第十章拟胆碱药和抗胆碱药
外周神经系统:
组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。已发现H1、H2、H3
H1受体拮抗剂——抗变态反应药
H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）
局部麻醉药：
在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药
拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同，可分为:
胆碱受体激动剂
乙酰胆碱酯酶抑制剂
一．胆碱受体激动剂
与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：
M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体
N受体——烟碱（Nicotine）型受体
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂
生物碱类M 受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 二、胆碱受体激动剂构效关系
位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。 位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。 对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制
进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 溴新斯的明 Neostigmine Bromide
O
N N
O
+.Br -
化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点
O
N O
N +
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
. X -X = -Br, -CH 3SO 4
O
N
O
1
2
34
用途
属于抗胆碱酯酶药。
用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。
本节要求
1、掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的结构、理化性质及用途
2、熟悉毛果云香碱的结构、化学性质及用途
3、熟悉拟胆碱药的分类和作用机理
4、了解拟胆碱药的构效关系
第二节 抗胆碱药
作用：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用
治疗：胆碱能神经系统过度，兴奋造成的病理状态 一、抗胆碱药分类
按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性 M 胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2) M 胆碱受体拮抗剂
可逆性的阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M 受体 治疗 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 消化性溃疡 散大瞳孔 散瞳 加速心率
松弛支气管和胃肠道平滑肌等
内脏绞痛等（平滑肌痉挛）
神经节阻断剂
1、在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 降低血压
2、治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） 神经肌肉阻断剂
1、与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药）
2、临床用作麻醉辅助药 二、M 胆碱受体拮抗剂分类 1、生物碱类–硫酸阿托品
2、合成类-盐酸苯海索、溴丙胺太林 硫酸阿托品 Atropine Sulfate
N O O
OH
2
.H 2
SO 4
.H 2
O
12
3
45678
N
O
O
OH
2
.H 2SO 4.H 2O N O O OH
命名：（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物 结构特点
莨菪烷（Tropane ）骨架
莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体
理化性质
1、碱性
2、水解性：碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨
菪酸，酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定
3、鉴别反应
作用
临床用于：散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛、有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等。 常引起多种不良反应，药理作用广泛。 阿托品类似物
茄科生物碱类中枢作用：氧桥
合成M 胆碱受体拮抗剂 1、叔胺类-二环丙醇胺
O
O
O N +.Br _
中枢作用，震颤麻痹 2.季胺类
溴丙胺太林
Atropine 的缺点与改造
药理作用广泛，常引起多种不良反应
Atropine 结构改造的目标：寻找选择性高，作用强，毒性低，具有新适应症的合成抗胆碱药 Atropine
的结构分析 药效基本结构：氨基醇酯
M 受体拮抗剂与激动剂的比较
通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别 构效关系
分子中存在羟基利于与受体的结合！ 合成抗胆碱药的发展方向
寻找对M 受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和
替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体，对平滑肌、
心肌、唾液
腺等的M 受体亲和力低 三、N 胆碱受体拮抗剂
神经节N1受体阻断剂——心血管药物
较强的外周抗M 胆碱作用 极弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性 N
O
O
+
神经肌肉接头处N2受体阻断剂——肌松药
右旋氯筒箭毒碱
1、第一个非去极化型肌松药，作用较强
–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等
–因麻痹呼吸肌的危险，已少用
2、注射液多用于腹部外科手术
–应用前须做好急救准备
–重症肌无力和支气管哮喘者忌用
软药
软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。
前药
前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。软药和前药是相反的概念。
硬药
硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。
学习要求
1、掌握抗胆碱药的类型和作用机理
2、掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质及用途。
3、简单了解M受体拮抗剂的构效关系。
4、重点药物–硫酸阿托品
5、抗胆碱类药物的分类和作用
6、软药
拟胆碱和抗胆碱药 一、选择题： A型题（最佳选择题） （1题—20题） 1．关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的是 A 能兴奋M-胆碱能受体； B 又名硝酸匹鲁卡品； C 遇光易变质； D 水溶液较稳定不易水解； E 显硝酸盐的鉴别反应； 2．分子中含有内酯环结构而易被水解的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 溴新斯的明； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 氢溴酸山莨菪碱； 3．其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是 A 溴丙胺太林； B 溴新斯的明； C 氢溴酸山莨菪碱； D 碘解磷定； E 盐酸苯海索； 4．在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 氢溴酸山莨菪碱； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 溴新斯的明； 5．分子中含有结晶水，在空气中易风化的药物是 A 溴丙胺太林； B 溴新斯的明； C 氢溴酸山莨菪碱； D 硝酸毛果芸香碱； E 硫酸阿托品； 6．关于硫酸阿托品的叙述不正确的是 A 为平滑肌解痉药； B 具有旋光性； C 分子中有一叔胺氮原子； D 具Vitali反应； E 含有酯键易被水解； 7．关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的是
A 不溶于水； B 具有右旋性； C 水溶液稳定不易水解； D 具Vitali反应； E 为中枢性抗胆碱药； 8．配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3.5~4.0，并需用流通蒸气灭菌30分钟，这是因为本品易被 A 氧化； B 还原； C 水解； D 脱水； E 聚合； 9．盐酸苯海索为 A 拟胆碱药； B 抗胆碱酯酶药； C 平滑肌解痉药； D 中枢性抗胆碱药； E 骨胳肌松驰药； 10．结构中含有肟的结构，其水溶液可与三氯化铁试液生成肟酸铁使溶液显黄色的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 碘解磷定； C 硫酸阿托品； D 氢溴酸山莨菪碱； E 盐酸苯海索； 11．属于胆碱酯酶复活剂的药物是 A 溴新斯的明； B 溴丙胺太林； C 氢溴酸山莨菪碱； D 氯化琥珀胆碱； E 碘解磷定； 12．水溶液加入重铬酸钾试液和过氧化氢试液后再加入氯仿振摇，氯仿层显紫堇色的药物是 A 硫酸阿托品； B 氢溴酸山莨菪碱； C 盐酸苯海索； D 硝酸毛果芸香碱； E 溴新斯的明； 13．分子中虽含有酯键，但在一般条件下较稳定，不易水解的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 溴新斯的明； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 氢溴酸山莨菪碱；
第六章拟胆碱药与抗胆碱药 一. 基本要求 1．熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 二. 教学内容 1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 三. 教学学时：3学时 四. 重点、难点和要点 传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。 组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。迄今为止至少发现了3类组胺受体，并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。目前临床上使用的抗变态反应药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。 局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。 拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆
拟胆碱药与抗胆碱药 第7章拟胆碱药 一、名词解释 1. 调节痉挛 二、选择题 (一) A型题 2. 毛果芸香碱对眼睛的作用是 A. 缩瞳、降低眼内压和调节痉挛 B. 缩瞳、降低眼内压和调节麻痹 C. 缩瞳、升高眼内压和调节痉挛 D. 散瞳、升高眼内压和调节麻痹 E. 散瞳、升高眼内压和调节痉挛 3. 毛果芸香碱是 A. 作用于M受体的药物 B. N受体激动剂 C. 作用于N受体的药物 D. M受体激动剂 E. M受体拮抗剂 4. 女性，50岁。病人因剧烈眼痛，头痛，恶心，呕吐，急诊来院。检查：明显的睫状出血，角膜水肿，前房浅，瞳孔中度开大，呈竖椭圆形，眼压升高为 6.7kPa。房角镜检查：房角关闭。诊断：闭角型青光眼急性发作。该病人应立即给药治疗 A. 毛果芸香碱 B. 新斯的明 C. 阿托品 D. 肾上腺素 E. 去甲肾上腺素 5. 下列哪一项与毛果芸香碱的作用无关 A. 减少房水生成 B. 瞳孔缩小 C. 虹膜向中心拉紧，其根部变薄，前房角间隙扩大 D. 促使睫状肌收缩，引起巩膜静脉窦扩张 E. 牵拉小梁网，使其间隙增大，房水循环通畅 6. 下列描述哪项有错？ A. 支气管平滑肌上的肾上腺素受体是β2受体 B. 神经节上的胆碱能受体是N1受体 C. 阿托品是抗胆碱药 D. 运动神经—肌肉终板上的胆碱体是N2受体 E. 毛果芸香碱是节后抗胆碱药 (二) B型题 A. M、N受体激动药 B. M受体激动药 C. N受体激动药 D. M受体阻断药 E. M、N受体阻断药
8. 卡巴胆碱是 9. 毛果芸香碱是 (三) X型题 10. 关于毛果芸香碱正确的是 A. 是M受体激动剂 B. 治疗青光眼 C. 扩瞳 D. 降眼压 E. 腺体分泌增加 三. 问答题 18. 毛果芸香碱对眼的作用表现是什么？ 19. 去除神经支配的眼滴入毛果芸香碱会出现什么结果？为什么？ 一、名词解释 1. 胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator) 二、选择题 (一) A型题 2. 抗胆碱酯酶药的适应症不包括 A. 重症肌无力 B. 腹气胀 C. 尿潴留 D. 房室传导阻滞 E. 阵发性室上性心动过速 3. 兴奋骨骼肌作用明显的药物是 A. 阿托品 B. 筒箭毒碱 C. 普萘洛尔 D. 新斯的明 E. 酚妥拉明 4. 新斯的明属于何类药物 A. M受体激动药 B. N2受体激动药 C. N1受体激动药 D. 胆碱酯酶抑制剂 E. 胆碱酯酶复活剂 5. 新斯的明兴奋骨骼肌的作用机制是 A. 抑制胆碱酯酶 B. 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 C. 促进运动神经末梢释放Ach D. A＋B E. A＋B＋C 6. 重症肌无力病人应选用 A. 毒扁豆碱
拟胆碱与抗胆碱药 一、选择题: A型题(最佳选择题) (1题—20题) 1.关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的就是 A 能兴奋M-胆碱能受体; B 又名硝酸匹鲁卡品; C 遇光易变质; D 水溶液较稳定不易水解; E 显硝酸盐的鉴别反应; 2.分子中含有内酯环结构而易被水解的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 溴新斯的明; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 氢溴酸山莨菪碱; 3.其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物就是 A 溴丙胺太林; B 溴新斯的明; C 氢溴酸山莨菪碱; D 碘解磷定; E 盐酸苯海索; 4.在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 氢溴酸山莨菪碱; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 溴新斯的明; 5.分子中含有结晶水,在空气中易风化的药物就是 A 溴丙胺太林; B 溴新斯的明; C 氢溴酸山莨菪碱; D 硝酸毛果芸香碱; E 硫酸阿托品; 6.关于硫酸阿托品的叙述不正确的就是 A 为平滑肌解痉药; B 具有旋光性; C 分子中有一叔胺氮原子; D 具Vitali反应; E 含有酯键易被水解; 7.关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的就是
A 不溶于水; B 具有右旋性; C 水溶液稳定不易水解; D 具Vitali反应; E 为中枢性抗胆碱药; 8.配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3、5~4、0,并需用流通蒸气灭菌30分钟,这就是因为本品易被 A 氧化; B 还原; C 水解; D 脱水; E 聚合; 9.盐酸苯海索为 A 拟胆碱药; B 抗胆碱酯酶药; C 平滑肌解痉药; D 中枢性抗胆碱药; E 骨胳肌松驰药; 10.结构中含有肟的结构,其水溶液可与三氯化铁试液生成肟酸铁使溶液显黄色的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 碘解磷定; C 硫酸阿托品; D 氢溴酸山莨菪碱; E 盐酸苯海索; 11.属于胆碱酯酶复活剂的药物就是 A 溴新斯的明; B 溴丙胺太林; C 氢溴酸山莨菪碱; D 氯化琥珀胆碱; E 碘解磷定; 12.水溶液加入重铬酸钾试液与过氧化氢试液后再加入氯仿振摇,氯仿层显紫堇色的药物就是 A 硫酸阿托品; B 氢溴酸山莨菪碱; C 盐酸苯海索; D 硝酸毛果芸香碱; E 溴新斯的明; 13.分子中虽含有酯键,但在一般条件下较稳定,不易水解的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 溴新斯的明; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 氢溴酸山莨菪碱;
第八章拟胆碱和抗胆碱药 【学习要求】 一、掌握药物硫酸阿托品。 二、熟悉药物硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明、碘解磷定。 三、了解药物氢溴酸山莨菪碱、盐酸苯海索。 【教学内容】 一、拟胆碱药 （一）直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（硝酸毛果芸香碱） （二）抗胆碱酯酶药（溴新斯的明、碘解磷定） 二、抗胆碱药 （一）平滑肌解痉药（硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱） （二）中枢性抗胆碱药(盐酸苯海索) 【学习指导】 一、拟胆碱药 具有与乙酰胆碱相似作用能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物称拟胆碱药。按其作用环节和机制不同可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。 （一）直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 硝酸毛果芸香碱 1．本品又名为硝酸匹鲁卡品（PilocarPine）。 2．为毛果芸香碱与硝酸形成的盐。毛果芸香碱的咪唑环中的－N=结构显碱性，并有一个五元内酯环结构。 3．为强酸弱碱盐，易溶于水，水溶液显酸性。 4．内酯环不稳定，易被水解生成毛果芸香酸而失效。水溶液pH 为4.0~5.0时较稳定。碱性下易水解，一般pH越高，水解反应越易进行。 5．鉴别反应为毛果芸香碱的还原性所表现；硝酸盐的鉴别反应参考基础化学简介。 6．遇光易变质，需遮光、密封保存。 （二）抗胆碱酯酶药
溴新斯的明 1．本品为季铵盐化合物，分子中有酚与氨基甲酸形成的酯的结构。 2．结构中虽有酯键，但一般条件下不易水解。 3．鉴别反应是由于在强碱条件下加热，即水解生成的间二甲氨基酚钠盐与重氮苯磺酸作用，偶合成偶氮化合物显红色所表现。 碘解磷定 1．本品为胆碱酯酶复活剂，用于有机磷中毒，又名为解磷定、碘磷定。 2．本品为季铵盐化合物，结构中具有肟基和碘离子。 3．水溶液不稳定性。①在空气中遇光碘离子可被氧化析出碘。②肟基在酸、碱性下能被分解。酸性下水解生成醛类化合物；碱性下分解生成氰化物并进一步分解生成极毒的氰离子，故禁与碱性药物配伍。 4．鉴别反应为与三氯化铁试液生成黄色肟酸铁盐，并且I-可被三氯化铁氧化成I2与季铵盐生成棕色复盐沉淀。 5．遇光易变质，应遮光、密封保存。 二、抗胆碱药 是具有阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体相互作用的药物。按其作用部位可分为四类。 （一）平滑肌解痉药 硫酸阿托品 1．阿托品是莨菪碱的外消旋体，为莨菪醇与消旋莨菪酸脱水而成的酯。其叔胺氮原子显碱性与硫酸成盐，含一分子结晶水。 2．其水溶液易被水解性。因分子中含有酯的结构，可被水解成莨菪醇和消旋莨菪酸而失效，碱性条件下更为显著。配制本品的注射剂应采取防止水解的措施，如调最适pH，不宜用高压灭菌等。 3．具Vitali反应，可供鉴别，是莨菪酸的特异反应，凡是具有莨菪酸结构的药物均具此反应。具有硫酸盐的鉴别反应，见基础化学。 4．硫酸阿托品含一分子结晶水，具有风化性，应密封保存，并应注意贮存时的温、湿度等条件。 氢溴酸山莨菪碱
第五章拟胆碱药和抗胆碱药 5.1 学习要求 掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途； 熟悉胆碱能药物的分类； 熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例； 熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用； 了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。 5.2 内容简述 胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。 人体神经系统神经生理学分类： 一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药
二、乙酰胆碱受体分型及其性质 三、软药概念： 软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。 5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系 拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。 一、乙酰胆碱不能作为治疗药物 乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外直接补充，原因如下： 1、乙酰胆碱（Ach）对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用； 2、乙酰胆碱（Ach）具有季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度低；
拟胆碱药和抗胆碱药 乙酰胆碱（Acetylcholine）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。 乙酰胆碱 第一节拟胆碱药 拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。 1、胆碱受体激动剂 在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine）和烟碱（nicotine）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol),氯贝胆碱(Bethanecholchloride)等。 卡巴胆碱氯贝胆碱 *硝酸毛果芸香碱 化学名为4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐。 本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果芸香碱的pKa值7.15和12.57，分别表示咪唑环
上N-3和N-1的碱性。 毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D20+80o～+83o。 毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱酯酶（AchE），可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。经典的抗胆碱酯酶药，本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，如从毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（NeostigmineBromide）和生物碱加兰他敏（Galanthamine）。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药。这些药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是酯酶催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。这些药物被称为非经典的抗胆碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。 近来随着老年性痴呆病理的研究的深入，认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙酰胆碱的浓度较低，通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，起到治疗作用。现不仅在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，开发治疗抗老年性痴呆的新用途，还开发出一些抗老年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（Tacrine），多萘培齐(Donepezil)，雷沃斯的明（Rivastigmine）等。 他克林雷沃斯的明 *溴新斯的明 化学名为溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171～176℃，熔融时同时分解。极易溶于
影响胆碱神经系统的药物 肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主），有利于机体运动、观察、应激等。 表现为：心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。 新陈代谢亢进。 支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。 （膀胱和胃肠道括约肌收缩） 眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大。 交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。 副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面： ①增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。 ②瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。 ③心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。 乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（acetylcholine, ACh） 神经递质—神经节前纤维 —全部副交感神经 —运动神经 胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体) N胆碱受体(烟碱样胆碱受体) 胆碱能药物的分类：拟胆碱药(cholinergic drugs) M受体激动剂 N受体激动剂 抗胆碱酯酶药 促乙酰胆碱释放药 抗胆碱药(anticholinergic drugs) M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 第一节M胆碱受体激动剂 乙酰胆碱不能直接从体外补充的原因： 对所有胆碱能受体无选择性，副作用多。 生物利用度低，极性大，不易透过生物膜。 稳定性较差，易水解。 设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物 乙酰胆碱的化学结构修饰 乙酰胆碱分子三个部分：季铵基、亚乙基桥和乙酰氧基 季铵基部分：带正电荷的季铵氮原子是活性必需的，若-N(CH3)3被-S(CH3)2, -P(CH3)3, -As(CH3)3, -Se(CH3)3取代后，活性降低 氮上取代基以甲基为最好：若以氢或大基团取代则活性降低，当为三个乙基时为 抗胆碱活性 亚乙基部分“五原子规则”：（1）在季铵氮原子和乙酰氧基末端氢之间，不超过五个原子的距 离(H-C-C-O-C-C-N)能获得最大M样作用。（2）活性随碳链增长或 支链增大而下降（3）甲基取代，作用时间延长 乙酰氧基部分（1）活性下降：乙酰基被甲酰基或丙酰基和丁酰基取代；酰硫基、酰硒基或酰氨基等或非酰基取代。 （2）抗胆碱作用：芳香酸或更大基团的酸与胆碱成酯。 （3）增加稳定性和作用时间： 以相对不易水解的基团代替乙酰氧基