实验十固体分散体的制备与验证
一、实验目的
１．掌握共沉淀法制备固体分散体的制备工艺。
２．初步掌握固体分散体形成的验证方法。
二、基本概念及实验原理
固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物在小肠释放等。固体分散体作为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合载体。若以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率为目的时，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有：固体溶液、简单低共溶混合物、共沉淀物。固体分散体制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、无定形态、胶体状态、微晶状态。物相的鉴别方法有溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法、紫外光谱法等，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。
固体分散体的速释原理是药物分散状态，即药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物的溶出具有促进作用。
三、实验内容与操作
1.黄芩苷-PVP共沉淀物的制备
1.处方
黄芩苷 0.5g
PVPk-30 4.0g
2.操作
（1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇10ml，在60-70℃水浴上加热溶解，在搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，即得。
（2）黄芩苷-PVP物理混合物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g置乳钵内，研磨混匀，即得。
3.操作注意
（1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备时, 溶剂蒸发速度是影响共沉淀物均匀性及防止药物结晶析出的重要因素，常在搅拌下快速蒸发，均匀性好，结晶不易析出，否则共沉淀物均匀性差，如果有药物结晶析出，将影响所制备固体分散物的溶出度。
（2）共沉淀物蒸去溶剂后，倾入不锈钢板上（下面放冰块）迅速冷凝固化，有利于提高共沉淀物的溶出速度。
（3）在制备共沉淀物时，应尽量避免湿气的引入，否则不易干燥，难以粉碎。[质量检查] 固体分散体的物相鉴别（可选下列一项做）
1．紫外光谱的测定
(1) 黄芩苷溶液的制备:精密称取干燥的黄芩苷5mg，用50%的乙醇溶解并定容至50ml容量瓶中，即得。
(2) 实验样品溶液的制备：分别精密称取黄芩苷-PVP固体分散体及物理混合物各45 mg（相当于黄芩苷标准品5mg），用50%的乙醇溶解并定容至50ml容量瓶中，即得。
(3) 以50%的乙醇为空白，分别在波长200~400nm范围内，对上述溶液进行UV 扫描,并在278nm波长处测定吸收度。
2．红外光谱的测定
分别取黄芩苷、PVP、黄芩苷-PVP固体分散体及物理混合物适量于玛瑙乳钵中，加入约200mg KBr极细粉压成透明KBr薄片，在500 cm-1~ 4000 cm-1间测定红外光谱。
四、结果与讨论
保存并打印光谱图，比较黄芩苷、黄芩苷-PVP固体分散体及物理混合物的UV光谱、IR光谱的差异。
五、思考题
1. 固体分散体的制备方法有哪些？各种方法在什么情况下适合选用。
2.固体分散体的类型有哪些？
3.本实验中还有哪些方面需要改进，你是否可以设计其他的相关实验。
固体分散体、微囊 练习题： 一、名词解释 1．固体分散体：是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。 2．包合物：是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构形成的超微粒分散物。 3．微囊：是利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成微型胶囊。 二、选择题 （一）单项选择题 1．以下应用固体分散技术的剂型是D A.散剂 B. 胶囊剂 C.微丸 D.滴丸 E.贴片 2．下列有关环糊精叙述中，错误的是A A.环糊精是由环糊精葡萄糖转位酶作用于淀粉后形成的产物 B是水溶性、还原性白色结晶性粉末 C.是由6-10个葡萄糖分子结合而成的环状低聚糖化合物 D.结构为中空圆筒型 E.其中以β-环糊精溶解度最小 3．以下利用亲水胶体的盐析作用制备微囊的方法是A A.单凝聚法 B.复凝聚法 C.溶剂-非溶剂法 D.界面缩聚法 E.喷雾干燥法 4．用β-环糊精包藏挥发油后制成的固体粉末为B A.固体分散体 B.包合物 C.脂质体 D.微球 E.物理混合物 5．包合物制备中，β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是B A.水中溶解度最大 B.水中溶解度最小 C.形成的空洞最大 D.分子量最小 E.包容性最大6．固体分散体中药物溶出速率快慢顺序正确的是D A.无定型＞微晶态＞分子状态 B.分子状态＞微晶态＞无定形 C.微晶态＞分子状态＞无定形 D.分子状态＞无定形＞微晶态 E.微晶态＞无定形＞分子状态 7．下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用C A．PEG B．PVP C．EC D．胆酸 E．泊洛沙姆188 8．固体分散体存在的主要问题是A A.久贮不够稳定 B.药物高度分散 C.药物的难溶性得不到改善 D.不能提高药物的生物利用度 E.刺激性增大 9．β-环糊精结构中的葡萄糖分子数是C A．5个 B. 6个 C. 7个 D. 8个 E. 9个 10．制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为B A.低共熔混合物 B. 固态溶液 C. 玻璃溶液 D.共沉淀物 E.无定形物 11. 以下属于可生物降解的合成高分子材料为A A.聚乳酸 B.阿拉伯胶 C.聚乙烯醇 D.甲基纤维素 E.聚酰胺 12. 单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠水溶液的作用是A A.凝聚剂 B.稳定剂 C.阻滞剂 D.增塑剂 E.稀释剂 13.以下有关微囊的叙述中，错误的是E
药剂学考试题附答案 1、题目：配制含毒剧药物散剂时，为使其均匀混合应采用（）。 A 过筛法 B 振摇法 C 搅拌法 D 等量递增法 2、题目：泡腾颗粒剂遇水产生大量气泡，是由于颗粒剂中酸与碱发生反应所放出的气体是（）。 A 氢气 B 二氧化碳 C 氧气 D 氮气 3、题目：对湿热不稳定的药物不适宜选用的制粒方法是（）。 A 过筛制粒 B 流化喷雾制粒 C 喷雾干燥制粒 D 压大片法制粒 4、题目：片剂包糖衣工序从内向外一般顺序是（）。 A 隔离层→粉衣层→糖衣层→有色糖衣层→打光 B 隔离层→糖衣层→有色糖衣层→粉衣层→打光 C 粉衣层→隔离层→糖衣层→有色糖衣层→打光 D 粉衣层→糖衣层→隔离层→有色糖衣层→打光 5、题目：下列关于表面活性剂性质的叙述中正确者是（）。 A 有亲水基团，无疏水基团 B 有疏水基团，无亲水基团 C 疏水基团、亲水基团均有 D 疏水基团、亲水基团均没有 6、题目：根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪个因素成正比（）。
A 混悬微粒半径 B 分散介质的黏度 C 混悬微粒半径平方 D 混悬微粒直径 7、题目：聚氧乙烯脱水山梨酸酯的正确叙述为（） A 阳离子型表面活性剂，HLB15，常为o/w型乳化剂 B 司盘80，HLB4.3，常为w/o型乳化剂 C 吐温80，HLB15，常为o/w型乳化剂 D 阳离子型表面活性剂，HLB15，常为增溶剂 8、题目：苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大，90%的乙醇溶液是（）。 A 助溶剂 B 增溶剂 C 消毒剂 D 潜溶剂 9、题目：有关表面活性剂生物学性质的错误表述是（）。 A 表面活性剂对药物吸收有影响 B 表面活性剂与蛋白质可发生相互作用 C 表面活性剂中，非离子表面活性剂毒性最大 D 表面活性剂长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损伤 10、题目：下列浸出制剂中，哪一种主要作为原料而很少直接用于临床（）? A 浸膏剂 B 合剂 C 酒剂 D 酊剂 11、题目：盐酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸等为常用的浸出辅助剂之一，主要用于促进下列哪项的浸出（）? A 生物碱 B 苷 C 有机酸
固体分散体的制备 沈阳药科大学 药物制剂实验教学中心
一、实验目的 1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固 体分散体的制备工艺。 2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。
二、实验指导 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。 固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。
三、实验内容与操作 尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 1.处方 尼莫地平0.2g PVPk30 1.0g
药剂学习题 第一篇药物剂型概论 第一章绪论 一、单项选择题【A型题】 1.药剂学概念正确的表述是（） A、研究药物制剂的处方理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 B、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 C、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的技术科学 D、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的科学 E、研究药物制剂的基本理论、处方设计和合理应用的综合性技术科学 2.既可以经胃肠道给药又可以经非胃肠道给药的剂型是（） A．合剂 B．胶囊剂 C．气雾剂 D．溶液剂 E．注射剂 3.靶向制剂属于（） A.第一代制剂 B.第二代制剂 C.第三代制剂 D.第四代制剂 E.第五代制剂 4.药剂学的研究不涉及的学科（） A.数学 B.化学 C.经济学 D.生物学 E.微生物学 5.注射剂中不属于处方设计的有（） A.加水量 B.是否加入抗氧剂 C. pH如何调节 D.药物水溶性好坏 E.药物的粉碎方法 6.哪一项不属于胃肠道给药剂型（） A.溶液剂 B.气雾剂 C.片剂 D.乳剂 E.散剂 7.关于临床药学研究内容不正确的是（） A.临床用制剂和处方的研究 B.指导制剂设计、剂型改革 C.药物制剂的临床研究和评价 D.药剂的生物利用度研究 E.药剂质量的临床监控 8.按医师处方专为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为（） A.药品 B.方剂 C.制剂 D.成药 E.以上均不是 9.下列关于剂型的表述错误的是（）
A、剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式 B、同一种剂型可以有不同的药物 C、同一药物也可制成多种剂型 D、剂型系指某一药物的具体品种 E、阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等均为片剂剂型 10.关于剂型的分类，下列叙述错误的是（） A、溶胶剂为液体剂型 B、软膏剂为半固体剂型 C、栓剂为半固体剂型 D、气雾剂为气体分散型 E、气雾剂、吸入粉雾剂为经呼吸道给药剂型 11.《中华人民共和国药典》是由（） A 国家药典委员会制定的药物手册 B 国家药典委员会编写的药品规格标准的法典 C 国家颁布的药品集 D 国家药品监督局制定的药品标准 E 国家药品监督管理局实施的法典 12.关于药典的叙述不正确的是（） A．由国家药典委员会编撰 B．由政府颁布、执行，具有法律约束力 C．必须不断修订出版 D．药典的增补本不具法律的约束力 E．执行药典的最终目的是保证药品的安全性与有效性 13.药典的颁布，执行单位（） A.国学药典委员会 B.卫生部 C.各省政府 D.国家政府 E.所有药厂和医院 14.现行中国药典颁布使用的版本为（） A.1985年版 B.1990年版 C.2005年版 D.1995年版 E.2000版 15.我国药典最早于（）年颁布 A.1955年 B.1965年 C.1963年 D.1953年 E.1956年 16.Ph.Int由（）编纂 A.美国 B.日本 C.俄罗斯 D.中国 E.世界卫生组织 17.一个国家药品规格标准的法典称（） A.部颁标准 B.地方标准 C.药物制剂手册 D.药典 E.以上均不是 18.各国的药典经常需要修订，中国药典是每几年修订出版一次（） A、2年 B、4年 C、5年 D、6年 E、8年 19.中国药典制剂通则包括在下列哪一项中（） A、凡例 B、正文 C、附录 D、前言 E、具体品种的标准中 20.关于处方的叙述不正确的是（） A．处方是医疗和生产部门用于药剂调配的一种书面文件 B．处方可分为法定处方、医师处方和协定处方 C．医师处方具有法律上、技术上和经济上的意义 D．协定处方是医师与药剂科协商专为某一病人制定的处方
固体分散体制备技术进展 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等【3】
首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。 １固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ?Ｓ?Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物
1 绪论 A型题A型题又称最佳选择题。由一个题干和A、B、C、D、E5个备选答案组成。只有一个最佳答案。 1．下列关于剂型的叙述中，不正确的是 A．剂型是药物供临床应用的形式 B．同一种原料药可以根据临床的需要制成不同的剂型 C．同一种药物的不同剂型其临床应用是不同的 D．同一种药物的不同剂型其临床应用是相同的 E．药物剂型必须与给药途径相适应 2．即可以经胃肠道给药又可以非经胃肠道给药的剂型是 A．合剂 B．胶囊剂 C．气雾剂 D．溶液剂 E．注射剂 3．关于药典的叙述不正确的是 A．由国家药典委员会编撰 B．由政府颁布、执行，具有法律约束力 C．必须不断修订出版 D．药典的增补本不具法律的约束力 E．执行药典的最终目的是保证药品的安全性与有效性 4．关于处方的叙述不正确的是 A．处方是医疗和生产部门用于药剂调配的一种书面文件 B．处方可分为法定处方、医师处方和协定处方 C．医师处方具有法律上、技术上和经济上的意义 D．协定处方是医师与药剂科协商专为某一病人制定的处方 E．法定处方是药典、部颁标准收载的处方 5．关于处方药与非处方药的叙述不正确的是 A．“对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度”是国际上通行的药品管理模式 B．处方药俗称OTC，可在柜台上买到 C．非处方药主要用于治疗消费者容易自我诊断、自我治疗的常见的轻微病 D．处方药只应对医师等专业人员作适当的宣传介绍 E．处方药与非处方药不是药品本质的属性，而是管理上的界定 B型题B型题又称配伍选择题。其特点是在备选答案在前，试题在后，每组5题，每组题均对应同一组答案，每题仅有1个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可以不被选用。题1~5 A．制剂 B．剂型 C．方剂 D．调剂学 E．药典 1．药物的应用形式
1、奈韦拉平固体分散体采用（）制成 A、熔融液骤冷法 B、溶剂-熔融法 C、溶剂法 D、研磨法 E、超临界流体技术 2、红外光照射到物质分子产生的（）即为红外吸收光谱 A、差热峰 B、基线突变 C、分子振动光谱 D、衍射特征峰 E、温度差 3、鉴别固体分散体时，如果有晶体存在，则在衍射图上就有这种药物的（）存在 A、差热峰 B、基线突变 C、分子振动光谱 D、衍射特征峰 E、温度差
3、粉末衍射法广泛应用于（）材料的定性分析 A、溶液 B、气体 C、晶体 D、胶体 E、流体 4、下列（）药物的溶解度最高 A、亮菌甲素原药 B、亮菌甲素微粉 C、亮菌甲素微粒 D、亮菌甲素·PVP共沉物 E、亮菌甲素·PVP物理混合物 5、根据Nernst-Noyes-Whitney方程，固体分散体的溶解速度快是因为（） A、溶解速度常数大 B、表面积大 C、药物饱和溶解度高 D、药物浓度高 E、药物浓度低 4、关于差示扫描量热法（DSC）的定义正确的是（）
A、使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度差保持为零所必须补偿的热量 B、使试样和参比物在不同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度保持为零所必须补偿的热量 C、使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度保持为零所必须补偿的热量 D、使试样和参比物在不同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度差保持为零所必须补偿的热量 E、使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度差保持为零所消耗的热量 5、固体分散体是一种制剂的（） A、半成品 B、中间体 C、辅料 D、载体 E、成品 差示热分析法（DTA）是测量试样和参比物在相同环境中（） A、浓度随温度的变化关系 B、浓度随时间的变化关系 C、温度差随温度的变化关系 D、温度差随时间的变化关系 E、温度差随温度或时间的变化关系 热分析法中我们应该关注曲线中出现的（） A、差热峰 B、基线突变
固体分散体制剂技术的原理与发展历史 药本九九尹超群 3031999024 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能， 加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。 １固体分散体增加药物溶出的机制［２］ 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固体分散体分类 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。 2.1 速释型固体分散体。 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h 内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
第一章生物药剂学概述 1、什么是生物药剂学？它的研究意义及内容是什么？ 生物药剂学（biopharmaceutics）是关于药物制剂或剂型用于生命有机体（或组织）的科学。是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应三者之间的相互关系的科学。 生物药剂学涉[1] 及到的知识面很广，它与生物化学、药理学、物理药学、药物动力学、药物治疗学等有密切关系，并相互渗透、相互补充。但生物药剂学作为药剂学的一个分支，着重研究的是给药后药物在体内的过程，它与药理学、生物化学在研究重点上有所区别。它既不像药理学那样主要研究药物对机体某些部位的作用方式和机制，也不像生物化学那样把药物如何参加机体复杂的生化过程作为中心内容。生物药剂学[1] 与药物动力学的关系更为密切。 生物药剂学[1]的研究内容主要有： （1）剂型因素的研究。研究药物剂型因素和药效之间的关系，这里所指的剂型不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等剂型概念，还包括跟剂型有关的各种因素，如药物的理化性质（粒径、晶型、溶解度、溶解速度、化学稳定性等）、制剂处方（原料、辅料、附加剂的性质及用量）、制备工艺（操作条件）以及处方中药物配伍及体内相互作用等。 （2）生物因素的研究。研究机体的生物因素（年龄、生物种族、性别、遗传、生理及病理条件等）与药效之间的关系。 （3）体内吸收机理等的研究。研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的机理对药效的影响，保证制剂有良好的生物利用度和安全有效。 2、何为剂型因素与生物因素？ （一）剂型因素 1.药物的某些化学因素如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物。 2.药物的某些物理因素如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。 3.药物的剂型及用药方法。 4.制剂处方中所用的辅料种类、性质和用量。 5.处方中药物的配伍及相互作用。 6.制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。 （二）生物因素主要包括： 1.种属差异 2.性别差异 3.年龄差异新生儿因葡萄糖醛酸结合酶不足，加之肾功能发育不全，服用氯霉素后的消除过程受到影响，血药浓度升高，易蓄积中毒而致“灰婴综合征”。又如肝脏对药物的生物转化功能随年龄增长而降低，老年人使用主要经肝脏代谢灭活的药物，如苯巴比妥、对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、氨茶碱、三环类抗抑郁药,血药浓度可能增高1倍；同时半衰期往往延长作用时间延长。 4.不同生理病理状态导致的差异 5.遗传因素 3、何为药物在体内的排泄、处置与消除？ 药物或其代谢产物排出体外的过程称排泄（excretion）。 药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运（transport），而分布、代谢和排泄过程称为处置（disposition），代谢与排泄过程称为消除（elimination） 4、片剂口服后的体内过程有哪些？
实验十固体分散体的制备与验证 一、实验目的 １．掌握共沉淀法制备固体分散体的制备工艺。 ２．初步掌握固体分散体形成的验证方法。 二、基本概念及实验原理 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物在小肠释放等。固体分散体作为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合载体。若以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率为目的时，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。 固体分散体的类型有：固体溶液、简单低共溶混合物、共沉淀物。固体分散体制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、无定形态、胶体状态、微晶状态。物相的鉴别方法有溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法、紫外光谱法等，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态，即药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物的溶出具有促进作用。 三、实验内容与操作 1.黄芩苷-PVP共沉淀物的制备 1.处方 黄芩苷 0.5g PVPk-30 4.0g 2.操作 （1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇10ml，在60-70℃水浴上加热溶解，在搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，即得。
药剂学试题及答案 第十六章制剂新技术 一、单项选择题【A型题】 1.β-环糊精与挥发油制成的固体粉末为（） A.固体分散体 B.包合物 C.脂质体 D. 微球 E.物理混 合物 2.β-环糊精在药学上比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是（） A.水中溶解度最大 B.水中溶解度最小 C.形成的空洞最大 D. 分子量最小 E.包容性最大 3.固体分散体中药物溶出速度快慢顺序正确的是（） A、无定型>微晶态>分子状态 B、分子状态>微晶态>无定形 C、微晶态>分子状态>无定形 D、分子状态>无定形>微晶态 E、微晶态>无定形>分子状态 4.下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用（） A.PEG B.PVP C.EC D.胆酸 E. 泊洛沙姆188 5.固体分散物存在的主要问题是（） A.久贮不够稳定 B.药物高度分散 C.药物的难溶 性得不到改善 D.不能提高药物的生物利用度 E.刺激性增大 6.下列高分子囊材中，属于天然高分子材料的是（） A.阿拉伯胶 B.醋酸纤维素酞酸酯 C.乙基纤维素 D.聚酰胺 E.聚乳酸
7.下列合成高分子囊材中，可生物降解的是（） A.聚酰胺 B.硅橡胶 C.聚丙烯酸树脂 D.聚乙烯醇 E.聚乳酸 8.下列合成高分子囊材中，不可生物降解却可以在一定pH值条件下溶解的为（） A.聚酰胺 B.硅橡胶 C.聚乳酸 D.乙交酯丙交酯共聚物 E.聚丙烯酸树脂 9.下列用于制备微囊的囊材中，属于两性高分子电解质的是（） A.壳聚糖 B.海藻酸盐 C.聚赖氨酸盐 D.明胶 E.羧甲基纤维素 10.下列概念表述不正确的是（） A.物理化学法制备微囊的过程在液相中进行，系在囊材或囊心物 的混合溶剂中加入另一种物质或不良溶剂，或采用适当的方法使囊材溶解度降低而凝聚，并包裹在囊芯周围形成一个相，从液相中析出，故称之为相分离法。 B.单凝聚法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降 低而凝聚并包裹药物成囊的方法。由于其凝聚过程一般是可逆 的，故要加入交联固化剂以使其不可逆。 C.复凝聚法系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在 一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电荷的结合并凝聚成囊。但要求药物表面必须能被囊材所润湿，从而使其混悬或乳化于囊材溶液中，并随囊材凝聚被包裹到囊芯中，因此，可根据药物的性质加入适当的润湿剂。 D.溶剂-非溶剂法是指将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂）然后加入
在固体分散体中，药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是：水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性；容易使药物呈最佳分散状态；来源容易，成本低廉。目前，在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。1．水溶性载体材料制备速释型固体分散体多选用水溶性载体，常用的有：聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)，泊洛沙姆188(pluronic F68)，有机酸类、糖类和醇类等。以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备，首先将PEG 加热融化，再将药物溶解于其中，搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。serajuddin等用熔融法，先将PEG在高于熔点2℃左右熔化，再熔解药物于其中，在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化，在人工胃液中，该胶囊外壳首先溶解，内容物保持固体状态，并依溶蚀原理缓慢溶解。固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的进一步溶出，具有缓释作用，一般情况下，药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变，随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势。最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体，其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g／L)，且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂，体外实验结果显示，2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体，体外结果显示，以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体，其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合，在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1：6，w／w) 崮体分散体，然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片，外层高粘度HPMC与药物之比为1：2(w／w)；内层低粘度HPMC与药物之比也为1：2 (w／w)，内外层重量之比为7：3，混合后压制成片。该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用，体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0．8635) ，动物试验(beagle dogs)结果显示：该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2．76倍，维持治疗血药浓度达24h。Kohri等用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate，HPMCP)作载体，制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体，溶出速度明显加快，用其制备的颗粒剂，给兔口服后，其生物利用度比其物理混合物大3倍多。2．难溶性载体难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P．S 等及脂质类材料。EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备，将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中，将溶剂蒸发除去后干燥即得。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体，体外溶出试验表明，这种固体分散体中药物按零级动力学释放。Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂，十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。Chen 等用Eudragit RL作载体，乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体，然后用该颗粒压制成片，体外实验显示其具有明显的缓释作用，同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。3．肠溶性载体肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物，其中药物-EC-HPLCP (1：1：2)的固体分散体，具有较好缓释效果。刘善奎等用II号丙烯酸树脂作载体，加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体，达到了肠溶缓释作用，在PH6．8缓冲液中，10h溶出度为48．36％。4．其它：Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现，B-cyclodex-trill， B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料，以提高药物的溶出度。近年来，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶张而并不溶解，被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分
固体分散体制备技术研究进展 赵宝国1杨绍军2 （1.吉林工业职业技术学院学生处； 2.吉林工业职业技术学院质量与安全系，吉林吉林132000） 摘要：将药物制备成适当的固体分散体，能够提高药物的生物利用度，也可控制药物的 靶向释放，固体分散体的研究对药物制剂研发工作具有重要意义。综述了近些年来几种用于制备药物固体分散体的新技术及今后的研究方向。 关键词：固体分散体；制备方法；进展中图分类号：R944 文献标识码：A 作者简介：赵宝国（1987-），男，助教，研究方向：化学工程与技术 固体分散体(Solid Dispersion)通常是指将一种难溶固体药物以分子、微晶或无定形等状态高度分散到另一种固体载体中形成的分散体系[1]。将药物制成固体分散体的制剂技术称为固体分散技术，此技术利用不同性质的载体使药物处于高度分散状态，从而有针对性地达到不同的用药目的：通过提高难溶药物的溶出度，提高药物的吸收和生物利用度(水溶性载体)；控制药物在小肠内释放(肠溶性载体)；延缓药物释放(难溶性载体)[2]。 1常用载体材料 固体分散体系中，载体材料的性质与固体分散体的制备工艺决定着药物的溶出度，载体应具有生理惰性、无毒；来源广泛，成本低；不与药物发生化学反应，不影响药物药效与含量的测定等特点。载体材料主要分为水溶性、肠溶性和难溶性载体等三类 [3] 。其中水溶性载体有聚乙二醇 （PEG ）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）、糖类、尿素、聚氧乙烯及β环糊精衍生物等；常用的肠溶性载体有纤维素类和聚丙烯酸树脂类两种[4]；难溶性载体有乙基纤维素、胆固醇、聚丙烯树脂类、乙基纤维素、蜂蜡、脂质体类等。 2制备固体分散体新方法 固体分散技术从上世纪六十年代提出以来， 各国工作者对其技术的改进与探索进行了大量实验研究，也得到了长足的发展，制备固体分散体的传统方法有：熔融法、溶剂法、研磨法等，近些年来一些新技术和新方法被应用到制备固体分散体中，主要包括超临界流体技术、热熔挤出技术、电沉积技术、推拉式渗透泵技术、流化床包衣技术、微波照射技术等。 2.1超临界抗溶剂（supercritical anti-solvent ，SAS ）技术 SAS 技术是超临界流体技术的主要分支之一，在近些年的研究中多用于制备固体分散体，其主要特点有：制备过程无光照且操作温度低，适合制备光敏、热敏的药物；操作工艺简单，制备参数易于控制，重现性好；制备过程无有机溶剂残留，对环境污染小[5]。SAS 技术原理是将被制备的药物溶解于某种溶剂中(乙醇，甲醇，二氯甲烷等)形成溶液，当作为抗溶剂的超临界流体(通常为CO 2)与该溶液充分接触时，超临界流体扩散到溶剂中使溶液迅速膨胀，原溶液迅速过饱和而形成晶核析出溶质微粒[6]。 Wang 等[7]应用SAS 技术以聚乳酸为负载材料成功制备了羟基喜树碱的固体分散体，由扫描电镜看到，粒径尺寸主要集中在800nm 左右，固体分散体主要呈球形，聚乳酸在固体分散体中的 第30卷第3期圆园员6年第3期 Vol.30No.3NO.3.2016 技术与教育TECHNIQUE &EDUCATION
药剂学（一） 一、名词解释 1.药典： 是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家卫生行政部门主持编纂、颁布实施，具有法律的约束力。 2.热原： 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。热原是微生物的代谢产物，是一种内毒素。 3.粘膜给药系统： 是指粘附性聚合物材料与机体组织粘膜表面产生较长时间的紧密接触，使药物通过接触处粘膜上皮进入循环系统，发挥局部和全身作用的给药系统。 4.置换价： 置换价（displacementvalue）是用以计算栓剂基质用量的参数，一定体积，药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。置换价DV的计算公式：DV=W/[G－（M－W）] 5.靶向给药系统： 系指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小的新型给药系统。 由于药物能够在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度并能降低全身的不良反应。 二、举例说明下列物质在药物制剂中的主要作用和用途是什么？ 1.PEG 6000： 分子量6000的聚乙二醇类，即PEG 6000，能阻止药物的聚集，可使药物达到分子分散程度，作为固体分散体的载体，溶点低、毒性小，化学性质稳定，适用于熔融法、溶剂法制备固体分散体。 2.PEG 400： 分子量为400的聚乙二醇类，即PEG400，相对分子量较低的聚乙二醇可用作溶剂、助溶剂、O/W型乳化剂和稳定剂，最适合来做软胶囊。 3.丙三醇： 丙三醇是药品或原料药或中间体，甘油，能够使皮肤保持柔软，富有弹性，不受尘埃、气候等损害而干燥，起到防止皮肤冻伤的的作用。 4.丙二醇： 1，3—丙二醇（1，3—PD）是一种重要的化工原料，可以参与多种化学合成反应，它与单体可以生成聚酯、聚醚、聚胺酯等多聚物。 5.苯甲酸： 消毒防腐剂，用于药品制剂或食品的防腐剂。 6.苯甲醇： 苯甲醇具局部麻醉作用及防腐作用；主要用于医药针剂中作添加剂，药膏剂或药液里作为防腐剂。 7.NaHSO3： 有抗氧化作用，是一种抗氧剂。 8.HPMC： 又称羟丙基甲基纤维素，可作为亲水凝胶骨架材料，用于制作缓释、控释制剂，也可作为片剂的粘合剂。 9.淀粉： 片剂的填充剂。制成淀粉浆可作为粘合剂。干淀粉是最经典的崩解剂。 10.滑石粉： 能将颗粒表面的凹陷处填平，减少颗粒表面的粗糙性，降低颗粒间的磨擦力、改善颗粒的流动性。所以主要作为助流剂使用。 11.EC： 乙基纤维素，不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度大，可产生不同强度的粘性，对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。常用于缓、控制剂中（骨架型或膜控释型） 12.硬脂酸镁： 为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用较广。 13.三氯一氟甲烷：
固体分散体、微囊 练习题: 一、名词解释 1.固体分散体:就是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态,分散在一种载体物质中所形成得药物-载体得固体分散体系、 2.包合物:就是一种分子被包藏在另一种分子得空穴结构内形成得超微粒分散物。 3.微囊:就是利用天然或合成得高分子材料(囊材)作为囊膜,将固体或液体药物(囊心物)包裹而成微型胶囊。 二、选择题 (一)单项选择题 1。以下应用固体分散技术得剂型就是D A.散剂Ｂ。胶囊剂 C.微丸 D、滴丸 E。贴片 2。下列有关环糊精叙述中,错误得就是Ａ A。环糊精就是由环糊精葡萄糖转位酶作用于淀粉后形成得产物 B就是水溶性、还原性白色结晶性粉末 C。就是由6-10个葡萄糖分子结合而成得环状低聚糖化合物 Ｄ。结构为中空圆筒型 E.其中以β—环糊精溶解度最小 3.以下利用亲水胶体得盐析作用制备微囊得方法就是A A.单凝聚法 B.复凝聚法 C。溶剂-非溶剂法 D。界面缩聚法 E。喷雾干燥法 4.用β－环糊精包藏挥发油后制成得固体粉末为B A。固体分散体Ｂ。包合物Ｃ.脂质体 D、微球Ｅ。物理混合物 ５.包合物制备中,β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用得原因就是B A。水中溶解度最大 B.水中溶解度最小 C.形成得空洞最大 D.分子量最小Ｅ。包容性最大6、固体分散体中药物溶出速率快慢顺序正确得就是D Ａ。无定型>微晶态＞分子状态 B。分子状态＞微晶态＞无定形 C、微晶态〉分子状态〉无定形 D、分子状态〉无定形>微晶态 Ｅ.微晶态〉无定形〉分子状态 7、下列哪种材料制备得固体分散体具有缓释作用C Ａ、PＥＧ B.PVP C.EC D.胆酸 E、泊洛沙姆18８ ８.固体分散体存在得主要问题就是A A。久贮不够稳定 B。药物高度分散 C.药物得难溶性得不到改善 Ｄ。不能提高药物得生物利用度E。刺激性增大 9.β-环糊精结构中得葡萄糖分子数就是C Ａ.5个 B。６个C。 7个 D、 8个Ｅ、 9个 10、制备固体分散体,若药物溶解于熔融得载体中呈分子状态分散者则为Ｂ Ａ.低共熔混合物Ｂ、固态溶液Ｃ、玻璃溶液 D.共沉淀物 E.无定形物11. 以下属于可生物降解得合成高分子材料为Ａ Ａ。聚乳酸 B.阿拉伯胶 C、聚乙烯醇 D。甲基纤维素 E。聚酰胺 1２、单凝聚法制备微囊时,加入硫酸钠水溶液得作用就是A A。凝聚剂 B、稳定剂Ｃ。阻滞剂D、增塑剂 E。稀释剂 13.以下有关微囊得叙述中,错误得就是Ｅ
超临界C02法制备尼莫地平固体分散体 采用高效液相法(HPLC)测定尼莫地平在不同介质中的溶解度，紫外分光光度法测定尼莫地平固体分散体中药物的含量和体外溶出度。方法学考察结果表明这些分析方法线性关系良好，回收率较高，日内、日间精密度的相对标准偏差(RsD)均低于2％，方法准确可靠。以尼莫地平的体外溶出度为指标，在单因素实验考察的基础上，采用正交实验优化临界C02法制备尼莫地平固体分散体的工艺条件。根据实验结果确定了超临界C02法制备尼莫地平固体分散体的优化工艺条件为：聚乙烯吡咯烷酮为载体材料，尼莫地平与PVPK30的比例1：8，超临界C02制备温度55℃，压力25MPa，时间7h。将制备所得的固体分散体进行体外溶出度实验，药物在60rain的累积溶出率为97．66％，显著高于溶剂法制备所得固体分散体在60min的累积溶出率74．67％。差示扫描量热实验(DsC)表明药物以无定型或分子状态存在于固体分散体中；而溶剂法制备所得的固体分散体中，部分ND与PVPK30形成玻璃态固熔体，部分ND依旧以晶体形态存在。 尼莫地平(Nimodipine)为第二代1，4-双氢吡啶类钙通道阻滞药，通过抑制钙离子进入细胞而抑制血管平滑肌细胞的收缩，又具有较高的亲脂性而易通过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。尼莫地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，扩张脑血管并改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，明显地降低蛛网膜下腔出血患者的缺血性神经损伤及死亡率。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋均有较好的效果。且副作用小，安全度大，不会引起盗血现象，少见有肝、肾功能改变。另有抗抑郁，改善学习、记忆功能，降低红血球脆性、血浆粘稠性和抑制血小板聚集的作用。 固体分散技术 本研究的目的与意义：由于尼莫地平在水中的溶解度极低，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，不能实现跨膜吸收；且在吸收过程中存在肝首过作用，口服绝对生物利用度很低(仅为5％～15％)，严重影响了药物疗效的发挥。因此溶出度是其生物利用度的限速步骤。本研究的目的：应用超临界C02流体技术制备尼莫地平固体分散体，以期提高尼莫地平的体外溶出速率。本研究的意义：探索超临界C02流体技术制备固体分散体的工艺条件，开辟了超临界C02流体技术制备固体分散体的新方法。心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类健康生命的第一杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤而跃居世界第一。二氢吡啶类钙通道拮抗剂尼莫地平在脑血管疾病的治疗中因疗效显著、副作用小而备受重视，但是目前临床的尼莫地平普通剂型因溶解度低、溶出速率缓慢而严重影响了药物疗效的发挥。本研究将尼莫地平制备为速释胶囊剂，显著地提高了药物的体外溶出速率，有利于药效的发挥。 采用熔融法、溶剂法和超临界C02法制备了ND固体分散体。 1．采用HPLC法测定ND在各种介质中的溶解度；紫外分光光度法测定ND固体分散体中 药物的含量和体外溶出度。 2．采用超临界C02法制备了ND固体分散体。通过单因素影响实验考察及正交实验优化超 临界C02法制备ND固体分散体的工艺条件，根据直观和方差分析结果得到超临界C02制 备ND固体分散体的优化工艺条件为：制备压力25MPa，温度55℃，ND／PVPK30配比为 1：8。将优化工艺条件制备所得的ND固体分散体进行体外溶出度实验，分散体在60min的 累积溶出率为97．66％，与熔融法、溶剂法相比显著高于溶剂法制备所得ND固体分散体在 60min的累积溶出率74．67％。DSC实验表明ND以无定形状态或分子状态存在于固体分散 体中。 3．进行了ND固体分散体稳定性实验考察，高温、高湿和光照实验结果表明ND固体分散