胰岛素抵抗的药物治疗
胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是机体对胰岛素作用不敏感现象，表现为胰岛素促进外周组织肌肉、脂肪摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需要分泌更多的胰岛素才能代偿。
目前全世界约有5％的人口存在IR，且随着社会的发展，生活水平的提高，IR的发生率将越来越高。
IR是非常重要的病理生理现象，与肥胖、糖尿病、心血管疾病及肿瘤等多种疾病相关。自20世纪90年代以来。IR已成为世界医学界关注的前沿性课题。
胰岛素抵抗的危害
1．胰岛素抵抗与高血压
在胰岛素抵抗的早期，高胰岛素血症通过影响交感神经活动，使心率加快，从而促进小动脉增生，使小动脉对升压物质反应敏感性增强，久而久之就形成了高血压。
2．胰岛素抵抗与糖尿病
到了胰岛素抵抗的晚期，胰岛功能衰竭，不能分泌出正常量的胰岛素，使得血糖得不到控制，就出现糖尿病，经研究证实，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制。
糖尿病出现之后，脂肪代谢紊乱加重，血压又进一步升高。所以说高血压与糖尿病是互相关联、互相影响的一对患难兄弟，是不能孤立地、彼此分割地进行诊断和治疗的。高血压、糖尿病相互推波助澜，使得人们发生心肌梗死或脑梗塞的机率成倍增加。
3．胰岛素抵抗与肥胖
2型糖尿病患者多为肥胖者是众人周知的事实。这是因为2型糖尿病患者的代谢障碍会使胰岛素抵抗程度相应增加。一般说来，肥胖的人体内血脂水平偏高，且多为腹型肥胖(即脂肪堆积以腹部为主)，这会促进胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗反过来会加重代谢障碍，这就形成了一个恶性循环。
4．胰岛素抵抗与高脂血症
存在胰岛素抵抗时，肝脏的正常生理活动受到影响，使游离脂肪酸和甘油三酯合成增加。而游离脂肪酸和甘油三酯会降低胰岛素敏感性，由此认为胰岛素抵抗与血脂代谢紊乱密切相关。
5．胰岛素抵抗与冠心病
越来越多的研究表明，胰岛素抵抗是冠心病的危险因素之一。冠心病的发病机理证实，胰岛素抵抗与血管损伤、脂质代谢紊乱都有关系，这使得冠状动脉粥样硬化的机会大大增加，因而胰岛素抵抗患者中冠心病的的发病率也显著增加。
现代医学研究表明，在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗处于核心地位，或者说胰岛素抵抗是多种疾病，特别是糖尿病及心血管共同的危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。大量流行病学资料显示，胰岛素抵抗在糖尿病及心血管疾病发病之前多年就可存在，常常与肥胖、年龄的增长、高血压、高脂血症相伴随。目前将胰岛素抵抗，中心性肥胖，糖耐量降低或糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合，统称为代谢综合症或胰岛素抵抗综合症。因
此，胰岛素抵抗是促使糖尿病、高血压、高血脂等疾病发展发生的重要原因。
胰岛素抵抗综合征
所谓胰岛素抵抗综合征，实际上应该称作胰岛素和高血糖素双高状态综合症，简称双高综合症(代谢综合征，其实“代谢综合征”是一种比较含糊的代谢概念，随着胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症机制的逐步阐明，这一概念可能是不够恰当的, 在尚未完全明确IRS的病理生理基础前，“综合征”指的是这一组异常表现之间的相关性。有人指出，讨论胰岛素抵抗的多种临床表现，并将这称为“综合征”的确会引起学术上的争论)。
胰岛素抵抗综合征的典型特征：
高胰岛素血症和糖耐量减退、血脂紊乱、肥胖、动脉粥样硬化、凝血功能异常、高尿酸血症
两个最重要的环境因素:
胰岛素抵抗的发生是由于肥胖和缺乏运动所致。只要坚持低热量饮食几天，即使体重没有明显降低，胰岛素抵抗也已经有了很大程度的改善。
吸烟增加危险:
吸烟能导致高胰岛素血症，从而增加胰岛素抵抗的发生。
胰岛素抵抗综合征评价方法
方法一：世界卫生组织评价方法
世界卫生组织（WHO）于1998年给出了评价标准。有一种下列异
常：1.糖耐量低减；2.2型糖尿病；3.胰岛素抵抗。同时合并有下列两种或两种以上情况即可判定为胰岛素抵抗综合征：
1.高血压（血压≥140/90mmHg）;
2.高血脂（甘油三酯升高≥1.7mmol/l或高密度酯蛋白HDL降低：男＜0.9mmol/l，女＜1.0mmol/l；
3.中心性肥胖（腰臀比男＞0.9,女＞0.85或体重指数＞30kg/㎡）;
4.尿中有微量白蛋白（尿白蛋白排泄率UAE≥20μg/min或尿白蛋白/肌酐≥30mg/g）。
方法二：美国国家胆固醇教育计划评价方法
2001年，在美国国家胆固醇教育计划（NCEP-ATPIII，2001）的治疗指南中给出了新的胰岛素抵抗综合征的诊断标准，新标准相对WHO的标准而言更加严格简便。
只要下列五项指标中有三项达到该标准即可诊断为胰岛素抵抗综合征。
1.空腹血糖≥ 110mg/dl;
2.血压≥130/85mmHg;
3.甘油三酯≥150mg/L;
4.高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：男＜40mg/dl，女＜50mg/dl;
5.男性腹围＞102cm，女性腹围＞88cm。
方法三：临床医生评价方法
对病人下列6项临床症状进行打分：
1.（2分）高血压、2型糖尿病、心肌梗死家族史；
2.（1分）男性脂肪分布（WHR＞ 0.85）；
3.（1分）高血压（＞140/90mmHg）;
4.（1分）高甘油三酯（＞1.9mmol/L）；
5.（1分）高尿酸血症（＞38
6.8μmol/L）；
6.（1分）脂肪肝（γ-谷氨酰转酞酶＞25IU/L、B超密度增加）。
如果上述6项分数累加总和小于3时基本不怀疑有胰岛素抵抗发生，而大于等于3时就应该怀疑患有胰岛素抵抗综合征。如果您是2型糖尿病人或是糖耐量减低病人，即可判断为胰岛素抵抗。对于口服葡萄糖耐量实验正常的人，还需要检测胰岛素，若FINS≥15mU/L则划入胰岛素抵抗，小于该值则不列入而继续观察。
方法四：症状评价法
如果有下面“八个高”中的两项以上也可以确定为胰岛素抵抗综合征。这“八个高”是：
1.高体重（超重或肥胖）；
2.高血压；
3.高血糖；
4.高血脂（血脂异常）；
5.高血黏稠度；
6.高尿酸；
7.高脂肪肝发生率；
8.高胰岛素血症。
另外，参考Alberti等及国内专家们的意见，
从临床及社区防治的实际出发，只要存在肥胖（体重指数≥27）、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按胰岛素抵抗进行处理。
胰岛素抵抗的病因
主要包括遗传因素和环境因素，可以是两者之一或者是两者交互作用，往往是两方面因素都有。遗传因素指的是对胰岛素抵抗的易感性，目前研究的比较多的主要是基因突变（包括胰岛素受体、GLUT-4以及胰岛素的信号传导途径上的任一环节因基因突变而发生障碍），但要注意的是这在II型糖尿病中这毕竟只占少数（10%以下）。各种环境因素比如运动量减少，高脂高热量饮食，吸烟、肥胖症等都可以促发或抑制胰岛素抵抗的发病。
1 IR的发生机制——胰岛素抵抗的机理
目前可以将胰岛素抵抗的机理分成以下几个层面：
一是整体组织器官水平，胰岛素经典靶器官是：肌肉、脂肪以及肝脏，不过现在把血管内皮细胞也作为胰岛素敏感的靶器官。胰岛素抵抗时，骨骼肌糖的利用减少；脂肪组织则脂解增多，生酮作用增强，游离脂肪酸水平增加；肝脏的糖异生作用增强，糖分解增多，肝糖元输出增多；而血管内皮细胞一氧化氮（NO）减少，内皮素生成增多。
其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗，可以把它分成受体前和受体后胰岛素抵抗，但这种分类是人为的，实际上有时往往会交叉。
受体前的胰岛素抵抗，包括胰岛素抗体产生、胰岛素分子结构异常、胰岛素的降解加速以及胰岛素拮抗激素。胰岛素抗体可以是自身抗体（比较少见），另外也可以是注射胰岛素后产生胰岛素抗体，特别在国产的重结晶胰岛素中比较常见，根据80年代国内所做观察，注射国产的重结晶胰岛素三个月后，约60-90%左右的患者都产生了胰岛素抗体。第二是胰岛素的分子结构异常，使得胰岛素受体无法与之结合，目前已经发现有五、六种之多。另外就是由于胰岛素水解酶的活性增高使得胰岛素的降解加速，胰岛素的作用还没有发挥就已经破坏了，这在II型糖尿病患者中特别明显。
最后就是胰岛素的拮抗激素，这种激素有很多种，如糖皮质激素等，目前知道的糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机理包括糖皮质激素可以抑制β细胞分泌胰岛素，增加肝糖的异生，抑制肌肉GLUT-4的转位，增加脂肪的分解，使得游离脂肪酸的释放增多，另外也抑制血管内皮细胞NO的合成等。
胰岛素由胰岛Β细胞分泌，通过与胰岛素受体结合，经过一系列的磷酸化过程，产生重要的生物学效应。胰岛素的分泌受血糖、氨基酸或蛋白质、脂肪的摄入、神经及体液等多种因素影响。1988年Revean首先描述了x综合征，对IR的认识起到了里程碑的作用。
IR形成机制较为复杂，胰岛素在其信号转导过程中，胰岛素受体、胰岛素受体底物及磷酸肌醇-3激酶(P13K)、葡萄糖转运因子(GLUT)、葡萄糖激酶(GSK)等结构变化或活性改变均可导致IR。胰岛素基因的突变，胰岛素受体基因点突变或片段缺失多为先天性。研究
表明，肥胖、脂源性TNF-α增加以及游离脂肪酸增高等是形成IR 的重要条件。
此外IR形成还与年龄、妊娠、应激、吸烟、药物、遗传、交感张力、病理状态等有关。多数研究指出胰岛素受体后信号转导受损是IR的重要机制。已明确有两条通路在胰岛素受体后磷酸化过程中起关键作用，即丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径和磷酸肌醇-3蛋白激酶Β(AKT)途径。MAPK主要影响细胞的增殖与凋亡，而磷酸肌醇-3蛋白激酶Β活性降低可导致葡萄糖转运因子膜转位减少，也能降低葡萄糖激酶活性，从而使细胞利用葡萄糖减少。
葡萄糖等还原糖类与蛋白质、脂质或核酸的氨基端发生非酶促反应，以共价键结合，即蛋白质非酶糖基化(简称糖基化)，先形成不稳定的酮亚胺，继而形成稳定的酮胺，最终在体内广泛存在且缓慢地形成糖基化终产物(AGE)。糖基化终产物的积累以及与其受体结合产生一系列生物学效应，如发生交联、褐色变，诱发糖尿病晚期并发症、动脉硬化和机体老化等疾病，亦是IR产生及恶化的另一主要机制。
受体水平的胰岛素抵抗
第一类为胰岛素受体基因突变，即其胰岛素受体的合成障碍。
第二类就是胰岛素受体向质膜移位有问题。
第三类为与胰岛素的结合有问题。
第四类为基因突变导致跨膜信号传导系统障碍。
第五类就是胰岛素受体的再生障碍等。
此外，还有受体后胰岛素抵抗受体后胰岛素抵抗则更加复杂如
β细胞功能缺陷，胰岛β细胞数量减少，从而导致胰岛素的分泌量减少。
2 IR的药物治疗
降糖易，根治难。不仅是每个糖尿病人的切身体验，也使广大临床医生深感头痛。胰岛素抵抗的根本原因是人体内胰岛素的接收器出现了问题，所以如果不彻底修复胰岛素的接收器，而单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。
除传统减轻体重、调整饮食结构，限制热量摄入，增加体力锻炼等外，使用药物是改善与治疗IR的重要手段。包括
1增加胰岛素的敏感性；2 保护β细胞功能；3 预防动脉粥样硬化形成；4 改善血管内皮功能；5 预防血栓。
2．1 降糖药
2．1．1 口服降糖药磺脲类通过抑制KATP，刺激胰岛Β细胞分泌胰岛素和提高外周组织细胞对胰岛素的敏感性。第2代磺脲类药物中格列本脲、格列吡嗪等属长效制剂，可以增加病人用药的依从性。糖适平不经肾脏排泄，是轻度肾损害患者的首选药物。
双胍类药物为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂，能提高胰岛素与其受体的结合力并增强受体后信号转导作用，增强外周组织对胰岛素介导的葡萄糖的利用，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制糖异生，延缓及减少小肠葡萄糖的吸收，同时还可抑制病人食欲，改善脂质代
谢及具有血管保护作用，从而达到防治心血管并发症的目的。二甲双胍是目前应用最广泛的，可改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖，在改善IR的同时，还伴有降血压的作用。为肥胖病人的一线治疗药或高胰岛素血症的2型糖尿病患者的首选药物。
2．1．2胰岛素降解抑制药氯喹和羟基氯喹能明显改善2型糖尿病患者的糖、脂代谢紊乱和胰岛素敏感性，其作用机制可能与抑制患者的胰岛素酶基因表达从而降低胰岛素降解速度有关。
2．2降压药
有学者认为对IR的影响是评价降压药优劣的一项重要指标。在高血压治疗中，不能仅仅满足于将血压降至理想水平或减少药物对代谢干扰等副作用，应充分重视药物对胰岛素水平、IR的影响，合理选择降压药。
2．2．1血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药卡托普利能增加靶器官对胰岛素的敏感性，在稳定降压的同时，能明显改善IR。其机制尚不明，可能与扩张血管、改善肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性有关。ACEI所致胰岛素敏感性的提高与甘油三酯水平的下降是平行的。氯沙坦等沙坦类药物不仅临床降压作用肯定，副作用少，耐受性良好，并且可以降低胰岛素水平，改善IR。因此，这类药物可作为2型糖尿病合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭或糖尿病性肾病患者的首选药物。
2．2．2钙通道阻滞药长效钙通道阻滞药，不但能有效降压，还能降低餐后2 h血糖及血胰岛素水平，提高组织对胰岛素的敏感性，
改善IR，并可纠正糖、脂肪代谢紊乱，阻止动脉粥样硬化。其作用机制可能通过扩张血管，增加组织的血流量，提高受体对胰岛素的敏感性，从而改善周围组织对葡萄糖的利用。
2．2．3肾上腺素受体阻滞药研究发现，长期应用该类药物，对脂质代谢具有益影响，而对糖代谢却无不良影响，并可改善组织对胰岛素的敏感性。选择性a1受体阻滞药，以哌唑嗪为代表，其优点是不干扰甚至可改善脂肪代谢和糖耐量，降压效能较高，可提高机体胰岛素敏感性，降低IR。小剂量Β受体阻滞药配合限制热卡摄入可以降低高胰岛素血症，但偏大剂量则可导致脂质代谢紊乱，并且加重高胰岛素血症和IR。有学者报道，伴有Β2兴奋的新型Β阻滞药地维洛尔具有改善IR的作用，其机制可能是减少肝脏的葡萄糖生成和输出，促进周围组织对葡萄糖摄取，扩张外周血管，增加肌肉供血供氧，从而提高糖代谢率及胰岛素敏感性。
2．3脂质代谢调节药
2．3．1减少脂质合成类调脂药贝特类药物促进脂肪酸从周围组织进入肝脏，增加肝脏对脂肪酸的Β氧化，从而减轻肌肉组织中脂肪酸的分解，提高胰岛素刺激下葡萄糖消耗，缓解IR。
2．3．2他汀类调脂药他汀类药物不仅可以改善脂代谢紊乱，而且能提高胰岛素敏感性。研究表明，普伐他汀、西立伐他汀在治疗高胆固醇血症或混合性高脂血症患者时，在调脂作用的同时可降低血小板的活性，从而改善IR。
2．4胰岛素增敏药
2．4．1 非噻唑烷二酮类药物有报道服用右旋肌醇，可补充外源性介质，从而改善胰岛素敏感性。N-乙酰半胱氨酸也可增加外周胰岛素敏感性。
2．4．2噻唑烷二酮类药物(TZDs) 为过氧化酶体增殖活化受体γ(PPARγ)的激动剂，直接增加胰岛素敏感性，包括噻格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮是首个TZDs，由于肝毒性较大，并有导致死亡的病例报道，于1997年和2000年相继在英国、美国和日本被撤市。罗格列酮能减少基础肝糖产生，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，且增强胰岛素对肝糖产生的抑制作用，不增加体重或诱发低血糖，适合肥胖且有IR的糖尿病患者。罗格列酮对高脂喂养的IR模型动物有降低游离脂肪酸、改善胰岛素敏感性的作用，其增敏作用可能与UCPs基因表达增强有关。
过氧化酶体增殖活化受体（PPARs）属于核激素受体超家族，是一种核受体转录因子，它包括三个亚型PPARα, PPARβ(又称为PPAR δ)和PPARγ。其中PPARα和PPARγ与NAFLD有关，它们控制着与脂质代谢有关的若干种基因，包括脂肪酸的摄取和转运，细胞内结合、储存和分解（β氧化和w氧化）。因此PPARα和PPARγ被作为治疗非酒精性脂肪肝、糖尿病、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗的分子靶点。White 等却发现大剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂有致肝细胞癌的作用。可见，经典的蛋白质组学技术可以用于研究药物对肝脏代谢途径的影响，比较不同药物的治疗效果，为开发新药，选择效果更好、毒性更低的药物提供依据。
2．5烟酸诱导剂
游离脂肪酸释放剂通过葡萄糖一脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使IR进一步加重。Zucker大鼠皮下注射烟酸诱导剂过氧化钒烟酸络合物可减轻高胰岛素血症，降低空腹血糖，提高胰岛素的敏感性，缓解IR 。
2．6减肥药
2．6．1 食欲抑制药西布曲明不仅抑制去甲肾上腺素和5．羟色胺的再摄取，降低食欲，还可兴奋Β3受体，促进脂肪和糖代谢，增加胰岛素受体的敏感性，也适用于患有糖尿病的肥胖患者。2．6．2 Β激动剂通常认为促进糖原分解的肾上腺受体主要是Β2受体，而Β1受体的作用是引起脂肪分解。Β3受体存在于褐色脂肪组织，受体激动剂(CL316243，CGPl2177等)促进褐色脂肪的产热过程。
2．7 a-葡萄糖苷酶抑制药
代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，研究显示，此类药物具有改善IR的作用，其机制有待进一步研究。
2．8糖基化终产物抑制药
抑制AGE合成，清除AGE的化合物较多，已进入临床试验的有噻唑酮衍生物、OPΒ-9195、盐酸氨基胍等，盐酸氨基胍为目前公认的非酶糖基化抑制药。溴化苯酰甲基噻唑为AGE断裂药，而阻断AGE受体的药物少见报道。
2．9 中药治疗
调脂化瘀方、糖肾胶囊、黄芪注射液等多种中药方剂具有改善IR的作用。老年高血压病且有IR的患者经益脉降压胶囊治疗后，血清胰岛素水平明显降低，胰岛素敏感指数显著升高，且优于卡托普利的治疗，其机制可能与降低血清TNF-ot水平有关。针箭颗粒在明显降低自发性高血压大鼠(sHR)尾动脉收缩压和颈动脉收缩压的同时，能够明显降低SHR空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯水平，升高HDL，轻度降低空腹血糖，从而改善SHR的IR状态。
有关含黄酮类植物改善IR的研究颇多。药理实验证明，葛根素能抑制血小板聚集，有效降低血浆内皮素水平，能阻断Β一肾上腺素受体，具有降压、降低血液黏度，改善微循环作用。另外，葛根素可能是一种醛糖还原酶抑制药，能抑制蛋白非酶性糖化。葛根素是一种良好的外源性氧自由基清除剂，并有降低血糖的作用。静脉注射葛根总黄酮后，可使犬血压下降，且呈剂量依赖性。天然存在的异黄酮化合物，如芒柄黄素、鸡豆黄素、大豆黄素及其衍生物能显著降低血中胆固醇和甘油三酯的含量。银杏叶等含黄酮的中药提取物通过调节血脂，稳定患者的血糖，明显抑制动脉粥样硬化，继而改善IR。
3结语
胰岛素抵抗与吸烟一样,是心血管疾病的独立危险因素。同时,胰岛素抵抗与一系列的心血管疾病危险因素有关,包括高血压、血脂紊乱、炎症反应、血管损伤和凝血异常等。胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭是2型糖尿病的关键缺陷,因此必须治疗糖尿病的原始病理生理异常。
IR形成机制复杂，临床表现多样，尚无特异性治疗。目前以胰岛素两条信号转导通路为靶标，用于改善IR的药物很少，在此领域的研发具有广阔前景。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/8117068195.html, 说说“胰岛素抵抗”那些事 作者：邢小燕 来源：《大众健康》2016年第09期 胰岛素抵抗作为一个“温床”或“土壤”，滋生了高血糖、高血压、血脂异常等心血管危险因素。 53岁的刘女士，去年出现糖尿病症状，去医院做了检查确诊，期间一直在吃治疗糖尿病 的药物。上个月，刘女士发现自己血糖升高，于是马上去医院做了检查。刘女生问医生，是不是因为吃的药物失效了？医生告诉她，她出现了胰岛素抵抗的症状。 那么，什么是胰岛素抵抗？为什么会出现胰岛素抵抗？胰岛素抵抗有什么危害？怎样才能预防胰岛素抵抗呢？ 什么是胰岛素抵抗 我们先来看看什么是胰岛素。胰岛素是由胰腺的胰岛β细胞分泌的一种肽类激素，是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。在正常情况下，胰岛β细胞会感应机体血糖浓度的变化，如进餐时血糖升高了它会多分泌胰岛素，反之，血糖低时它会少分泌胰岛素，以此来维持血糖的动态平衡。 胰岛素抵抗，是指机体对胰岛素的生理作用反应性降低（即不敏感），主要表现在胰岛素的作用靶点例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织等对葡萄糖的摄取和利用障碍。 胰岛素抵抗：滋生疾病的“温床” 为了克服胰岛素抵抗，胰岛β细胞不得不代偿性分泌胰岛素增多，来维持正常的生理效应。长期胰岛素抵抗和高胰岛素血症将会引发一系列临床异常： 高血糖 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病过程中的两个主要病理生理环节，但胰岛素抵抗可以发生得更早。在病程早期，胰岛β细胞可通过多分泌胰岛素来维持正常血糖；随着病程发展，机体这种代偿机制逐渐衰退，胰岛素分泌开始减少，当不能与胰岛素抵抗相抗衡时，血糖不可避免地升高，出现糖耐量异常甚或糖尿病。在糖尿病治疗过程中，如不能很好解决胰岛素抵抗，还会影响血糖控制效果。 原发性高血压
17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术 正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛
·专家讲坛· 中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略 重庆医科大学附属第一医院内分泌科（400016）宋颖李启富（通讯作者） 为何我国糖尿病的患病率如此之高？不同种族人群的胰岛素敏感性是否存在明显差别？中国糖尿病患者的胰岛β细胞功能是否比西方人差？为了更全面地了解中西方人糖尿病特点，以及治疗方案选择的异同。我们对相关文献进行复习和汇总，旨在寻找适合中国糖尿病患者的防治策略。1不同种族糖代谢异常的特点2型糖尿病的发生发展受环境及遗传因素的影响。其中生活方式的改变、肥胖等在糖尿病的发生发展中起到了重要作用，值得关注的是亚洲人的平均体重指数（BMI）比西方人小，但糖尿病的患病率并不低。可见，仅仅用西方化生活方式导致的肥胖还不足以解释这一现象，其中一个重要的原因就是亚洲人在较低BMI的水平时即可发生IR。多项研究均已表明经BMI、年龄匹配后亚洲人IR较白种人明显［3］。Chiu等采用正胰岛素高糖钳夹技术，通过对4个种族（高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人）的77例糖耐量正常（NGT）人的胰岛素敏感性和b细胞功能差异的研究［4］。发现分别匹配性别、年龄、BMI、腰臀比（WHR）、收缩压后，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的胰岛素敏感性明显低于高加索人，且种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。进一步研究发现，4个种族人群的I相胰岛素分泌均正常，而II相胰岛素分泌在亚裔人中明显表现为代偿性增加，说明种族差异主要影响正常人的胰岛素敏感性，而对β细胞功能影响不大。Liew等［5］采用高胰岛素正糖钳夹技术对30例NGT的高加索人、中国人、印度人研究也发现，在匹配BMI、年龄、体力活动后，亚洲人IR比白种人明显。且逐步回归分析显示种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。李光伟等［6］也表明胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素。以上研究表明，亚洲人群在NGT阶段就表现出明显的IR及β细胞功能代偿性增加，IR是2型糖尿病的始动因素。 因此，在发生明显高血糖之前，IR是主要矛盾。大多数在NGT阶段，机体为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。通常认为糖耐量异常（IGT）阶段IR已达平台，至糖尿病阶段并无明显进一步加重。当β细胞长期代偿，一旦“劳累过度”，无法维持血糖在正常水平时，即表现为胰岛β细胞功能降低及血糖水平的升高。 2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查［7］：关于中国2型糖尿病β细胞功能及IR 状况，以及缓释达美康强化干预治疗对β细胞功能和IR的影响。结果显示：2型糖尿病随着血糖水平的升高，胰岛素敏感性逐级下降，而与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，FPG＜6.9mmol/L组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，FPG≥9.7mmol/L组仅为正常人的1/20。 该研究提示对于中国糖尿病前期和早期2型糖尿病患者，IR和胰岛素分泌不足同时存在，因此，宜采取以生活方式干预、改善IR和减轻胰岛β细胞负担为中心的防治策略。2糖尿病治疗方案选择的策略不管是中国人，还是西方白种人，对于所有2型糖尿病患者，坚持健康的生活方式不容忽视。合理膳食，坚持有效的运动，并达到减轻体重的效果，不但可使IR明显减轻，并且与之相关的代谢异常也随之得到极大改善。 二甲双胍是EASD/ADA（欧洲糖尿病研究协会/美国糖尿病协会）共识推荐的2型糖尿病唯一起始降糖药物，并贯穿全程。对于西方所有2型糖尿病患者，如果没有双胍类药物治疗的禁忌症，均可尽早应用，目前这一观念在2010年中国T 2 DM防治指南中亦达到了共识，二甲双胍的使用策略已实现国际化。此外，二甲双胍的剂量－效应研究表 明，日剂量到达2.0g时较1.5g空腹血糖及HbA 1 c可进一步下降且副作用增加不明显。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）认为，新诊断未治疗的2型糖尿病，β－细胞功能已下降50%。国内外临床观察结果显示，新诊断的2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，可以解除高血糖患者的胰岛细胞毒性，增加胰岛素敏感性，减轻IR，有效地降低血糖。我国翁建平等的研究，随机纳入了382位新诊断的2型糖尿病患者，经过短期强化胰岛素治疗后，观察其β细胞功能及糖尿病缓解率。治疗结束时，β细胞功能即得到改善，IR得到缓解；并且，治疗结束后一年，治疗阶段血糖达标的患者中有42%糖尿病得到缓解。其中效果最好的为皮下胰岛素泵治疗（51.1%），其次为多次皮下胰岛素注射（44.9%），均明显优于口服药物（26.7%）［8］。INSIGHT研究纳入病程6个月内、口服药少于2个的，且血糖不达标的2型糖尿病患者405例，随机分为两组，即甘精胰岛素组（加用甘精胰岛素，qn）和常规治疗组（加用口服药或剂量增加），治疗目标为空腹血糖小于 5.5mmol/L。结果显示：6月后甘精胰岛素组达标率（≤ 6.5%）高于对照组1.68倍（P=0.049）；HbA 1 c、FPG、TG 低于对照组；满意度和生活质量评分优于对照组；两组低血糖发生无差异［9］。每晚一次基础胰岛素（尤其是长效胰岛素）可使夜间β细胞得到充分休息。此方案不但能有效控制血糖，而且体重增长少，低血糖发生率低，依从性好。若与二甲双胍合用，可达到“优势互补，取长补短”的效果，同时兼顾改善IR和减轻胰岛β细胞负担，是一种值得推荐的方案。 由于大多数西方2型糖尿病人群为肥胖患者，且与中 · 3 · 实用糖尿病杂志第7卷第6期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol．7No．6
17 药品评价 2010年第7卷第13期 T 特 别 关 注TEBIEGUANZHU 胰 岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传和环境因素导致的体内正常量的胰岛素 无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR 及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR 不仅是T2DM 发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM 的特征之一。T2DM 是最具典型性的IR 相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM 指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM 患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM 患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR ，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR 作用的研究不断取得新进展。 T2DM 发病机制 通常3/4以上的T2DM 患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR 是T2DM 发病机制的重要方面。IR 的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR 从T2DM 开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM 早期，胰岛素的分泌能够代偿IR 的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR 持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR 可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。 评价IR I R 的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的I R 的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价I R 的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r =0.83，P ＜0.01)，有可能成为简便易行的IR 评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。 二甲双胍改善IR 的作用机制 1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成 UKPDS 、DPP 研究和Cochrane 协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR ，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK 发生磷酸化，使乙酰辅酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR [5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA 表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR 的作用。 二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展 河北医科大学第三医院内分泌科 王战建 谈力欣
胰岛素抵抗的分子机制 摘要： 胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾病，如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，研究它的分子机制至关重要。 关键词： 受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。 正文： 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。 胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面出现问题都会导致严重后果。 经典靶器官中胰岛素的作用途径 胰岛素与细胞表面受体相结合, 实现信号跨膜转运。胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。 各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 一．受体（IR）改变引起胰岛素抵抗。 1．1 胰岛素受体(IR)水平的改变 1．1．1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。a亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种形式表达于细胞表面，即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。前者胰岛素亲和力远低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同，对骨骼肌而言，IR—B表达占绝对优势。有研究显示，糖尿病状态下，骨骼肌IR—A表达增加，IR—B表达下降，同时IR mRNA水平也明显下降?。1．1．2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中IR数量下降50％，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC．1表达均见增高。过度表达PC．1的细胞，其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。 (2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。许多研究提示，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓
胰岛素治疗的适应症 (1)1型糖尿病. (2)糖尿病合并严重急性并发症,如酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷、乳酸性酸中毒伴高血糖时,各种急性重症感染等. [医学教育网整理发布] (3)手术或各种应激状态影响到血糖及代谢平衡紊乱时。 (4)糖尿病口服降糖药的禁忌症。 (5)2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗血糖未达标。 (6)妊娠糖尿病经饮食治疗血糖未达标医学教育网收集整理。 (7)全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对缺乏引起的继发性糖尿病。 英国糖尿病前瞻性研究(ＵＫＰＤＳ)揭示了胰岛素抵抗和β细胞分泌功能缺陷都是2型糖尿病发病的主要原因。新诊断未治疗的2型糖尿病平均β细胞功能已丧失50%左右,这样给2型糖尿病患者使用外源胰岛素控制高血糖提供了依据。同时,ＵＫＰＤＳ的结果提出联合治疗才能把血糖进一步长期控制在目标范围内。医学教育网收集整理 西太区2型糖尿病治疗指南中提出胰岛素治疗的适应症简单概括为: (1)进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者。 (2)口服降糖药物治疗继发失效的患者。 (3)难以分型的消瘦的糖尿病患者。 胰岛素的使用方法胰岛素治疗方案分为补充治疗和替代治疗两种。 胰岛素的补充治疗主要指在饮食治疗和口服降糖药物治疗的基础上联合应用胰岛素,这种补充治疗方案在临床中已经使用了近十年。由于胰岛素制剂的发展,近几年来补充治疗中使用最多的方法是睡前中、长效胰岛素注射联合口服降糖药,对2型糖尿病患者在睡前加用中效(ＮＰＨ或Ｌｅｎｔｅ)或长效胰岛素控制好空腹血糖,使白天口服降糖药的效果明显改善,从而改善全天的血糖控制。由于在这种方案中每天只注射一次胰岛素,操作简单、快捷,不需要住院,因而病人比较容易接受,依从性好。这种方案仍然是目前临床上应用最广泛的胰岛素治疗方案。其具体使用方法如下: (1)继续使用口服降糖药物。 (2)晚上10点后联合使用ＮＰＨ或长效胰岛素。 (3)初始剂量为0.2Ｕｋｇ体重。 (4)密切监测血糖,根据空腹血糖调整睡前胰岛素用量。 (5)3ｄ后调整剂量,每次调整量在2～4Ｕ。 (6)空腹血糖控制在4～8ｍｍｏｌＬ(根据个体化要求)。 睡前加用中、长效胰岛素治疗的主要依据是:患者空腹血糖升高的原因是夜间肝糖产生过多,或夜间药物作用减弱。睡前注射ＮＰＨ,其达峰时间是在注射后5～8ｈ(恰在黎明时血糖水平最高的时间段),从而可理想降低空腹血糖水平。如此空腹血糖下降满意以后,大部分病人白天的血糖也可以得到明显改善。如果睡前注射ＮＰＨ后空腹、早餐后和午餐后的血糖改善都比较好,但是晚餐后的血糖仍然比较高,提示白天胰岛素分泌仍然不足。这是因为ＮＰＨ不能有效持续作用24ｈ,需要早餐前再增加一次注射,以增加午、晚餐后胰岛素的浓度。如果患者每
胰岛素 来源：可分为动物胰岛素、重组人胰岛素和胰岛素类似物三类 1. 动物胰岛素：动物胰岛素是第一代应用于糖尿病治疗的胰岛素，是从猪、牛等动物的胰腺中分离并纯化的胰岛素，目前临床常用的普通胰岛素（胰岛素注射液）即为猪胰岛素。因为动物胰岛素的生物结构与人胰岛素存在一定的差别，注射体内后可能产生免疫反应，使得胰岛素的降糖功效下降，还有少数患者出现皮肤过敏等。目前较少作为常规降糖药物皮下使用，多于静脉使用短期降糖。 2. 重组人胰岛素：重组人胰岛素利用重组生物技术合成的第二代胰岛素，其结构与人胰岛素成分完全相同，注射后全身免疫反应，局部过敏反应等的发生率均较动物胰岛素显著减少。降糖效率提高，是目前常用的皮下注射胰岛素种类。 3. 胰岛素类似物：胰岛素类似物是利用基因工程生产的第三代胰岛素，通过对胰岛素结构的修饰或改变其理化性质，使其更符合生理需要。目前常用的超短效胰岛素如门冬胰岛素（诺和锐?） 和超长效胰岛素如甘精胰岛素（来得时?）均为胰岛素类似物。 作用时间：分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素及预混胰岛素五类。 1. 超短效胰岛素：属于胰岛素类似物。起效时间 10-15 分钟，作用高峰 1-2 小时，持续时间 3-5 小时，需在餐前立即皮下注射，也可用于临时高血糖的降糖治疗。代表药物有门冬胰岛素（诺和锐?）、赖脯胰岛素（优泌乐?、速秀霖?）、谷赖胰岛素（艾倍得?）等。 2. 短效胰岛素：起效时间 30-60 分钟，作用高峰 2-4 小时，持续时间 6-8 小时，需在餐前 30 分钟皮下注射。代表药物有普通胰岛素、生物合成人胰岛素（诺和灵 R?）、精蛋白锌重组人胰岛素（优泌林 R?）、重组人胰岛素（重和林 R?、甘舒霖 R?、优思灵 R?）等。
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。
胰岛素抵抗及其在临床研究中的应用 李光伟作者单位:100029北京中日友好医院 从理论上说胰岛素抵抗很普遍,但实践中判定胰岛素抵抗并不容易,因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降,而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响,而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。换言之,即胰岛素敏感性不变的情况下,只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法,才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊,加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制,实用价值也不尽相同。 本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍,仅供参考。 一、评估胰岛素敏感性的方法 1.几种复杂的胰岛素敏感性测定1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或ｃｌａｍｐ):这一技术由ｄｅｆｒｏｎｚｏ1979年创立,经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖,使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4.48～5.04ｍｍｏｌ/ｌ,频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时,计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。血浆胰岛素浓度接近100μｕ/ｍｌ时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150ｍｇ?ｍ-2?ｍｉｎ-1时为胰岛素抵抗。它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响,成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。但这种测定十分昂贵费时,在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间,其研究结果的可靠性会大受影响。(2)微小模型(ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ)计算公式:这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。该法需要取血32次,将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。主要缺点是取血次数太多,且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样,ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(ｓ1)。在胰岛素分泌功能受损者中,是胰岛素缺乏而非胰岛素抵抗使糖清除率下降,此模型会低估胰岛素敏感性。这一种缺点即使是在1986年增加甲磺丁脲(ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ)300～500ｍｇ注射后也不能克服。所以1990年又修正该法,给糖耐量正常者输胰岛素0.02ｕ/ｋｇ,给糖尿病患者输0.05ｕ/ｋｇ试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定ｓ1的影响。但是不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同,一律给予0.05ｕ/ｋｇ的剂量似欠合理。关于取血次数,1993年以来人们进行了多种尝试,减少为22点,14点,13点,12点的试验。结果显示取血次数低于14个点时所测定的ｓ1与胰岛素钳夹技术测定的ｍ值(胰岛素敏感性指标,每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱。结果是这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群,常规用于糖尿病人群前需进一步研究。微小模型及ｃｌａｍｐ技术都因复杂、费时、价格贵,在群体研究中较难使用,必然要在某些领域让位于一些较为简便、经济的评估方法。这就是为什么近20年来有近20种指数陆续显露头角的原因。 2.几种简单的胰岛素敏感性指数1)空腹血胰岛素:在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数,它与ｃｌａｍｐ测定ｍ值密切相关,相关系数0.7～0.8,曾应用于国外许多著名的研究,为学者们广泛接受。而在糖尿病人群,因有胰岛素分泌缺乏,此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。(2)空腹血糖(ｆｐｇ)/空腹胰岛素(ｆｉｎｓ)比值及ｏｇｔｔ血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值:美国著名糖尿病专家ｃａｒｏ著
胰岛素抵抗是怎么回事 20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。 疾病分期 根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： （1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 （2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 （3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如 C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。 2发病原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参和或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要和长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也和胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。[1] 3检测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术
脂肪组织与胰岛素抵抗 张宏波万琪琪梁华陈峰王沁 （上海交通大学生命科学技术学院，上海200240） 摘要脂肪组织可分为白色脂肪组织与褐色脂肪组织，长期以来它被认为仅参与机体能量储存与非颤抖性产热，近几十年来，随着瘦素的发现，脂肪组织的一系列新功能得以揭示。脂肪组织不仅储存和分泌脂肪酸，参与集体能量代谢，它还能分泌多种脂肪细胞因子，调节外周组织对胰岛素的敏感性。更重要的是，脂肪组织与慢性代谢性炎症关系密切，而后者将直接导致胰岛素抵抗。本文将从自由脂肪酸、脂肪细胞因子和炎症反应三方面阐述脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用。 关键词脂肪组织；脂肪细胞因子；炎症反应；胰岛素抵抗 近年来，科技进步所带来的工作方式及饮食习惯改变使得肥胖在全球范围内日渐盛行，与之伴随的是2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高血脂等一系列代谢性疾病（即代谢综合症metabolic syndrome）发病率的极大增加【1,2】。联系这些疾病的共同特征即为胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。因此，对于IR的研究是理解这些疾病致病机理以及寻求治疗手段的关键。 脂肪组织（adipose tissue）由脂肪细胞、前体脂肪细胞、巨噬细胞以及内皮细胞等构成，他广泛分布于人体皮下组织、肠系膜、脏器周侧。甚至骨骼肌内部。不同分布的脂肪组织对于代谢的调节功能迥异【3】。较皮下脂肪组织而言，腹部脂肪组织与代谢性疾病具有更直接的联系【4】。 从类别上看，脂肪组织可分为褐色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT）和白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)。长期以来，人们认为BAT只存在于小型哺乳动物体内和人的婴幼儿时期，参与非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis）。但近期的工作表明，它在成年个体冷诱导条件下广泛分布【5,6】，并且可能在调节机体能量代谢平衡中具有重要意义【7】。 相比BAT而言，WAT的代谢调节功能已有较长的研究历史。1993年，Hotamisligil 等【8】首先报道了肥胖小鼠脂肪组织能产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），并直接诱导IR,从而将炎症反应（inflammation）与IR联系起来；1994年瘦素（leptin）的发现使得WAT的内分泌功能得以揭示【9】。之后的十几年的研究日益表明WAT与IR的密切联系。本文侧重讨论WAT，并力求从总体上讨论WAT与IR联系的普遍机制。 1 IR