常用免疫抑制治疗方案
第一节常用免疫抑制药的临床应用
一环孢素A(Cyclosporine A, CsA)
临床用法
1口服用药临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶（100mg/ml），常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。
过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明（Sandimmun,瑞士）、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德国诺华公司)、新赛斯平(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A的平均生物利用度提高20～30％，具有更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两0种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不变，转换后4~7天内应开始监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测(每周一次)，如果环孢素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20～30％，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。
CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10～12mg/kg/d，1个月后为8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后维持剂量为3～5 mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8～10 mg/kg/d，1个月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3 mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1～2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。
对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为静脉给药2．
术后继续给5mg/kg/d一次给药，天或当天，4～口服剂量的1/3~1/2，首次给药开始于术前1的比例溶于生理盐水或，按1:20~1:100CsA5ml/瓶(50mg/ml)药至能口服用药为止，静脉用小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期～65%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2肾上腺素等急救。视病情给予吸氧、间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。同一患患者个体间、治疗窗)范围较窄，3血药浓度的监测环孢素治疗的安全血药浓度(故为了安全、一天内血药浓度的峰值变异也很大。者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大，血药浓度的测定，及时调整剂量。过A有效地应用环孢素，用药者应常规定时进行环孢素来指导临床用药，在患者服药前抽血测)(trough level, C去常采用测定全血环孢素的谷浓度0定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，结果最为可靠，(HPLC)这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法，300ng/ml100～但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值(C)
范围一般为0结果最接HPLC(RIA/MAB-s)的检测结果与平均为200ng/ml；特异性单克隆抗体放射免疫法的代谢产物发生交CsA近，技术简单，操作方便，临床应用较为广泛，但单克隆抗体可与血浆/400 ng/ml，血清C范围一般为150～叉反应从而影响检测的精确度，全血标本安全的0，～400 ng/ml的目标水平分别为：术后1个月350标本则为50~125 ng/m，不同时期全血C0250 150～～300 ng/ml，第三个月以后为250月为～350 ng/ml，术后第3月为200术后第2-3及其代谢产物，结果重复性好，方法CsA特异性地测定ng/ml；荧光偏振放射免疫法(FPIA)，术ng/ml350～450 简单易行，临床也较为常用，全血C的理想水平分别为：术后1个月0；250 ng/ml～；，4
个以后为150250月为2-3250～350 ng/ml，术后第3月为～300 ng/ml后第(RIA/MAb-N)(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法多克隆抗体放射免疫法RIA/MAB-s。所取代，两者均未显示优于的应用，A小时的环孢素浓度)监测来指导环孢素2近年来，临床上已开始用C(给药后2是一个反映环孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指标，也是C实验和临床研究都已证实，2的应用在保证安全的前提下，CC相比，临床上预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。与20减少了重更准确地预测移植肾急性排斥、亚临床排斥的发生，更好地提高了环孢素的疗效，的浓度值C为环孢素谷浓度不同的是，CC是环孢素的峰值浓度，度急性排斥的发生。与202的目标水平的推荐值如下表：10倍。目前国外新山地明C～的C要高于520肾移植后时间目标水平
g/ml 1.7μ1月
g/ml 1.5月μ2g/ml 1.33月μg/ml 1.1～46月μg/ml 0.9μ7～12月g/ml
0.8 μ>12月推荐C的浓度范围为上述表格中的数值±20％，上述推荐值是用单克隆放射免疫分析2法(mRIA)测定的，酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的，但如果要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果，则需除以0.8。由于常用环孢素的药代动力学特点与新山地明完全不同，故上述的C监测只能在使用新山地明的患者中2应用。为了达到最大的免疫抑制效果，宜在手术后3～5天达到Neoral的目标水平，表中推荐值是国外文献的结果，使用在国内时仅作为参考。临床可根据C指标调整新山地明的剂2量：如果患者的C
指标需要提高20％，则增加20％的新山地明剂量，如果患者C指标需22要降低40％，则降低40％的新山地明剂量。调整新山地明的公式：
新的Neoral剂量＝旧的Neoral剂量×(C的目标水平/现在的C水平)
224影响环孢素A血浓度的药物肾移植术后常需要同时应用多种药物，如抗生素、降压药等，这些药物中某些会影响环孢素的血药浓度，升高环孢素A血浓度的药物有：红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低环孢素A血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方新诺明、亚磺比拉宗、华法令等。在根据血药浓度调整环孢素的剂量时，就要考虑到这些药物对环孢素血药浓度的影响，有时可以增加这些影响药物来提高血药浓度而不一定要改变既定的给药剂量。
5 毒副作用肾毒性是使用CsA过程中需要重视的一个并发症，有人报道其肾毒性的发生率约为34％，临床上大致上可分为四种类型：移植肾功能延迟恢复、急性可逆性移植肾功能障碍、急性移植肾血管病变、伴有移植肾间质纤维化的慢性移植肾肾病。肾毒性的发生与CsA导致的肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾小球虑过率下降有关，发生机制未明。典型的病理变化主要为血管硬化、管腔狭窄、间质纤维化，肾小球、肾小管基底膜增厚。其．
临床表现和移植肾急性排斥发应很相似，有时很难区分，尤其是在合并感染时，它们的主要区别在于：CsA肾中毒患者的血肌苷上升缓慢，大约1周能在原来的基础上上升25％，少尿少见，发热更少见；而移植肾急性排斥时，血肌苷迅速上升，每日上升大于30μmol/L，每日尿量减少
500ml以上，体重增加0.5公斤以上，体温常超过37.5℃。环孢素的血药浓度大于200ng/ml时，预示着肾中毒的可能性较大，低于150ng/ml时，则移植肾排斥的可能性较大。有时行诊断性治疗也有助于正确诊断，正确鉴别往往需要综合分析临床和实验室资料，必要时需借助于病理活检，下表是鉴别的参考方法。诊断明确后，需要减少环孢素A的用量至3 mg/kg/d维持治疗，多数血肌苷能下降。钙通道拮抗剂可避免钙在肾小管内沉积，减少其对线粒体的破坏，故术后就应早期恬尔心等钙通道阻滞剂以肾功能损害的发生率，用恬尔心时需将CsA减少1/4。一些药物可通过干扰环孢素的代谢而增加CsA的肾毒性，例如：酮康唑、红霉素、氨基甙类抗生素、二性霉素B、磺胺药、口服避孕药，CsA肾中毒时要尽量避免使用这些药物。
急性排斥反应与CsA肾毒性的鉴别诊断
毒性CsA 急性排斥反应
↑↑血清肌酐
↓±↓尿量－发热 +
急性肾小管坏死同位素肾扫描排斥
正常超声波水肿
无间质水肿穿刺活检间质水肿
少量细胞浸润细胞浸润
肾小管内皮细胞纤维样坏死玻璃状变性间质栓塞↑↓ CsA浓度
其它常见的毒副作用有：①肝功能损害，发生率约为49％，94％的肝中毒发生在使用CsA的开始3个月内，有人发现，当环孢素的血药浓度>200ng/ml时即易发生，临床可表现为低蛋白血症、血转氨酶升高、血胆红素升高，有时可同时有碱性磷酸酶、乳酸脱氫酶的升高。肝毒性在减少用量后多数能改善，但也有部分病人可出现严重的并发症，％，尿酸性关节84％～30尤其是原有慢性活动型肝炎的病人。②高尿酸血症，发生率约．
炎的发生率约4％～11％，可能与环孢素影响了肾滤过及近曲小管重吸收功能，导致血尿酸重吸收及排泄减少有关，对这类患者用别嘌呤醇治疗时，要注意免疫抑制用药的量，尤其是合并应用硫唑嘌呤时；③高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高钙血症、胃肠道反应等并发症也较常见，可采用对症治疗；④多毛、痤疮、齿龈增生等可不予处理。
二FK506(tacrolimus)
FK506是由日本藤泽(Fujisawa)制药公司的研究人员从土壤中一种称为“筑波链霉菌”(streptomyces tsukub-aensis)的酵解产物中提取的大环内酯物，虽然化学结构与环孢素完全不同，但其免疫抑制特性与环孢素相似，而且效应更强，其免疫抑制作用是CsA的10～100倍，由于用量较小，虽毒副作用与CsA相似，但较小。FK506产生免疫抑制作用的细胞内途径与环孢素相似，FK506与胞浆内的免疫菲林(immunophilins)，即FK506结合蛋白(FKBPs)
结合，FK506- FKBPs复合物可抑制钙调素(calcinenurin)活性，与环孢素一样，钙调素的抑制可阻碍钙依赖性信号的传递，同时促进细胞因子基因活化的转录因子也被灭活，这样，细胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-γ、TNF-α、GM-CSF及IL-2、IL-7的受体都被FK506所抑制；FK506还有其它免疫抑制作用，在体外抑制T细胞增生、抑制原发性和继发性细胞毒性T细胞增生，体外也抑制B细胞活化，包括抑制诱导B细胞免疫球蛋白产生和受刺激的B细胞增生。
1989年，美国匹兹堡医学中心的Starzl首先在临床试用FK506于常规免疫抑制治疗无效发生排斥反应的肝移植，结果显示它能逆转已发生的排斥反应，减少激素用量，此后又有多家移植中心证实该药能降低急性排斥和对难治性排斥反应有效，由于使用时间尚短，还没有资料证实它能提高肾移植器官的长期生存率(与环孢素相比)。1995年，美国食品药物管理局(FDA)正式批准其注册进入市场，其商品名为Prograf(普乐可复)。现在国内已有许多器官移植病人在使用FK506，初步临床效果与国外文献报道相似。另外，有限数量的儿童器官移植资料提示FK506的疗效优于
成人，与环孢素不同的是，在接受FK506为基础的免疫抑制方案的儿童受者中，可停用糖皮质激素而不增加急性排斥的发生率。
临床用药：根据治疗的目的和手段的不同，FK506治疗可分为两类，一类是将FK506用于移植后出现常规免疫抑制药无效的顽固性排斥反应，或者CsA所致的毒性反应，称之为“抢救性治疗”；另一类是将FK506作为主要免疫抑制药用于器官移植后预防排斥治疗，也称为“基础治疗”。根据用药方案组成的不同，FK506的应用又分为三种：单用FK506、加用小剂量激素及硫唑嘌呤或酶酚酸酯的三联FK506加用小剂量激素的二联用药、FK506．
用药，一般很少单用FK506。用药途径可分为口服、静脉用药。
1 静脉用药：静脉用药适用于不能口服者，首次用药开始于术后6小时内，初始量为
0.05~0.1mg/kg/d，以0.004~0.1mg/ml的浓度稀释于5％葡萄糖水或生理盐水中，连续静脉滴注，不可一次性快速静脉推注。当患者胃肠道功能恢复后，尽快将静脉注射疗法改为口服给药，静脉注射疗法一般不应该超过7天。
2 口服给药如果开始予静脉用药，一旦胃肠道功能恢复，就可口服给药，首次给药在停止静脉用药后的8～12小时，一般用药剂量为0.15~0.3mg/kg/d，分两次服用。然后根据FK506的全血血药浓度调整用量，口服用药一般需数天～3周才能达到稳定的血药浓度，所以早期不能仅根据1次的谷浓度调整剂量，尤其是偏出治疗窗浓度不多时。儿童与成人的药物代谢不同，儿童常需较高的剂量才能达到与成人相同的谷浓度，所以儿童患者的推荐剂量一般为成人的1.5~2倍。
不管是静脉还是口服给药，移植术后近期均需与激素合用。FK506如与环孢素合用，具有相互拮抗的免疫抑制作用、协同的肾毒性，故一般不能同时应用，如果需要两者替换，需要停药12～24小时才可应用另外一种制剂。
3 血药浓度的监测FK506口服后主要由小肠吸收，吸收情况因人而异，进食可显著影响FK506的吸收，进食高脂食物后服药，全血生物效应比空腹服药降低27％±18.2％。服药10～12小时测得的谷浓度范围为10～60μg/L，此浓度与全血药物浓度时间曲线(AUC)的相关性最好(相关系数为0.94)，因此一般监测FK506的全血谷浓度作为临床指导用药的参考指标。目前测定全血FK506的方法有5种：受体结合法、生物测定法、高压液相法、微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)，常用于临床的方法是微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)。监测频率为：1～2个月，每周测定2次，3～4月内每周测定1次，5个月以上不定期测定。
为了便于临床指导用药，美国芝加哥大学移植中心将FK506的血药浓度分为6个级别：Ⅰ级为4～7μg/L，Ⅱ级为8～10μg/L，Ⅲ级为10～15μg/L，Ⅳ级为15～20μg/L，Ⅴ级为20～30μg/L，Ⅵ级为30～40μg/L；12岁以下儿童则分为4级：Ⅰ级为0～5μg/L，Ⅱ级为6～10μg/L，Ⅲ级为10～15μg/L，Ⅳ级为15～20μg/L。一般术日至术后21日的用药应使血药浓度维持在Ⅳ级，逐渐减量，至60天左右，维持血浓度Ⅲ级，60～90天，降至Ⅱ级，3个月后维持在Ⅰ级。一般来说，在移植后的早期阶段，全血的谷值浓度维持在10～20μg/L，谷浓度<10μg/L时发生急性排斥的危险性增加，宜增加剂量25％；谷浓度>20μ国内多个中心应用三联免疫抑制％。25宜减少剂量药物毒性性反应的危险性增加，时，g/L．
治疗方案(FK506+MMF+Pred)的观察结果多数认为，FK506的理想血药浓度在术后1月内为15～20μg/L，第2个月为10～15μg/L，第3个月7～12μg/L，第4个月5～10μg/L，第6个月以后5～8μg/L维持。由于FK506的临床应用时限尚短，理想的血药浓度还需进一步的临床验证。
4影响FK506血浓度的药物由于FK506主要经肝脏P-450酶系统代谢，许多影响肝脏P-450酶系统的药物可影响FK506的代谢、血药浓度，可升高FK506血药浓度的药物有：硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、克拉霉素、溴隐亭等；降低FK506血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、利福布丁等。与调整环孢素一样，在调整FK506剂量时，也要考虑到这些药
物对环孢素血药浓度的影响。
5 毒副作用FK506与环孢素的毒副作用相似，也有一定的肾毒性，其发生率在17％～20％，低于环孢素A，环孢素和FK506的肾毒性可严重影响肾移植受者的生活质量和生存率，药物的肾毒性是造成移植肾慢性排斥的一个重要危险因素。由于其发病机制未明，临床上不易与其它原因所致的肾功能损害相鉴别，诊断较为困难，肾移植术后FK506肾毒性的早期诊断标准为：血肌苷明显升高，但随着FK506的减量，血肌苷也随之下降，而移植肾的B超和活检可能无异常发现。有些学者认为需把肾小管损伤的早期指标包含其中，这方面的改变对评价肾毒性程度和预后可能更有意义，评价肾小管损伤的指标为：尿浓缩功能下降和滤过钠分数增加等。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的升高，也有利于FK506的早期诊断，也有人认为FK506的肾毒性的诊断仍依靠病理学检查。肾毒性发生后尚无确实有效的治疗手段，重在预防，FK506的血药浓度大于20μg/L时，其肾毒性的发生几率大大增加，预防治疗时控制FK506的血药浓度在20μg/L以下十分重要，同时避免使用如氨基糖甙类抗生素、两性霉素B等对肾功能有不良影响的药物。
应用FK506的患者有29％～47%出现血糖升高，其中部分患者甚至需胰岛素治疗；其它常见的副作用主要有震颤、头痛、腹泻、高血压、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症，一般经调整剂量和对症处理后可缓解。
三硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)
硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤(6-MP)的甲硝咪唑取代衍生物，其商品名为依木兰(Imuran)。Aza在体内代谢裂解成6-MP而发挥作用，在环孢素出现的20多年的时间中，是器官移植后免DNA疫抑制的主要药物。抗代谢类药物的化学结构与核酸前身物相似，能干扰核酸尤其是
的合成，从而阻止细胞分裂繁殖，主要作用于S期，属于周期性特异性药物。由于选择性不高，有一定的毒性，主要是骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。6-MP为嘌呤拮抗剂，在体内可转变为巰基嘌呤核苷酸，阻止次黄嘌呤核苷酸变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，从而影响核酸的合成，作为免疫抑制剂，主要作用于效应T、B淋巴细胞的增殖期，也可阻止IL-2的产生。临床应用：Aza在各个移植中心的用法和用量并不统一，Aza一般的用药方法为手术当日3～
5mg/kg，口服或者静脉给药，若为活体供肾，则提前2～3天开始给药。此后通常采用维持剂量，根据临床需要和血液系统的耐受情况给予1～4mg/kg/d，一次服药后，药效维持12～24小时，故每日只要一次给药。只在不能口服时才静脉维持，常用维持用量为1～1.25mg/kg/d。
当Aza与别嘌呤醇合用时，要注意：别嘌呤醇是治疗痛风的一种常用药物，是一种强效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少6-MP的分解代谢。肾移植患者服用环孢素的一个常见并发症就是高尿酸血症，如果需要用别嘌呤醇治疗，硫唑嘌呤的剂量应减至原用剂量的1/4，以防止出现严重的骨髓抑制。
由于硫唑嘌呤的应用，一部分病人不耐受，出现白细胞下降或血清免疫球蛋白异常降低或并发感染，临床上常用血白细胞的变化作为调整用药的参考标准，如白细胞计数下降到599时，则必须停药，如果同时有血白×10×10时，可将硫唑嘌呤减至半量，如继续下降至3细胞、血小板的急剧下降，则常预示着因Aza过度骨髓抑制引起的巨细胞病毒感染，就需要采取积极措施防治感染。
Aza的另一个常见毒副作用是肝功能损害，从治疗开始时就要常规进行严密监测，一旦发生严重的肝损害时需减量或者换用酶酚酸酯；另外，长期应用Aza的患者，肿瘤的发生率增高，平时要注意监测；Aza还有一定的致畸、致突变作用。
四酶酚酸酯(Mycophenolate mofetil ,MMF)
酶酚酸酯，商品名为骁悉(CellCept)，为美国Syntex公司的产品，是霉菌penicillin glaucum酵解
产物中分离的酶酚酸(Mycophenolate acid,MPA)的半合成衍生物，在体内分解代谢为活性产物MPA，MPA是一种高选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氫酶(IMPDHA)的可逆性抑制剂，IMPDHA是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中一种关键酶，抑制IMPDHA可导致鸟嘌呤核苷酸的耗竭，从而发挥其对淋巴细胞的免疫抑制效应，T、B淋巴细胞均受显著影年代末开始用于动物同种异体心脏移植的抗排80主要用于银屑病的治疗，MMF响。早期
斥研究，1992年始试用于临床器官移植，均取得了良好的预防排斥的治疗效果，FDA于1995
年批准其正式注册。
临床应用
现在骁悉已成为临床免疫抑制方案的常用药物，与CsA/FK506及激素合用，具有协同的免疫抑
制作用，而不增加毒副作用的发生，由于与Aza同为抗代谢药物，一般不与Aza合用，其副作
用小于Aza，常用作免疫抑制方案中后者的替代用药。现有的动物实验和临床研究资料显示，与其它免疫抑制药物合用，可明显减少急性排斥的发生率，提高移植器官的存活率，且可逆转已经发生的排斥发应，对于难治性排斥也有一定的治疗作用，由于MMF能抑制血管平滑肌细胞及移植物动脉内膜的增生，因此骁悉对于慢性排斥有一定的预防和治疗作用，另外，应用硫唑嘌呤的患者需同时应用别嘌呤醇时，可用MMF替代硫唑嘌呤，现在临床有取代硫唑嘌呤的趋势。
骁悉为口服制剂，应于术后72小时内开始应用，作为预防排斥的剂量一般为1～3g/d，分两次口服，国外的常用剂量为2～3g/d，但国内使用这一剂量并不再显著增加疗效而感染率上升，故不提倡剂量使用大于2g/d，国内的一般的推荐剂量为1.0～2.0g/d，根据体重临床病情变化分别采
用0.75～1.5g/d(<60kg体重)、 1.0～2.0g/d(≥60kg体重)。儿童患者使用骁悉的安全性和有效性
尚未确定，药物动力学特征资料也很有限，若使用时要减量，多加观察。
口服骁悉后，很快代谢为MPA，在血液中几乎测不出MMF，所以临床一般不用测定MMF的血药浓度来指导用药，国外有用测定外周血中MPA的血药浓度、MPA的浓度时间曲线下面积(AUC)、IMPDHA活性、全血细胞WBC裂解物等作为评价MMF免疫抑制应的9/L时，减量1/4～4×101/3，3参考指标。调节剂量一般根据外周血白细胞计数，计数为～9/L时，应停止使用骁悉。<2×10影响骁悉胃肠道吸收的主要药物有：与制酸药和氫氧化镁、氫氧化铝同时应用，MMF的吸收减少，服用消胆胺后，MPA的曲线下面积减少40％，临床应用时应尽量避免与上述药物同时应用。由于MMF为可复性细胞增殖抑制剂，致突变、致畸的作用较小。如其它免疫抑制药一样，长期应用骁悉也会增加机会性感染、肿瘤的发生率。其主要的毒副作用主要有胃肠道反应、出血性胃炎、白细胞减少、贫血、血小板减少，这些不良反应可通过减少骁悉的用量而缓解，减量的同时宜联合使用其它免疫抑制药来弥补MPA血浓度的下降。
五环磷酰胺(cyclophosphoramide)
环磷酰胺，又癌得星，安道生(endoxan,cytoxan,CTX)，是一种烷化剂，在体内其代谢产物与DNA 链有交联作用，阻止DNA链的分离、合成新的DNA，阻断淋巴母细胞的生长发育，阻止T、B 淋巴细胞的分化，并抑制抗体的合成。CTX常用于恶性肿瘤的化疗、白血病骨髓移植前预处理，肾移植病人应用环磷酰胺取代Aza后，能起到预防排斥的作用，由于CTX能抑制抗体的产生，大剂量的CTX(50~75mg/d)可预防慢性排斥反应，但常需与强的松和抗淋巴细胞球蛋白合用。但由于CTX的毒副作用较大，在肾移植免疫抑制治疗中与Aza的作用基本相同，故现在已很少用于肾移植术后，在病人因肝功能不良而不能服用硫唑嘌呤或有其它硫唑嘌呤禁忌(如过敏)时，可选用CTX替代硫唑嘌呤，有时也用于急性排斥的治疗。
CTX可口服或静脉给药，预防急性排斥反应的常用剂量为50～100mg/d或1～3mg/kg/d，也可按末梢血中白细胞计数来调节用药量。
在抗急性排斥的治疗中，CTX并非首选，常在抗排斥治疗的第三天其加用CTX6mg/kg/d或
400mg/d，连用2～3天。
环磷酰胺的毒副作用主要有骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、间质性肺纤维化，采用小剂量、短程疗法、小剂量多种免疫抑制药并用疗法，可避免或减轻不良反应。与Aza一样，当与别嘌呤醇合用时，其骨髓抑制作用会加重。
六皮质类固醇
皮质类固醇可分为糖皮质激素和盐皮质激素，用于免疫抑制的为糖皮质激素，它们在肝内代谢，凡是可诱导肝P-450酶系统的药物如巴比妥类药物，均可缩短其半衰期。糖皮质激素对免疫反应过程有多种作用，可破坏参与免疫反应的淋巴细胞，使中枢性淋巴器官和末梢血流中的淋巴细胞明显减少；抑制巨噬细胞吞噬及处理抗原的作用；抑制免疫母细胞的分裂增殖、浆细胞抗体的合成、致敏淋巴细胞的活化；干扰补体参与免疫反应；对免疫反应引起的炎性反应有较强的抑制作用。正是由于糖皮质激素对免疫排斥反应有巨大的抑制作用，使之从器官移植之初到现在，都是免疫抑制用药方案中不可或缺的基础用药。虽然现在国外有部分移植中心尝试在应用新型强效免疫抑制药的情况下，逐步撤除激素，其临床安全性尚待进一步的验证。
临床常用的糖皮质激素有多种剂型，其半衰期、生物效应、临床应用方法各不相同，如下表所列：
作用持续时间等效剂量血浆半衰期抗炎作用水代谢药物类别(mg) ) ) (比值) (分钟(比值) 小时(
8~12 1 1.0 90 20 氫化考的松8~12 90 0.8 0.8 25 考的松12~36 >200 5 3.5 0.6 强的松
12~36 >200 0.6 5 4.0 强的松龙12~36 >200 0.5 4 5.0 甲基强的松龙>300
0.75
30
54
地塞米松36～临床应用肾移植术后免疫抑制最常用的是甲基强的松龙、氫化考的松、强的松、强的松龙四种，也有部分单位应用地塞米松。甲基强的松龙常作为术中、术后早期诱导用药及抗急性排斥的首选用药，一般采用静脉给药，也可口服给药，但口服用药价格昂贵，一般不作为维持治疗用药；强的松、强的松龙一般作为长期维持用药，与其它免疫抑制药一起维持治疗，强的松为口服剂型，服用后经肝脏代谢为强的松龙而发挥免疫抑制作用，生物效应减少至80％；强的松龙有静脉、口服两种剂型，用量相等，进入体内后直接发挥生物效应。地塞米松为静脉制剂，一般用于早期诱导及抗急性排斥治疗。
皮质类固醇的应用方案因其使用目的不同而有所不同，各个移植中心的剂量和用法也不相同，在环孢素出现以前一般用量较大，随着环孢素和其它新型免疫抑制药在临床的应用，剂量较早期有明显减少。在和其它免疫抑制药一起作为预防治疗用时，常在手术当日开始静脉滴注甲基强的松龙250mg~1000mg，术后逐渐减量，术后第三日改口服强的松，起始剂量80~140mg/d，逐渐减量，术后7～10天减量至20～30mg/d维持至术后1月，1月后视病情始逐渐减量，术后3个月内是急性排斥的最危险期，减量要慢，一般术后3月减量至10~20mg/d，术后6月5mg/d~15mg/d，术后1年5~12.5mg/d维持；也可一开始用地塞米松诱导，术中60mg，术后2天40mg/d，术后第三天改口服强的松，1月内30mg/d，2月25mg/d，3月时20mg/d，4月时15mg/d，6月时10mg/d 维持。由于长期应用激素的副作用较大，停用激素已成为临床的热门话题，现在还没有定论，一般说来，HLA完全相符，病程平稳6月以上，MLR呈低反应性，可考虑逐渐撤除激素，撤激素开始时，从每日服用改为隔日服用，稳定一个月后，再于3月内逐渐减少总量，直至完全停用，同时应用其它毒副作用相对少的免疫抑制药维持治疗。．
糖皮质激素是抗排斥治疗的第一线药物，价廉且使用方便，抗急性排斥冲击治疗时，每日静脉用