2．如何提高新药的命中率？ ?… … 如何提高新药研究命中率？ 虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物的实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高新药发现的“命中率”。 高通量筛选和高内涵筛选区别？（一）高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。高内涵筛选应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析(二) 高内涵筛选的优势 高通量筛选是按照发现药物的基本规律，应用药理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、计算机科学、药物化学、组合化学等多种学科，快速、高特异性、高灵敏度地对样品进行筛选的过程。高通量筛选模型主要建立在分子水平之上，针对单一药物靶点对被筛样品的活性进行评价，仅能够得到有限的活性数据，无法全面反映出被筛样品的生物活性特征，因此初筛得到的阳性结果仍需要进一步确认。 高内涵筛选则能够以细胞为单位实现同时获取对多靶点的活性数据，其中涉及的靶点包括细胞膜受体、细胞器以及其他胞内成分。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，研究人员可以由细胞个体和群体的各种反应信息全面分析被筛样品，在新药研究的早期阶段既能够获得其对细胞产生多重效应的详细数据，如细胞毒性、代谢调节和非特异性作用等，从而显著提高发现先导化合物的效率，增加开发的成功率。药效团 认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。
南开大学现代远程教育学院考试卷 《药物化学》 主讲教师：赵炜 一、请同学们在下列（10）题目中任选一题，写成期末论文。 1、抗肿瘤化学药的研究进展 2、抗生素使用中的前景和存在的风险 3、代谢拮抗原理在新药研发中的应用 4、抗病毒药的研究进展和存在的问题 5、论安全用药 6、COX-2选择性抑制剂在临床和临床前的研究现状 7、广泛应用于临床的心血管系统药物综述 8、新药研发的新思路和新技术 9、口服降糖药的种类和代表性药物 10、新型奎诺酮类抗菌药的临床用途和存在的风险 新药研发的新思路和新技术 前言：近5年来，我国创新药研发有了很大程度的提升，尤其是2018年，国内化药、生物药等创新药申报出现了大幅度的增加，2018年申报的生物创新药相比2017年涨幅达到了126.7%。实，我国对“新药”的定义经历了多次变革。“新药”的定义从1985年“我国未生产过的药品”，到2002年“未曾在中国境内上市销售的药品”，再到2015年才终于确定为“未在中国境内外上市销售的药品”，新药从那个“中国新”大到“全球新”的转变，整整摸索了30年。本文主要探讨目前新药研发的一些新技术与新思路。 一、新药研发的意义 新药代表着制药工业的科研和生产技术水平。新药的发展直接影响着防病治病的质量和进程。一种有效的好的新药诞生，不仅标志着国家制药工业的发展水
平，而且能根本改变某种疾病的治疗状况。如1935年磺胺药的问世大大提高了化学治疗水平；1940年青霉素的应用，改变了细菌严重感染疾病的治疗进程；1944年以后，链霉素、对氨基水杨酸、异烟肼的相继发现，开始了结核病治疗的新时期；消毒药、麻醉药的发现，改变了外科手术的整体面貌等。这一切都和新药紧紧相连。可以说，新药是人们防病治病、康复保健药品中最具活力的部分，是企业求得生存和发展的必备条件；新药的研究开发也是药品进入国际市场、促进我国药学事业发展的需要。因此，世界各国花费大量的人力、物力、财力积极研究争相开发新药。 二、新药研发的新思路与新技术 （一）合成生物学技术 CAR-T (CAR代表嵌合抗原受体，T代表T细胞)细胞治疗是癌症免疫治疗兴趣的主要驱动因素之一。这是一种基于细胞的治疗方法，从病人身上提取T细胞，然后对其进行改造，使其具有特定的受体，帮助其识别和攻击癌症。嵌合抗原受体通过融合一个识别癌症的靶结合域和一个激活域来工作，激活域使T细胞进入攻击癌症的模式。然后在实验室中培育出大量这种经过修饰的细胞，并将它们送回病人体内。第一个CAR-T疗法在2017年被FDA批准，还有更多的药物正在临床试验中。 合成生物学有潜力为改善CAR-T细胞疗法等免疫疗法提供工具，从而帮助更多的患者。目前CAR-T仍存在许多潜在的挑战，包括攻击非癌细胞所产生的毒性、可导致"克隆逃逸"的癌细胞多样性、将正确剂量的CAR-T注入病人体内、T细胞免疫抑制(关闭)和T细胞凋亡(细胞死亡)。受体工程新型受体可以用来检测不同类型的分子，并开启细胞的某些输出功能。受体越容易被设计，就有越多的分子
天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002 摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产 物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发 中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发 能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸 易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要 依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结
新药设计论文 Revised by Jack on December 14,2020
药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
附件3-1 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）
二〇二〇年四月
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。 药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。 二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 （一）持有人是变更研究的主体 持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求，考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要
新药设计与开发复习题 名词解释题 1.H2 受体 是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩张、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。 2.H2受体拮抗剂 主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。 3.前药原理 前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。 前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。 4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物。 6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。 7.受体扩散剂：
8. 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。 简答或其他 1、计算机工作站软件系统组成？ 答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统 计算机数据库、数据转换系统组成？ 答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。数据转换系统组成：不知道 数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式。(只找到定义) 2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT） 答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等 3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。结果：药效保持或更好，药效减小或消失，毒副作用减少，新的药效。
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药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
药物化学结构修饰 定义 :药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进 行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。 药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用 的因素。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结 构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺 激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性 和增强疗效。 药物化学结构修饰的目的： 1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚- 己烯雌酚 SMZ--N-酰基 -- 谷氨酰衍生物。 3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。 4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。 5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。 6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。 7、发挥药物配伍作用。 具体地如下： 1改善药物的吸收性能 改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。如噻吗洛尔（ Timolol ）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性强（ pka9.2 ）和脂溶性差（ lgp=-0.04 ），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（ lgp=2.08 ），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加 4～6 倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。氨苄西林 （ Ampicillin ）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度 较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（ Pivanpicillin ），由于羟基极 性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。 2延长药物的作用时间
第十三章半固体制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1.软膏剂 2.乳膏剂 3.栓剂 4.置换价 二、判断题(正确的填A,错误的填B) 1.软膏剂就是一种由药物与适宜基质均匀混合制成的固体制剂。( ) 2.软膏剂就是一种由药物与基质组成的半固体制剂,可外用或内服。( ) 3.乳膏剂就是指用乳剂型基质制成的软膏剂。( ) 4.软膏与栓剂都就是半固体制剂。( ) 5.软膏剂就是一种可以起局部治疗作用,也可以起全身治疗作用的半固体制剂。( ) 6.软膏剂的类型按照分散系统可分为溶液型、混悬型与乳剂型三类。( ) 7.软膏剂也属于灭菌制剂,必须在无菌条件下制备。( ) 8.常用的软膏剂基质主要有油脂性基质、乳剂型基质及亲水性基质。( ) 9.凡士林又称软石蜡,分黄、白两种,后者经漂白处理。( ) 10.凡士林基质软膏适用于多量渗出液的患处。( ) 11.石蜡与液状石蜡为饱与烃混合物,常用于调节凡士林基质的稠度。( ) 12.油脂性软膏基质中加入适量的羊毛脂可改善基质的吸水性。( ) 13.无水羊毛脂与含水羊毛脂的区别主要在于含水量不同。( ) 14.乳剂性软膏基质与乳剂一样均由植物油、水与乳化剂组成。( )’ 15.乳剂型基质含水量较高,因此无需加保湿剂。( ) 16.用一价皂乳化剂易形成O／W型乳剂型基质。( ) 17.新生皂反应的碱性物质对乳剂型基质的性质影响很大,新生钠皂形成的基质较硬,钾皂能形成较软的基质。( ) 18.新生多价皂形成的W／O型乳剂型基质通常较一价皂形成的O／W型基质稳定。( ) 19.十二烷基硫酸钠就是阴离子乳化剂,忌与阳离子表面活性剂并用。( ) 20.脂肪酸山梨坦与聚山梨酯均属于非离子型乳化剂,可单独使用,也可合用以调节HLB值。( ) 21.平平加O就是以十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物,属于W／O型乳化剂。( ) 22.乳化剂OP就是以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物,为非离子 O／W型乳化剂。( ) 23.水溶性基质就是由天然或合成的水溶性高分子物质溶于水后形成的。( ) 24.油脂性基质的软膏主要采用研磨法与熔融法制备。( ) 25.半固体状油脂性基质必须先加温熔化后,再与药物混合。( ) 26.软膏剂的质量检查主要包括药物的含量、软膏剂性状、刺激性、稳定性等。( ) 27.眼膏剂就是指供眼用的灭菌软膏。( ) 28.用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作,且不添加抑菌剂。( ) 29.凝胶剂有单相凝胶与双相凝胶之分,前者如甘油明胶,后者如氢氧化铝凝胶。( ) 30.水性凝胶由于黏滞度小有利于水溶性药物的释放。( ) 31.卡波姆系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物,商品名为卡波普。( ) 32.纤维素衍生物,如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠,可在热水中溶解形成凝胶剂。( )
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。 新药研发的特点 从以上对新药研发内容的分析我们可以看出新药研发的工作除公认的周期长、投入大外还具有以下几方面的特点: (l)涉及学科领域广泛 新药研发牵涉到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学、药代动力学、药物制剂等十几门学科甚至更多。而且有些研究工作虽属同一学科，却属不同领域，如临床前研究和临床研究都涉及到药效学，但临床前为体外药效学，为细胞层面的研究，而临床研究为体内药效学包括动物体内与人体内药效学研究，两者属于完全不同的领域。而且即使是创新程度最低的改变剂型的研究，也要涉及到药剂学、药物分析学、药代动力学、护理学、统计学等学科。 (2)某些研究环节需要特殊资质 因为临床试验是以人体为试验对象，涉及到人身健康，所以临床试验必须经由国家认定的具有临床研究资质的医院完成。在临床前研究阶段以及发现阶段时 期某些试验必须使用动物进行诸如药代动力学研究、体内药效研究、安全性评价等研究工作，承担这些研究的单位必须持有《试验动物许可证》。 (3)存在不确定性 从整体上看，创新药物的研发不同于仿制药物的开发，仿制药物的开发是一 种验证性行为，而创新药物的开发是一种探索性行为，存在不确定性。从阶段上看，发现阶段要合成大量的全新化合物，并设计出特殊的筛选模型筛选出先导化合物进行下一阶段的研究，实现的是突破性的进展，其创新程度最高，不确定性也最高。发现阶段得到的先导化合物通过临床前研究阶段进行的安全、有效方面的测试，以及药代动力学、药学方面的研究改良其结构、改进其工艺并确定最佳给药途径，最后通过制剂研究确定合适的剂型，这一阶段与发现阶段相比，创新程度己大为降低，实现的已不是突破性的创新，而是改进创新，不确定性较发现阶段降低。临床前研究得到的制剂最后通过临床研究的测试，并根据反馈结果进一步改良其结构或者剂型后，最终确定为治疗药物上市，这一阶段大部分研
恭喜，交卷操作成功完成！你本次进行的《药物化学》第05章在线测试的得分为20分（满分20分），本次成绩已入库。若对成绩不满意，可重新再测，取最高分。 测试结果如下： ? 1.1 [单选] [对] 雷尼替丁治疗消化性溃疡病的机制是 D ? 1.2 [单选] [对] 能用醋酸铅试纸鉴定的药物的结构特点 A ? 1.3 [单选] [对] 联苯双酯是从中药（）的研究中得到的新药。 B ? 1.4 [单选] [对] 下列药物中，具有光学活性的是 D ? 1.5 [单选] [对] 西咪替丁的饱和水溶液呈 D ? 2.1 [多选] [对] 根据药物的作用机制，抗溃疡药可分为哪几类 ABCD ? 2.2 [多选] [对] 西咪替丁的化学结构由哪几部分构成 ABC ? 2.3 [多选] [对] 长期使用西咪替丁常见的不良反应有 ABC ? 2.4 [多选] [对] 雷尼替丁的代谢产物包括哪几种 ABC ? 2.5 [多选] [对] 奥美拉唑的作用是 AC ? 3.1 [判断] [错] 西咪替丁与雷尼替丁都具有咪唑环。X ? 3.2 [判断] [对] 奥美拉唑不具备手性中心。 X ? 3.3 [判断] [错] 联苯双酯具有保肝作用。V ? 3.4 [判断] [对] 抗溃疡药中质子泵抑制剂长期使用易致胃癌，临床上不易连续使用。 V ? 3.5 [判断] [对] 联苯双酯可以从从植物中提取。X 恭喜，交卷操作成功完成！你本次进行的《药物化学》第06章在线测试的得分为20分（满分20分），本次成绩已入库。若对成绩不满意，可重新再测，取最高分。 测试结果如下： ? 1.1 [单选] [对] 解热镇痛药的作用机制是抑制（）的合成。 A ? 1.2 [单选] [对] 临床上使用的布洛芬为何种异构体 C ? 1.3 [单选] [对] 芳基丙酸类药物最主要的临床作用是 C ? 1.4 [单选] [对] 药典规定，对乙酰氨基酚的检查常须检测哪种杂质 B ? 1.5 [单选] [对] 下列属于芳基苯胺类药物的是 C ? 2.1 [多选] [对] 阿司匹林的主要代谢物常与哪些物质进成结合 BC ? 2.2 [多选] [对] 阿司匹林的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应常有哪些现象 AC ? 2.3 [多选] [对] 下列药物中属于邻氨基苯甲酸类的有 AD ? 2.4 [多选] [对] 下列药物中属于芳基丙酸类的有 BC ? 2.5 [多选] [对] 对乙酰氨基酚的代谢产物有 ABCD ? 3.1 [判断] [错] 解热镇痛药对创伤性剧痛和内脏痛均有很好的疗效。 X ? 3.2 [判断] [对] 吲哚美辛的作用机制主要是对抗5-羟色胺。 V ? 3.3 [判断] [对] 萘普生具有光学活性，临床常用其外消旋体。 X ? 3.4 [判断] [对] 吡罗昔康的结构与活性表明其多显碱性。 X ? 3.5 [判断] [对] 羟布宗具有两个手性碳原子。X
新药设计论文 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
药 物 设 计 论 文 姓名：郭成班级:14级制药一班学号：20
一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：?4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号 CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。
药物化学结构修饰 定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。 药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。 药物化学结构修饰的目的： 1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。 3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。 4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。 5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。 6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。 7、发挥药物配伍作用。 具体地如下： 1 改善药物的吸收性能 改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度 较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。 2 延长药物的作用时间
药剂学第十三章半固 体制剂
第十三章半固体制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．软膏剂 2．乳膏剂 3．栓剂 4．置换价 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．软膏剂是一种由药物与适宜基质均匀混合制成的固体制剂。( ) 2．软膏剂是一种由药物与基质组成的半固体制剂，可外用或内服。( ) 3．乳膏剂是指用乳剂型基质制成的软膏剂。( ) 4．软膏和栓剂都是半固体制剂。( ) 5．软膏剂是一种可以起局部治疗作用，也可以起全身治疗作用的半固体制剂。( ) 6．软膏剂的类型按照分散系统可分为溶液型、混悬型和乳剂型三类。( ) 7．软膏剂也属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备。( ) 8．常用的软膏剂基质主要有油脂性基质、乳剂型基质及亲水性基质。( ) 9．凡士林又称软石蜡，分黄、白两种，后者经漂白处理。( ) 10．凡士林基质软膏适用于多量渗出液的患处。( ) 11．石蜡与液状石蜡为饱和烃混合物，常用于调节凡士林基质的稠度。( ) 12．油脂性软膏基质中加入适量的羊毛脂可改善基质的吸水性。( ) 13．无水羊毛脂和含水羊毛脂的区别主要在于含水量不同。( )
14．乳剂性软膏基质和乳剂一样均由植物油、水和乳化剂组成。( )’ 15．乳剂型基质含水量较高，因此无需加保湿剂。( ) 16．用一价皂乳化剂易形成O／W型乳剂型基质。( ) 17．新生皂反应的碱性物质对乳剂型基质的性质影响很大，新生钠皂形成的基质较硬，钾皂能形成较软的基质。( ) 18．新生多价皂形成的W／O型乳剂型基质通常较一价皂形成的O／W型基质稳定。( ) 19．十二烷基硫酸钠是阴离子乳化剂，忌与阳离子表面活性剂并用。( ) 20．脂肪酸山梨坦和聚山梨酯均属于非离子型乳化剂，可单独使用，也可合用以调节HLB值。( ) 21．平平加O是以十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，属于W／O型乳化剂。( ) 22．乳化剂OP是以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，为非离子 O／W型乳化剂。( ) 23．水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质溶于水后形成的。( ) 24．油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法制备。( ) 25．半固体状油脂性基质必须先加温熔化后，再与药物混合。( ) 26．软膏剂的质量检查主要包括药物的含量、软膏剂性状、刺激性、稳定性等。( ) 27．眼膏剂是指供眼用的灭菌软膏。( ) 28．用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作，且不添加抑菌剂。( )
第十三章新药设计与开发? 一、单项选择题 13-1、下列哪个说法不正确 A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同 B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性 C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高 D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一 E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强 13-2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系 A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强 B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强 C. 增加解离度，不利吸收，活性下降 D. 增加解离度，有利吸收，活性增强 E. 合适的解离度，有最大活性 13-3、lg P用来表示哪一个结构参数 A. 化合物的疏水参数 B. 取代基的电性参数 C. 取代基的立体参数 D. 指示变量 E. 取代基的疏水参数 13-4、下列不正确的说法是 A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程 B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用 C. 软药是易于被代谢和排泄的药物 D. 生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性 E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体 13-5、通常前药设计不用于 A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布 B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性 C. 消除不适宜的制剂性质
D. 改变药物的作用靶点 E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间 二、配比选择题 [13-6~13-10] A. Hansch分析 B. Kier方法 C. MolecularShapeAnalysis方法 D. DistanceGeometry方法 E. ComparativeMolecularFieldAnalysis方法 13-6、距离几何学方法 13-7、比较分子力场分析 13-8、用分子连接性指数作为描述化学结构的参数 13-9、分子形状分析法 13-10、线性自由能相关模型 三、比较选择题 [13-11~13-15] A. Hansch分析 B. CoMFA方法 C. 两者均是 D. 两者均不是 13-11、计算机辅助药物设计的方法 13-12、用于受体的结构已知时的药物研究方法 13-13、用于受体的结构未知时的药物研究方法 13-14、用数学模型研究结构参数和生物活性之间的关系 13-15、从研究药物的优势构象的能量出发 四、多项选择题 13-16、以下哪些说法是正确的 A. 弱酸性药物在胃中容易被吸收 B.弱碱性药物在肠道中容易被吸收 C. 离子状态的药物容易透过生物膜 D. 口服药物的吸收情况与解离度无关 E. 口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关