抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
*
闫华超1) 李林尉2)(1)聊城大学生命科学学院,山东聊城52059;2)聊城大学化学化工学院,山东聊城252059)
摘 要 综述了近年来抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的研究进展.抗肿瘤药物诱导肿
瘤细胞凋亡的作用机制主要有:阻滞肿瘤细胞增殖周期、影响细胞凋亡信号的转导途径、调控癌
基因和抑癌基因的表达、降低端粒酶的活性、激活活性氧途径、线粒体途径及调节细胞内pH 诱
导凋亡等.
关键词 抗肿瘤药物,肿瘤细胞,细胞凋亡
中图分类号 R730 53 文献标识码 文章编号 1672 6634(2009)03 0042 06
0 引言
抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究是生命科学研究的重大综合课题.1965年发育生物学家Lo ckshin 和Willianms 首先提出了PCD(Progr am med Cell Death,程序化细胞死亡)一词,用于描述蛾幼虫的生理性死亡.1972年Kerr [1]等从形态学的角度描述细胞的生理死亡,并将这种细胞死亡形象化命名为细胞凋亡(apoptosis),言之秋天树木落叶之意.细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程,是普遍存在于多细胞生物体内的一种自发、主动的细胞死亡过程,是生物体维持细胞数量相对稳定的固有机制.这一机制若有障碍或发生异常,就有可能引发肿瘤或其他病变.目前大多数人认为,肿瘤是一种细胞凋亡过少而增殖过多的疾病,若能抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡,肿瘤细胞就有可能停止生长[2].细胞凋亡这一引人入胜概念的提出,为细胞生物学、分子生物学及众多学科对生命体系相关课题的整合研究展示了广阔的前景.1992年英国科学家H ickm an J A [3]等首次提出诱导肿瘤细胞凋亡可作为肿瘤治疗研究中的主要目标和手段以来,治疗性细胞凋亡干预作为一种发展中的疾病治疗手段,到20世纪末已逐渐成为国内外肿瘤治疗研究的一个热点.
目前,抗肿瘤药物产品已发展形成为抗代谢药物、天然植物类、烷化剂类、抗生素类、激素类、调节免疫功能类、铂类及其他等7大类,160多个品种.抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制研究成果的理论及其发展不仅可为肿瘤治疗方法、手段提供依据和指导,同时亦可为抗肿瘤药物的设计、研制、筛选、生产和开发开辟新的途径.
1 抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制
近年来的研究成果表明,抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制主要有以下几个方面.
1.1 阻滞肿瘤细胞的增殖周期
细胞增殖周期可分为DNA 合成前期(G 1期)、DNA 合成期(S 期)、DNA 合成后期(G 2期)及有丝分裂期(M 期)四个期.在细胞分裂后进入G 1期前存在一个相对静止期(G 0期),此期是决定细胞继续进行
第22卷 第3期
2009年9月 聊城大学学报(自然科学版)Journal of Liaochen g Un iversity(Nat.Sci.)Vol.22No.3Sep.2009
*收稿日期:2008 04 26
基金项目:国家自然科学基金资助项目(20773059;20543004);山东省教育厅项目(J08L E02)通讯作者:李林尉,E mail:lilinw ei@https://www.doczj.com/doc/835455885.html,.
分裂或发生分化的重要阶段.细胞周期调控异常是肿瘤发生的一个重要原因,细胞周期调控既影响其分裂增殖又可诱发其凋亡.应用生物抗癌制剂干扰癌细胞生长、代谢、增殖等过程,最终引发癌细胞发生自灭,通常称之为 凋亡诱导 作用,这一方法已成为治疗癌症的新途径[4].
研究表明,许多天然药物的有效成份能够作用于细胞周期的某一环节,从而使细胞增殖周期受阻,诱导其发生凋亡[5].褐藻多糖硫酸酯对各种癌均有较强的抑制作用[6],其抑癌机制是能够阻滞细胞G 1期向S 期的进程,形成G 1期阻滞,造成G 1期细胞堆积阻滞并阻断细胞的DNA 合成和复制,起到抑制癌细胞增殖的作用,从而影响细胞的代谢与功能,导致细胞凋亡.Li [7]等报道小檗碱可以在不影响CyclinB m R NA 表达的情况下,抑制CyclinB 蛋白活性,使CDC2激酶活性降低,细胞进入有丝分裂受阻,停留在G 0期.而使细胞增殖周期受阻,诱导其发生凋亡.
据报道去甲斑蝥素(NCTD)可作用于细胞周期的不同环节,使细胞增殖受阻,诱导细胞凋亡.孙震晓、闫华超等[8]用N CT D 诱导人白血病细胞K562的研究证实,细胞凋亡与细胞G 2/M 期阻滞相关,细胞凋亡大部分发生在细胞周期的M 期,也有少量发生在间期,且为多点启动.研究还发现,5 氟尿嘧啶(5 FU)及替加氟能干扰和阻断DNA 、RNA 及蛋白质合成,主要作用于S 期,是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物[9].紫衫醇及其类似物有诱导和促进微管蛋白的聚合以及抑制微管的解聚,终止细胞有丝分裂的作用[10].H uw e 等[11]认为靛玉红类衍生物对细胞周期蛋白和CDK 所形成的络合物(即CDK/cyclin)有较强的抑制作用,使细胞停留在G 1与G 2/M 期.
1.2 影响细胞凋亡信号的转导途径
细胞内外的多种信号刺激可诱导细胞凋亡,这些信号的转导是多途径的,但是细胞凋亡后期的共同途径已公认是天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的激活.细胞质天门冬氨酸特异性蛋白酶系(cytosolic apartate-specific pro teases,Caspases)参与细胞的程序性解体,从而使之成为凋亡体.Caspase 属白介素 1 转化酶家族,目前已发现的Caspases 有14种之多,分别记作Caspasel~14.Caspases 在胞质中以不活化的前体形式存在,大多通过蛋白裂解得以活化.Caspase 8、Caspase 9及Caspase 3是位于凋亡通路上的3个关键因素.Caspase 8对来自细胞外的凋亡诱导因子的刺激作出应答,以启动细胞解体[12].Caspase 9对各种药物和损伤引起的刺激作出应答,启动细胞色素C 从线粒体中释放,并与dATP 、凋亡蛋白酶活化因子1和细胞色素C 一起形成复合物,以启动细胞解体.Caspase 3能放大Caspase 8和Caspase 9的信号,引起细胞全面自杀性解体.Caspase 8与Caspase 9都可以通过蛋白水解片断活化Caspase 3,而Caspase 3则反过来使细胞内许多重要的蛋白质(包括其余的Caspases 成分)水解而得以活化.聚ADP 核糖聚合酶是细胞凋亡中第1个被鉴定的由Caspase 3水解的DNA 修复相关酶[13].DN A 修复功能的丧失,使基因组的稳定不能维系,从而间接促使细胞凋亡.
据报道细胞肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(T RAIL)参与U VA 诱导的H aCaT 细胞凋亡,扇贝多肽(PCF)对U VA 诱导的H aCaT 细胞TRAIL 表达有抑制作用,也可减弱U VA 诱导的Caspase 8活化,以其抗氧化活性抑制TRA IL 凋亡通路而发挥抗凋亡作用[14].王雪等[15]探讨3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA )对实验大鼠神经元凋亡的诱导及凋亡相关因子半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 3(Caspase 3)的表达.结果表明M DM A 可导致神经元的凋亡,并诱导凋亡相关因子Caspase 3的表达.
1.3 调控癌基因和抑癌基因的表达
在肿瘤的发生发展过程中,肿瘤细胞表达的凋亡相关基因起重要的调控作用,其中的某些基因发生缺失,突变或过度表达,可导致细胞增殖失控或凋亡受阻.因此,如何调控凋亡相关基因或其相应产物,使异常表达的癌基因得到逆转、关闭或降低其表达水平即可达到治疗忡瘤的目的.目前Bcl 2、P53、C myc 家族是几个了解较为深入的与凋亡调控有关的基因.
Bcl 2基因即细胞淋巴瘤/白血病 2基因是研究最早的与凋亡有关的基因,是一种凋亡抑制基因,它可使DNA 受损的细胞能长期生存,又称长寿基因,是维持癌细胞无限制生长的主要基因.Bcl 2家族包括Bcl 2、Bax 、Bcl X 、Bcl w 、Bak 、Bad 、A1、NR 13和M cl 1,其中Bax 、Bak 、Bcl Xs 是促凋亡因子,其余为抗凋亡因子.Bcl 2对细胞周期无明显影响,而对细胞死亡的干扰有选择性,阻止了细胞死亡的最后途径,包括43 第3期 闫华超等:抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
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核苷酸内切酶对DNA的降解.Bax是Bcl 2的一种同源蛋白,最近发现Bax既可以形成同聚体,又可与Bcl 2形成异二聚体(Bcl 2/Bcl 2、Bcl 2/bax、bax/bax),通过它们之间的不同比例来调节细胞凋亡[16].
安巍巍等[17]的研究发现NCTD可通过激活Caspase和Bcl 2家族,诱导A375 s2细胞凋亡,使Caspase酶活力升高,而使Bcl 2/Bax、Bcl x l/Bax蛋白表达比率明显降低.国外的研究发现,NCTD可诱导人口腔癌细胞SAS和Ca9 22凋亡,且有剂量一时问依赖效应.NCTD作用于Ca9 22和SAS细胞凋亡过程,分别与Bcl 2、Bcl x l表达下调有关[18].最近王新军等[19]的研究表明Bcl 2反义寡核苷酸和环已亚胺(CH X)均可诱导胶质瘤细胞U251发生凋亡,且Bcl 2反义寡核苷酸可明显促进CH X诱导的胶质瘤细胞U251凋亡,提高胶质瘤细胞对CH X的敏感性.
P53基因作为重要的抗癌基因,日益受到人们的重视.P53基因与细胞凋亡有密切的关系,正常的P53基因,即野生型P53基因(w tP53)与突变型P53基因均参与细胞凋亡的调节,但二者的作用不同, w tP53对凋亡具有促进作用,而突变型P53则对凋亡有抑制作用[20].故P53基因的功能状态是影响细胞凋亡的主要因素,野生型P53是某些细胞内DNA损伤无法修复时导致细胞凋亡发生的重要调控基因,而突变型P53不仅失去正常的肿瘤抑制基因的作用,而且部分出现癌基因的促进细胞增殖的作用,使突变细胞逃避凋亡途径而发生肿瘤.周定安等[21]研究了辛伐他汀处理后的P53通路和细胞周期的分子水平变化,研究显示辛伐他汀能使K562细胞停滞在G0/G1期,明显诱导K562细胞凋亡,大多数P53通路基因和细胞周期相关基因出现差异表达.
P16和Rb是机体内重要的抑癌基因,P16基因编码的蛋白质是一种肿瘤抑制因子;P16与细胞周期素D竞争结合CDK4,从而特异性抑制CDK4的活性,导致抑癌基因RB的产物对转录因子的抑制作用,阻止细胞从G0期进入G1期,使细胞生长停滞.Rb基因编码的蛋白质Rb蛋白磷酸化修饰对细胞生长、分化起着重要调节作用.GF作用于H epA细胞后,细胞抑癌基因Rb和p16表达显著增强,表明GF对抑癌基因Rb和P16有激活作用[22].
C my c基因是细胞凋亡调控中又一个重要的相关基因,其表达产物既可推进细胞周期,促使细胞转化,抑制细胞分化,又可介导细胞凋亡的发生.C m yc诱导的细胞凋亡发生在细胞周期的不同时期,并与细胞的种类、细胞的生长条件以及引起C my c不当表达的原因等有关,并不为所有类型的细胞凋亡所必需.
C my c原癌基因编码一种DNA结合蛋白,是转录因子,具有双重效应,常与其他细胞凋亡调控蛋白一起对细胞的凋亡起调控作用.通常,C myc基因表达与其他促癌条件共存时,起促细胞增殖的作用;与其他抑癌条件共存时,就反过来导致细胞走向死亡.蔡辉等[23]观察了C myc反义寡核苷酸(ASODN)对胃癌MKN 45细胞株的生物学影响.结果显示C m yc基因反义寡核苷酸能明显抑制胃癌MKN 45细胞增殖、诱导细胞凋亡和下调C my c蛋白水平.
1.4 降低端粒酶的活性
端粒是真核细胞染色体末端的一段重复序列,端粒的长短及稳定性决定细胞的寿命,并与细胞的衰老和癌变密切相关.端粒酶控制合成端粒,阻止端粒缺失,维持端粒长度,因而端粒酶的激活是细胞获得永生(如造血干细胞)及形成恶性肿瘤的重要步骤.端粒酶是由RNA和蛋白质亚基组成的一种核糖核蛋白复合物,它能以其自身RNA为模板催化合成端粒.凋亡的某些基因位于端粒结构附近,完整的端粒结构可以抑制这些基因的表达,当端粒丢失到不足以抑制这些基因时,细胞发生凋亡;而端粒酶的激活使端粒长度和结构得以稳定,可使细胞获得无限增殖的能力,这是细胞癌变的重要生物学特性.而降低端粒酶的活性则是抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞凋亡的途径之一.
端粒酶可能是目前已知的最为广谱的恶性肿瘤分子标记物,并且与细胞周期和肿瘤凋亡基因表达关系密切.因此,鉴于端粒酶在肿瘤发生和发展中所扮演的如此重要的角色,端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌药物发挥作用的机制.李红梅等[24]利用基因重组方法将hT ERT调控的T RAIL基因真核表达载体转染人卵巢癌SKOV3细胞,采用RT PCR法检测转染前后卵巢癌细胞中外源基因的表达.成功地构建了hT RET基因核心启动子调控的TRAIL基因真核表达载体,并在人卵巢癌细胞系SKOV3中得到稳定表达,为进一步研究其对卵巢癌细胞生物学行为的影响奠定了实验基础.
张蕾等[25]探讨了封闭端粒酶RNA 功能区的反义寡核苷酸(hT RASODN )对食管癌EC9706细胞端粒酶活性、细胞凋亡及凋亡诱导因子(AIF)表达的影响.结果显示hT RASODN 转染后EC9706细胞端粒酶活性受到抑制,细胞凋亡率及凋亡指数明显升高,AIF 蛋白阳性表达率升高.因此认为hTRASODN 可有效抑制EC9706细胞的端粒酶活性,诱导肿瘤细胞凋亡,在此凋亡过程中,AIF 可能发挥着重要作用.
1.5 激活活性氧途径及线粒体途径
活性氧(r eactive o xy gen species,ROS)是由外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程产生的具有很高生物活性的氧分子,细胞内ROS 的产生主要是线粒体由状态 向状态 转换中,高氧环境和高还原态的呼吸链使大量电子漏出并还原氧分子而形成.ROS 很容易与大分子反应,可直接损伤或者通过一系列反应引起广泛生物结构的破坏.关于ROS 诱导细胞凋亡的机制,现在认为细胞产生的氧自由基可以通过不同的途径诱导细胞凋亡. ROS 可以直接损伤DNA 而诱导细胞凋亡. ROS 可以攻击蛋白质,导致许多蛋白质尤其是具有酶活性的蛋白质功能丧失,从而诱导凋亡. ROS 可以作用于细胞膜,诱发脂质过氧化,从而影响细胞信号传导系统,激发有关的调控基因导致细胞凋亡. 线粒体内ROS 大量产生,可使其离子通透性丧失或者使线粒体膜通透性发生改变,导致线粒体膜势能发生改变,引起线粒体释放凋亡诱导因子等细胞凋亡因子,进而发生级联反应,诱导细胞凋亡. 外源性或内源性ROS 的大量生成也可导致细胞内氧化还原态的失衡,诱导某些基因表达,引起凋亡.
刘兆喆等[26]研究的发现,维泰醇对L1210细胞的增殖有明显抑制作用,引起细胞DN A 发生片段化,形成典型的梯状条带;并能降低细胞线粒体跨膜电位,增加细胞内活性氧(ROS)的水平;维泰醇能下调Bcl 2/Bax 表达比率,并且上调Caspase 3和Caspase 9的表达,但是对Caspase 8的表达没有明显的影响.表明维泰醇可能通过激活线粒体调控的凋亡通路诱导L1210细胞凋亡.闫玲等[27]研究表明砷可诱导多种肿瘤细胞凋亡,其主要作用机制是通过影响肿瘤细胞生长周期、癌基因和抑癌基因的表达、改变细胞内氧化还原状态等途径来诱导肿瘤细胞凋亡.
线粒体途径机制的主要过程是细胞凋亡分子细胞色素C 、Smac(Diablo )蛋白、凋亡诱导因子和核酸内切酶从线粒体释放,然后产生级联反应使细胞凋亡.细胞线粒体细胞色素C 及其他凋亡分子的释放,受Bc1 2蛋白家族的调控.其中的促凋亡亚族(Bax )是p53激活转录的产物,可以促进或诱导线粒体凋亡因子的释放从而促进凋亡.在正常情况下这些蛋白定位于细胞的非线粒体组分,一旦细胞受到凋亡因子的诱导,它们就以线粒体作为靶细胞器而向线粒体转位,对凋亡进行调控.线粒体通透孔道(PT )是位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合物,包括多种酶,PT 通过调节线粒体基质中的Ca 2+、酸碱度(pH )和电荷,保证氧化磷酸化道路通畅,对凋亡控制具有重要作用[28].各种刺激诱导细胞凋亡时,线粒体膜通透性增强,线粒体内的各种蛋白被释放出来,包括细胞色素C.细胞色素C 进入细胞质中与凋亡蛋白激活因子Apaf 1及Caspase 9前体形成凋亡小体,在细胞质中存在的脱氧三磷酸腺苷(dAT P)的共同作用下,活化Caspase 9前体,启动Caspase 级联,最终诱导细胞产生凋亡[29].
研究发现,NCTD 诱导人乳腺癌细胞系M CF 7凋亡,可能与细胞内活性氧、线粒体膜电位及钙离子
浓度有关[30].李莹等[31]的研究表明白藜芦醇可导致细胞表面黏附分子表达水平下降,其诱发细胞凋亡及
抗癌的可能途径之一是抑制线粒体的呼吸,促进线粒体内Ca 2+的释放和通透转变孔道(PT P)开放.辛伐他汀诱导K562细胞凋亡时线粒体膜电位下降,Caspase 3、9活性增高和细胞色素C 释放,推测辛伐他汀诱导K562细胞的凋亡可能经过线粒体凋亡途径
[32].
1.6 调节细胞内pH 诱导凋亡基因表达及各种外源性信号诱导的生长因子依赖细胞凋亡过程中普遍存在细胞内酸化,细胞内酸化程度与凋亡诱导因素之间存在量效关系及与细胞凋亡发生率相关.特异性钠氢交换抑制剂通过抑制钠氢交换使细胞内酸化,诱导细胞凋亡.单纯的碱处理通过减少细胞内酸化的程度而呈现抗细胞凋亡作用.细胞内酸化是细胞凋亡过程中的重要环节,它能激活细胞内存在的酸性核酸内切酶及有关成分,促进DNA 裂解而介导细胞凋亡.何晓晓[33]等通过利用纳米传感器对硫酸长春新碱诱导后的H ela 细胞内pH 变化的活体、原位、实时
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第3期 闫华超等:抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
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监测,发现在硫酸长春新碱诱导引起凋亡的H ela细胞中,细胞内的pH值由诱导前的7.11酸化为6.51,并且在一定的浓度和时间范围内,硫酸长春新碱诱导后细胞的酸化率与诱导药物的浓度和诱导时间成正相关关系.通过进一步比较硫酸长春新碱诱导后的细胞酸化率和细胞凋亡率.证实了经硫酸长春新碱诱导后,H ela细胞内酸化是H ela细胞凋亡的先发事件.这些研究结果的获得有望为利用硫酸长春新碱或其他抗癌药物干预细胞内pH变化以达到对肿瘤的治疗提供理论指导.
2 结束语
综上所述,许多抗肿瘤药物可具有多种诱导肿瘤细胞凋亡的途径,这些诱导途径不是孤立的,而是相互渗透、相互影响的.如细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、线粒体途径机制、凋亡基因表达等途径之间的相互作用.临床应用广泛的代表性药物,有生物碱类、萜类、木脂素类等化合物,均可诱导多种肿瘤细胞凋亡[34].近年来为了研制出具有特异性的药物,利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现,研究者已将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点,如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、反义寡核苷酸的寻找[35].可以深信,伴随着细胞生物学、现代分子生物学、分子肿瘤学及相关交叉学科研究理论、方法、技术的进步和抗肿瘤药物作用机制研究成果的积累,针对某些新的靶点,将会不断研制、开发出一些能延缓癌症患者寿命、从而使癌症有望控制转化为慢性病,降低癌症发病率和死亡率,且具有生物活性高、毒性低等特点的新药,为人类健康文明事业的发展做出新贡献.
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2007,17(18):2192~2195.
Ad v ance in th e A po ptosis M ech anisms of T u mo r C ells In du ced by A nticarcin og en
YAN Hua chao 1) LI Lin w ei 2)
(1)School of Life S cien ce,Liaocheng U nivers ity,Liaocheng 252059,China ;
2)School of Ch emistry and Ch emical Engin eering ,Liaocheng University,Liaocheng 252059,Chin a )
Abstract Some apoptosis mechanisms o f tumor cells induced by anticarcinog en w ere w o rk o ut by latterly r esearching.It w as found that anticarcinog en could retar darce tumor cells proliferation cycle,af fect the transmit route of cell apo ptosis sig nal,regulate the ex pression of o ncogene and tum or suppressor genes,depress the telo merase activity,activate the ro ute of active ox ygen and mitocho ndrial,adjust the PH of cell inner.In this paper,the advance in the apopto sis mechanism of tum or cells induced by anti carcinogen w as summ ed up.
Key words anticarcinog en,tum or cells,apo ptosis 47
第3期 闫华超等:抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺Cyclophosphamide 塞替派Thiotepa 司莫司汀Semustine 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride 白消安（马利兰）Busulfan 苯丁酸氮芥Chlorambucil 氮甲Formylmerphalan 卡莫司汀Carmustine 六甲蜜胺Altretamine 洛莫司汀Lomustine 苯丙氨酸氮芥DL-Phenylalanine Mustard 硝卡芥Nitrocaphane 异环磷酰胺Ifosfamide 二溴甘露醇Mitobronitol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷Cytarabine 氟尿嘧啶Fluorouracil 甲氨蝶呤Methotrexate 羟基脲Hydroxycarbamide 替加氟Tegafur 甲异靛Meisoindigotin 巯嘌呤Mercaptopurine 3抗生素类抗肿瘤药 放线菌素D(更生霉素) Dactinomycin 丝裂霉素Mitomycin 盐酸阿霉素Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride 盐酸柔红霉素Daunorubicin Hydrochloride 4天然来源抗肿瘤药 高三尖杉酯碱Homoharringtonine 硫酸长春新碱(醛基长春碱) Vincristine Sulfate 羟喜树碱Hydroxycamptothecin 依托泊苷Etoposide 硫酸长春地辛Vindesine Sulfate 硫酸长春碱Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇Paclitaxel 长春质碱转移因子长春瑞宾碱多烯紫杉醇莪术油 人参多糖秋水仙碱9-氨基喜树碱7-乙基喜树碱榄香烯 5激素类抗肿瘤药 氨鲁米特Aminoglutethimide 他莫昔芬Tamoxifen 氟他胺Flutamide 戈那瑞林Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林Leuprorelin Acetate 来曲唑Lelrozol 6其他 卡铂Carboplatin 盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride 安吖啶Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶) Asparaginase 顺铂Cisplatin 盐酸米托蒽醌Mitoxantrone Hydrochloride 烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。异环磷酰胺在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 (2) 硝卡介Nitrocaphane化学名称为：2-[双(β-氯乙基)胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，为细胞周期非特异性
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
山东中医杂志2010 年8 月第29 卷第8 期 雄黄抗肿瘤作用机制研究进展 张春敏1，孟双荣2，齐元富3 ·579· （1.山东中医药大学2007 年级博士研究生，山东济南250355；2.山东中医药大学2007 硕士研究生，山东济南250355；3.山东中医药大学附属医院肿瘤科，山东济南250012） ［摘要］综述了雄黄近年来的临床应用及其抗肿瘤机制，认为雄黄具有抗肿瘤作用；并认为应用纳米技术，可使雄黄在抗肿瘤方面有望开展大规模实验和临床研究，使雄黄在肿瘤治疗方面有广阔的应用前景，更好的应用于临床。参考文献29 篇。 ［关键词］雄黄；肿瘤；综述 ［中图分类号］R257.21 ［文献标识码］B ［文章编号］0257-358X（2010）08-0579-03 中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，其主要成分为As2S2 或As4S4 并夹杂少量As2O3 和其他重金属盐。中医认为雄黄辛温有毒，归心、肝、胃经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、化瘀消积等功效，用于治疗痈肿疗疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫和疟疾等。现代医学研究表明，雄黄具有抗肿瘤作用。目前有关雄黄抗肿瘤作用的临床应用和作用机理研究的文献越来越多。本文就雄黄在抗肿瘤治疗中的应用及研究进展作一综述。 1临床应用 大量文献报道了雄黄对恶性血液病的治疗研究，临床实践显示，雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病（A P L）、慢性粒细胞白血病（C M L）等缓解率较高，且具有不良反应少、无骨髓抑制和交叉耐药性、不易并发DIC 等优点。张国珍等［1］用其喷涂治疗早期子宫颈癌2 例，均获痊愈。对71 例宫颈核异质患者逆转治疗，逆转为巴氏1 级者11 例，逆转为巴氏2 级者60 例，总逆转率为100%。将雄黄与轻粉、冰片、硼砂相配治疗13 例皮肤癌患者，总有效率达76.9%。近几年，临床用安宫牛黄丸治疗脑、肺、纵隔等部位的肿瘤，取得了一定疗效。陆道培［2］以高纯度的As4S4 治疗110 例14 岁以上的APL 患者，完全缓解（C R）率为100%，且As4S4 的纯度越高，药物的不良反应越小。其后他又总结了经维甲酸（AT R A）治疗CR 后以巩固维持治疗的103 例APL 患者疗效，1～6年无病生存率为96.7%～87.4%，表明单用As4S4 可以巩固维持治疗APL 患者。此外，雄黄还能有效治疗ATRA 耐药的APL 患者，并改善出血倾向［3］，为A- TRA 治疗后复发的患者找到了新的治疗手段。王梦昌等［4］在原用羟基脲（HU）的基础上，使用雄黄3.0～3.75 g/d，分次服用，治疗CML7 例，结果7 例中CR6 例，部分缓解（P R）1例，并证明雄黄对初发及耐药病例均有效。他们也使用雄黄治疗多发性骨髓瘤［收稿日期］2010-02-23（MM），在联合化疗基础上加用雄黄1.0～1.25 g/d，8例MM 中91 d 内获得CR 5 例，未缓解（N R）3例，CR 率达62%，所需时间30～91 d。高学熙等［5］用雄黄治疗骨髓增生异常综合症（M DS）10例，剂量为3 g/d，C R率60%，总有效率71.4%。大量文献表明适当的应用雄黄，虽然剂量比药典中的限定量大数十倍，甚至数百倍（2005 版《中华人民共和国药典》中规定雄黄内服用量为0.05～0.1 g/d），也未见明显中毒反应，雄黄的合理内服用量，应该远在药典的限定额之上。 2抗肿瘤机制研究 2.1诱导肿瘤细胞凋亡雄黄对急性早幼粒细胞白血病有显著的治疗效果。黄晓军等［6］研究发现，砷不仅能降解急性早幼粒细胞白血病特异性融合蛋白，而且还能诱导白血病细胞株体外产生凋亡。陈文雪等［7］发现雄黄能诱导荷瘤裸小鼠的肿瘤细胞凋亡，流式细胞检测结果显示随着细胞凋亡率的上升，细胞增殖（P I）指数下降，表明细胞的DNA 合成被抑制，细胞被阻滞在G0/G1 期，而S 和G2/M 期的细胞减少，从而抑制了肿瘤的生长。雄黄可能还通过下调STAT 蛋白而干扰J AK-STAT途径，减弱甚至阻断B cr-A bl恶性信号的转导，或在mRNA 水平上增加细胞膜HSP70 蛋白的表达，或激活ca s pa s e-3信号转导途径而促进细胞凋亡［8-10］。应用基因芯片技术检测雄黄作用于NB4 细胞前后基因表达的调控，发现P SM C2、P SM D1、ABC50、P NAS-2基因和周期素G2 在雄黄诱导NB4 细胞凋亡中发挥重要作用［11-12］。在对急性单核细胞白血病细胞株U937 基因表达谱芯片研究中发现，细胞骨架和细胞信号转导的改变可能参与雄黄促进U937 细胞凋亡的过程［13］。戴锡孟等［14］研究发现，六神丸（主要成分为雄黄）诱导白血病细胞HL-60凋亡与C-myc、bcl-2和bax 都有关，其可能机制是六神丸降低C-myc活性，使细胞对凋亡的敏感性提高，同时使凋亡抑制基因bcl-2表达下降，并升高促凋亡基因ba x，使bcl-2/ba x比例下