗后经手术 或临床疗效评价不达标者改用第二种方案化疗。 所有患者治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。在化疗前须行PCV 或P I CC 置管防止化疗渗出,在化疗开始脱发时就剃去头发,以免脱发影响PCV 卫生。化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;使用甘利欣250mL 静滴1次 日护肝。化疗期间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素,二新霉素配伍。化疗当天开始行口腔护理2次 日,5%碳酸氢钠漱口4～6次 日。记24小时尿量并测尿pH 值,保持24小时尿量>2500mL 。M TX 化疗及化疗后2天水化及碱化尿液,除化疗药外每日静脉补液2000mL ,5%碳酸氢钠静滴2 日,保持尿液pH 值>6.4。M TX 化疗时加入生理盐水1000mL 中,静脉滴注控制在6小时内。滴完后18小时开 始用四氢叶酸(CF )片解救:CF 片15m g 口服,间隔6小时,共12次。监测24、48、72小时M TX 血药浓 度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图。
甲氨蝶呤片临床用药须知 XXX（XXXX医院药械科） 为促进甲氨蝶呤片的临床合理使用，减少药品不良反应发生，提高临床疗效，保证患者用药安全，临床药学室在参考国家有关药品使用规范和文献的基础上制订了XXXX医院甲氨蝶呤片临床用药须知。 甲氨蝶呤是叶酸还原酶抑制剂,用于抑制二氢叶酸还原酶,使四氢叶酸合成受阻,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。该药品临床主要用于肿瘤和免疫疾病治疗。 一、甲氨蝶呤片适应症 各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和簟样肉芽肿、多发性骨髓病；头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤；乳腺癌、卵巢癌、富颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。还可用于类风湿性关节炎、顽固性银屑病、银屑病性关节炎、皮肌炎等免疫性疾病。 二、甲氨蝶呤片用法用量 首次口服剂量5~10mg，每周1次（请注意，不是每日服用）。根据疗效和耐受性，可每2~4周增加2.5mg，最大剂量为20mg，每周1次。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15～20mg/m2，每周一次。每周固定时间服用。 三、甲氨蝶呤片注意事项 1、排除不适合人群。在开始甲氨蝶呤治疗前，化验血常规、肝肾功能、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体、妊娠试验等。肝肾功能不全者、慢性感染者、妊娠妇女等不宜服用。 2、适量补充叶酸。在每周服用甲氨蝶呤(≥15mg)的第2日或第3日服用1 片(5mg)叶酸，可以明显减少甲氨蝶呤诱发的口腔溃疡、肝转氨酶升高、胃肠不适等不良反应，且不降低甲氨蝶呤的疗效。但如果每日服用叶酸将减少甲氨蝶呤的吸收、降低其血药浓度，则降低疗效。如果每周服用甲氨蝶呤(≤10mg)，则不推荐常规补充叶酸。 3、口服改肌注。如果患者服用甲氨蝶呤片后，恶心反应严重，甚至呕吐，可改用甲氨蝶呤针剂，每周肌注1次(5-15mg)。 4、不可随意停药。甲氨蝶呤属于“改变病情抗风湿药”类，相对非甾体类抗炎药和激素类药物而言，起效慢，临床症状的明显改善大约需1~2个月；目前，