药物剂型与制剂
※一、药物剂型与辅料
（一）剂型的分类
1.剂型：适合于疾病的诊断、诊疗或预防的需要而制备的不同给药形式。
2.制剂：原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。3．命名原则：制剂名=药物通用名+剂型名（如阿司匹林分散片）
4.方剂：按处方，为某一病人调制
5.药剂学：配制理论、生产技术、质量控制、合理应用
6.剂型的分类：按形态—制备工艺相近（液：溶解、分散；固：粉碎、混合；半固体：融化、研和；气）
按给药途径----经胃肠道（口服，首过效应）其它的均为非经胃肠道
按分散系统----真溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型（占很大比例）
按制法—浸出、无菌按作用时间—速解、普通、缓释、控释（二）剂型的作用和重要性：可改变药物的作用性质、可调节药物的作用速度、可降低（或消除）药物不良反应、可产生靶向作用、可提高药物的稳定性、可影响疗效
（三）辅料分类、功能与一般质量要求
1.药用辅料分类：按来源、按作用和用途、按给药途径
2.药用辅料的作用和功能：赋型、使制备过程顺利、提高药物的稳定性、提高药物疗效、降低药物毒副作用、调节药物作用、增加病人用药的顺应性
3.药用辅料的一般质量要求：符合药用要求，通过安全性评价，安全性以及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质符合要求，残留溶剂、微生物限度或无菌符合要求（注射用辅料的热原或细菌内毒素、无菌符合要求）
二、药物稳定性及有效期
一般包括化学、物理和生物学三方面
1.化学不稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。
2.物理不稳定性：指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。
3.生物不稳定性：指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。（一）药物的化学降解途径
水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应。
1.水解：主途径，有酯类（普鲁卡因）、酰胺类（氯霉素、青霉素类、巴比妥类）等。
2.氧化：酚类药物（肾上腺素、左旋多巴、吗啡），烯醇类（维生素C），其他类（芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡喹酮类如氨基比林，噻嗪类如盐酸氯丙嗪，含有碳碳双键的药物如维生素A或D等）
（二）影响药物制剂稳定性的因素
1.处方因素：PH、广义酸碱度催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中基质或赋型剂
2.外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料
（三）药物制剂稳定化方法（以V
注射液为例）
C
1.控制温度
2.调节PH
3.改变溶剂
4.控制水分及湿度
5.遮光
6.驱逐氧气
7.加入抗氧剂或金属离子络合剂
8.其他方法：改进剂型或生产工艺、制备稳定的衍生物、加入干燥剂或改善包装
（四）药物稳定性试验方法
1.影响因素试验：（强化试验）是在比加速试验更激烈（高温、高湿、强光）条件下进行。原料药要此项试验。
2.加速试验：超常条件下进行，以预测药品在常温虾的稳定性。为新药申报提供必要条件。原料药物与药物制剂均需此试验。
3.长期试验（留样观察法）：接近药品实际贮存条件下，为制定药物的有效期提供依据。此方法符合实际，结果可靠，简单易行，但费时较长，不利于产品开发。（五）药品有效期：指该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限，药品质控的指标之一。
，对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，记作t
0.9通常定义为有效期。恒温时，t
0.1054/k。
0.9
三、药物制剂配伍变化和相互作用
（一）药物的配伍变化和配伍禁忌
配伍：在药品生产或临床用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起称为配伍。
（1）药物配伍使用的目的：1.协同作用，增强疗效。复方降压片。
2.提高疗效，延缓或减少耐药性：阿莫西林与克拉维酸配伍。
3.拮抗作用，克服某些药物的不良反应。吗啡与阿托品配伍。
4.预防或治疗合并症或多种疾病。
（2）配伍禁忌：药物在配伍使用时，若发生不利于质量或治疗的变化。（二）药物配伍变化
分为物理性、化学性和药理性三类
1.物理学的配伍变化：溶解度改变，吸湿、潮解、液化、结块，粒径分散状态的改变
2.化学的配伍变化：浑浊或沉淀，变色，产气，发生爆炸，产生有毒物质，分解破坏、疗效下降
3.药理学的配伍变化：协同作用，拮抗作用，增加毒副作用
（三）注射液的配伍变化
血液：成分复杂容易引起溶血、血细胞凝集；
甘露醇：饱和注射液会析出结晶；
静脉注射用脂肪乳：容易粒径变大或破乳。
（1）注射液配伍变化的原因：溶剂组成改变，PH的改变，缓冲容量，离子作用，直接反应，盐析作用，配合量，混合顺序，反应时间，氧与二氧化碳的影响，光敏感性，成分的纯度
（2）配伍禁忌的预防
判断是否发生配伍变化，首先根据有关知识作为判断基础，然后通过实验研究加以确证。1.可见的配伍变化实验方法2.测定变化点的PH值3.稳定性实验4.紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法的应用5.药理学和药效学实验及药物动力学参数的测定
（3）配伍变化的处理方法：改变贮存条件，改变调配次序，改变溶剂或添加助熔剂，调整溶液PH，改变有效成分或改变剂型
四、药品的包装与贮存
（一）药品包装的含义与作用
1.药品包装：指用适当的材料或容器，利用包装技术对药物制剂的半成品或成品进行分（灌）、封、装、贴签等操作，为药品提供品质保证、鉴定商标与说明的一种加工过程的总称。
可分为内包装和外包装两大类。
2.作用：保护工能、方便应用、商品宣传。
（二）药品包装材料的分类
1.按使用方式
Ⅰ类：直接接触药品且直接使用
Ⅱ类：直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器
Ⅲ类：ⅠⅡ类意外的其其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器
2.按形状：分为容器、片材、袋、塞、盖
3.按材料组成：分为金属、玻璃、塑料、橡胶及组合材料等
（二）药品包装材料的种类与质量要求
药品包装材料的质量要求：材料的确认（鉴别），化学性能检查，使用性能检查，生物安全检查
（三）药品存储和养护
1.色标管理：合格绿色，不合格红色，待定黄色
2.搬运和堆垛要求：严格按照外包装标示要求规范操作
3.药品堆垛距离：跺间距不少于5cm，与库房内墙、顶、温度调控设备及管道等设施间距不小于30cm，与地面间距不少于10cm
4.分类储存管理
5.温湿度条件：冷库（2-10°）、阴凉库（20°以下）或常温库（0-30°），相对湿度均应保持在35-75%之间
6.中药材、中药饮片储存：分库存放
7.特殊药品的存储：按照国家有关规定
药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。 2、有效性
南昌大学药学系04级~07级药剂学试题（新剂型部分） 04级A卷 一、单项选择题 1、下列属于控制扩散为原理的缓控释制剂的方法为（） A、控制粒子大小 B、采用不溶性高分子材料为阻滞剂制备的骨架片 D、制成溶解度小的盐C、用蜡质类为基质制成溶蚀性骨架片 2、在速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为（） A、药物最稳定的 B、药物最不稳定的 C、反应速度的最高点 D、反应速度的最低点。 3、15g水溶性物质A与20g水溶性物质B（值分别为78％和60％），两者混合物的值为（）。 A、26.2% B、46.8% C、66％ D、52.5% 4、下列哪一辅料不能用作初级渗透泵控释片的半透膜材料？（） A、醋酸纤维素 B、乙基纤维素 C、羟丙甲纤维素 D、丙烯酸树脂（100，100） 5、下列制剂技术（或剂型）静脉注射没有靶向性的是（） A、纳米粒 B、乳剂 C、小分子溶液型注射剂 D、脂质体 6、下列叙述不属于结肠定位释药系统优点的是（） A、避免首过效应 B、有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收 C、固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20~30h，因此的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义 D、治疗小肠局部病变 7、以明胶、阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备微囊时，其中一个步骤是将调到 3.7，其目的是（） A、使阿拉伯胶荷正电 B、使明胶荷正电 C、使阿拉伯胶荷负电 D、使明胶荷负电 二、填空题
1、滴丸本质上是一种采用熔融法制备的。 2、对口服缓控释制剂进行体外评价时，一般需要进行试验，测定不同取样时间点的药物释放百分数。 3、药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的 ，第二级指到达特定的，第三级指到达细胞内的特定部位，如细胞器。 4、将一些难溶性药物研制为环糊精或环糊精衍生物的包合物的主要目的是。 5、纳米乳属于稳定系统，制备纳米乳时，只要处方合适，纳米乳可以自发形成或通过轻微搅拌形成，不需要高速搅拌，基于此性质，发展出了自乳化给药系统。 6、微粒分散体系由于高度分散具有一些特殊的性能，其中之一是：微粒分散体系是多相体系，分散相和分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的现象。 7、在微球（或微囊）制备的方法中，先制备、、或型乳液，然后除去分散相中的挥发性有机溶剂得到微球（或微囊）的方法称为法。 三、判断题 1、如果采用作为载体材料制备固体分散体，可以考虑采用熔融法。（） 2、观察纳米粒、脂质体等微粒的形态的电子显微镜主要有透射电镜和扫描电镜。（） 3、为了避免网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，延长脂质体在体内的循环时间，采用聚乙二醇等对脂质体进行修饰，研制出了免疫脂质体。（） 4、在脂质体的各种制备方法中，乙醇注入法目前可以用于工业化生产脂质体。（） 四、名词解释 1、固体分散体 2、缓控释制剂 五、简答题 1、列举促进药物经皮吸收的各种方法 2、抗疟疾药物蒿甲醚系脂溶性药物，在水中几乎不溶。其现有口服制剂，如片剂、胶囊剂因其难溶于水可能存在生物利用度低的问题；其现有注射剂以油作为溶剂，药效发挥较慢，使其在临床快速抢救中的应用受到限制。请你根据所学的药物新剂型和制剂新技术知识，为蒿甲醚设计不少于2种新剂型，说明所设计的新剂型的优点，并简单介绍至少一种制备方法。（提示：1。可以考虑增加药物的水溶性，设计更为优越的口服、注射剂型；2。肝脏是疟原虫红内期的首先和主要寄生处）
1、新制剂与新剂型的开拓方向 开发新药剂要求有多学科知识与技术，包括药理学、毒理学、生物化学、药代动力学、药剂学、临床医学等知识的合作，要承受开发与投资风险。但为了适应畜牧. 养殖业发展与兽药市场激烈竞争的需要，又必须不断有新产品推出。为了做到这一点，从目前市场经济的角度要求，既要发展能用于工厂化养殖或群体商品化养殖的产品，也要开发供农家养殖用的品种，例如抗菌、抗病毒、抗寄生虫药剂及用于防治代谢性疾病、促进生产与繁殖、预防动物应激反应性疾病、治疗消化系与呼吸系疾病的制剂等。剂型包括注射剂、口服液、片剂、丸剂、透皮（浇泼）剂、缓释剂、微囊剂、气雾剂和饲料添加剂等新品种。 除了化学合成药剂以外，要重视发展生物源性药剂，例如天然中草药制剂，海洋药物制剂，微生态制剂，基因药剂等。 2、新制剂与新剂型的发展品种 总结本题内介绍的品种为： （1）新制剂与新剂型，新剂型有：口服液、透皮（浇泼）剂、气雾剂、缓释药囊、反刍兽瘤胃控释剂、长效控释药丸、饲料药物微囊；新制剂为：（阿苯哒唑）瘤胃控释剂、速眠新、眠乃静、胸腺素、硝丙合剂、阿维菌素（虫克星）注射液、阿维菌素口服液、阿维菌素透皮（浇泼）剂、阿维菌素控释药丸剂、球立清（复方马杜拉霉素）、地克珠利预混剂、单诺沙星注射剂、复方左旋咪唑透皮（浇泼）剂、环丙沙星透皮剂、环丙沙星注射液、二氢吡啶预混剂，喹乙醇注射剂、禽Ⅱ多能!号添加剂、多效囊支灵冲剂、禽感冒药“芪普蒽”、增茸素、特效增茸宝、复方胆素注射液、鸡蔓合剂、复方熊胆眼药吡喹酮脂质体、三氮脒脂质体、免疫激活素、多糖铁、多糖锌、多糖锰、多糖铜等 （2）有开发前景的新药剂与新剂型：动物用基因重组促生长激素；天然动植物药材提取 制剂：弹丸剂（皮下埋植剂）。
第四节药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂
型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。 2、有效性 在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用，但往往维持时间较短，需要频繁用药，如布洛芬分散片、布洛芬颗粒剂等。将其设计成缓释制剂时则能够维持更长的作用时间，每天1-2次即可维持全天的镇痛作用。象高血压、精神焦虑等慢性、长期性疾病的治疗以及预防性治疗等选择缓释剂型具有优越性。 在保证用药安全的前提下，通过合理的制剂处方及工艺设计可以提高药物治疗的有效性，对于某些口服难溶性药物、胃肠道吸收差的药物，使用高效崩解剂、增溶剂、固体分散技术或微粉化技术等可以提高药物的溶解速度及吸收，提高其治疗有效性。将一些药物制备成脂质体、微球、乳剂等剂型，不仅提高了药物的有效性，还能减少毒副作用。前列腺素E1具有强烈血管扩张作用，在制备成乳状型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的