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鸡蛋灭菌保鲜工艺的试验研究
刘会珍1 孙瑞国1 吴薇 2 高振江2
1
廊坊市农业学校， 065000
2
中国农业大学工学院， 100083
摘 要：本文选用过氧乙酸熏蒸法对鸡蛋进行消毒，并选用不同性质的三种保鲜剂处理鸡蛋。通过对常温贮存中鸡蛋四项鲜度指标的测定，发现涂膜剂的性质是影响鸡蛋保鲜效果的主要因素，而灭菌工艺对保鲜效果影响不大。结果表明，最佳保鲜工艺为石蜡直接涂膜，该组鸡蛋在温度25°C ，60－80％相对湿度条件下存放30天，鲜蛋率为100％，相当于对照组鸡蛋贮存6天的品质。 关键词：鸡蛋 涂膜 保鲜工艺
Study of Preservation Technics on The Quality of Shell Eggs
Liu huizhen 1
Sun ruiguo 1
Wu wei 2
Gao zhenjiang
2
1
Langfang Agriculture School , 065000
2
China Agriculture University College of Engineering , 100083
Abstract ：Eggs were Sanitized with peroxid acetic acid ，coated with three different character agents .Determined four fresh targets of the eggs to research effects of different fresh-keeping technics .It was found that the character of agents was determined factor of fresh-keeping.It was showed that the best preservation technics was coated with liquid paraffin. The paraffin-treated eggs had almost the freshness of 100% after 30-day storage at 25°C and 60%～80% of relative humidity, whereas the untreated-eggs from the control hold freshness only for 6 day under the same conditions. Keywords: shell egg;coating; preservation technics
引起禽蛋腐败变质的原因很多，其中微生物的侵染、环境温湿度是引起禽蛋变质的外部因素，而禽蛋本身物理化学变化是影响禽蛋品质变化的内部因素，在众多因素中外部微生物的侵染是引起禽蛋变质的主要因素
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。本文选用消毒与涂膜结合的保鲜工艺，旨在对比不同保鲜处理的保鲜效
果，探究最佳的涂膜保鲜工艺。
1.材料与方法
1.1材料
由中国农业大学校鸡场提供当天产鲜蛋，品种为农大3号
https://www.doczj.com/doc/805249028.html,
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1.2试验方法
1.2.1分组与处理
将260枚当天产鲜鸡蛋全部进行照蛋检查，剔除次劣蛋。然后随机分为8组，每组30枚，分别进行消毒和涂膜处理，处理结果如表1所示。处理后的鸡蛋凉干后一一编号、称重,置于25℃，相对湿度60－80％的环境中贮存，并设空白组进行对比试验。本试验从2004年5月27日至2004年6月26日，各组贮存期均为30天，前10天每隔3天抽样检测1次,10天以后，每隔5天检测1次指标，每次检测样品均从各组随机抽取3枚鸡蛋。
表1 消毒方法和保鲜剂的使用
组别 消毒方法 涂膜方法 1 过氧乙酸熏蒸 2%壳聚糖 2 过氧乙酸熏蒸 0.5%聚乙烯醇 3 过氧乙酸熏蒸
液体石蜡 4 － 2%壳聚糖 5 － 0.5%聚乙烯醇 6 － 液体石蜡 CK
－
－
注：－表示不做任何处理。
1.2.2测定项目与方法
失重率:蛋在贮存前后的失重百分比,重量法测定。用天子天平称重，精度为0.001g [6]
。蛋黄指数：把被测蛋横向磕破蛋壳，将蛋内容物全部流入玻璃平皿内，用精度0.1 mm 的游标卡尺测量蛋黄高度与直径，蛋黄高与直径之比为蛋黄指数[7]
。浓蛋白含量：将去除蛋黄的蛋内容物倒入1×1mm 标准检验筛，静置过滤2min 滤去稀蛋白，所剩蛋白即为浓蛋白，浓蛋白占总蛋白的百分比即为浓蛋白含量[8]
。蛋白pH 值：用pH －25酸度计测量,精确度为0.01。
2.实验结果
2.1试验期间鸡蛋失重率的变化
由不同处理组失重率的变化曲线可知，随着贮存时间的延长，各组失重率变化持续上升：经过30天贮存，对照组失重率为5.07％，而同样长的时间内，3组、6组（石蜡组）失重率分别为1.16％和0.73％；2组、5组（聚乙烯醇组）失重率分别为4.12％、3.64％；1组、4组（壳聚糖组）失重率分别为4.47％和4.53％。无论消毒与否都是石蜡涂膜组失重率最低，其次是聚乙烯醇组，壳聚糖组失重率最高。
https://www.doczj.com/doc/805249028.html,
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2.2试验期间鸡蛋的蛋黄指数变化
图2表明了各处理组在贮存过程中蛋黄指数的变化情况。经过30天的贮存，对照组的蛋黄指数由最初的0.473降至0.176，下降幅度为62.8%；3组、6组的下降幅度为25.6%和20.9%；2组、4组的下降幅度为43.5%和52.2%；1组、4组的下降幅度为52.6%和52.2%。贮存30天时3组、6组蛋黄指数为0.352和0.374，仍然是较新鲜的鸡蛋。而2组、5组贮存15天时降至0.4以下，品质降为次鲜蛋，贮存30天蛋黄指数分别降为0.267、0.294和0.302，鸡蛋品质较差。 1组、4组贮存9天左右蛋黄指数降为0.4以下,品质降为次鲜蛋；贮存30天时，黄指数分别为0.224、0.266。对照组蛋黄指数降为0.25 以下，出现散黄蛋。
2.3试验期间鸡蛋的浓蛋白含量变化
图3表明了各处理组浓蛋白含量的变化。贮存30天，对照组浓蛋白含量由最初的62.6%降至52.3%,下降幅度为83.55%；而在同样的贮存时间内，3组、6组的下降幅度为38.4%和33.7%；2组、5组分别下降43.8％、46.3%；1组、4组分别下降82.3%、56.2%。
2.4试验期间鸡蛋的蛋白pH 值变化
蛋白pH 值是鸡蛋鲜度指标中变化最快的一个。如图5所示，不同涂膜剂对鸡蛋蛋白pH 值变
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化的抑制作用明显，贮存期间均未达到最高的pH 值，以石蜡的效果最好，其次是聚乙烯醇，壳聚糖的效果最差。贮存30天，对照组的pH 值在第6天就由最初的7.76升至最高值9.76，6天后其值缓慢下降，贮存30天降至9.37；3组pH 值缓慢上升，贮存30天时升至8.72，6组pH 值始终保持在8.0左右，贮存20天后，pH 值降至7.77；2组、5组的pH 值变化较为缓慢，贮存30天时pH 值升至9.1和8.89，均未达到最高值；1组、4组pH 值均为9.26。
3.分析与讨论
3.1 不同处理对鸡蛋的保鲜效果明显优于对照组，以石蜡直接涂膜组效果最好。对照组常温体哦阿见贮存6－7天，品质降为次鲜蛋，25天出现散黄蛋。石蜡涂膜组贮存30 d 的鸡蛋全部为新鲜蛋。 3.2 石蜡性质稳定，呈膜致密性好，阻抑能力强，蛋内水分的散失少，并使CO 2的浓度逐渐积累，蛋白pH 值保持较低的水平，抑制了蛋内的呼吸作用及需氧菌的的生长繁殖[6]。因此，保鲜效果最好；聚乙烯醇涂膜具有半渗透，水分和CO 2仍有少量渗透，因此保鲜效果稍差；壳聚糖为抑菌性保鲜剂，能抑制蛋壳表面微生物的生长繁殖[8]，但所呈膜，通透性较强，不能完全阻抑水分和CO 2 通过。且性质不稳定，贮存中壳聚糖的稳定性会逐渐降低，因此保鲜效果最差。因此，保鲜剂的稳定性、呈膜致密性是决定鸡蛋涂膜保鲜效果的主要因素，而保鲜剂抑菌功能及消毒方法的施用并不起决定作用。
3.3 本实验结果证明，相同涂膜剂、不同消毒工艺处理的鸡蛋，不采用消毒处理的保鲜效果更好。主要原因是消毒处理会损害鸡蛋的外蛋壳膜，破坏了鸡蛋原有的结构，使微生物更易侵入蛋内。 3.4 蛋白pH 值是标志鸡蛋中蛋白质分解变化的指标。保鲜技术的关键是保持较低的蛋白ph 值水平。而且保持的相对值越低，保持的时间越长，说明该保鲜方法的保鲜效果越好。灭菌处理对于抑制鸡蛋在贮存中蛋白pH 值的变化由一定的作用。能在一定程度上减少细菌对蛋白的分解。两种消毒方法的区别不大。与消毒后涂膜处理组相比，直接涂膜组的效果更好。
4.结论
保鲜剂是影响鸡蛋涂膜保鲜效果的主要因素，消毒与否对保鲜效果影响不大，直接涂膜的效果较好。3种保鲜剂以壳聚糖的保鲜效果最差，其次是聚乙烯醇，液体石蜡的保鲜效果最好。 参考文献
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[8] 张彦明,陈宏利等.鸡蛋在常温下涂膜保鲜研究[J].西北农业大学学报 ,1998. 26(3):61-65
药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
《中国药典》2010版 纯化水 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 硝酸盐取本品5ml置试管中，于水浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液﹝取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）﹞0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一办法处理后的颜色比较，不得更深（0.000.006%）。 亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准硝酸盐溶液﹝取亚硝酸钠0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO2）﹞0.2ml，加无硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 002%） 氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.000 03%）。 电导率应符合规定（附录Ⅷ S）。 总有机碳不得过0.50mg/L（附录Ⅷ R）。 易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 不挥发物取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 重金属取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 01%）。 微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录Ⅺ J），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。 【类别】溶剂、稀释剂。 【贮藏】密闭保存。 注射用水 本品为纯化水经蒸馏水所得的水。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值取本品100ml，加饱和的氯化钾溶液0.3ml，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为5.0~7.0。 氨取本品50ml，照纯化水项下的方法检查，但对照用氯化铵溶液改为1.0ml，应符合规定（0.000 02%）。 硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属照纯化水项下的方法检查，应符合规定。 细菌内毒素取本品，依法检查（附录ⅪE），每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。 微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录Ⅺ J），细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。 【类别】溶剂。 【贮存】密闭保存。 灭菌注射用水 本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为5.0~7.0. 氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试剂1ml，第二管中加氯化钡试剂5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 二氧化碳取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。 易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物、重金属与细菌内毒素照注射用水项下的方法检查，应符合规定。 其他应符合注射剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ B） 【类别】溶剂、冲洗剂。 【规格】（1）1ml （2）2ml （3）3ml （4）5ml （5）10ml （6）20ml （7）50ml （8）500ml （9）1000ml （10）3000ml（冲洗用） 【贮藏】密闭保存。
哈药集团生物工程有限公司 标准操作规程 题目 清洁工具清洁消毒 标准操作规程编号及版本号： SOP-PM-J0008-02 共4页 第1页 起草部门审核质管部审核 起草日期审核日期审核日期 批准生效日期 批准日期颁发部门质量管理部 分发部门制剂一车间 此文件替代： SOP-PM-J0008-01 目的：建立清洁工具的清洁消毒标准操作规程，保证工艺卫生，防止污染和交叉污染。 范围：适用于制剂一车间清洁工具的清洁消毒。 责任：车间工艺员负责起草本程序，按本程序对相关人员进行培训，并对实施情况进行检查。各相关岗位操作工应严格按本程序操作。岗长、工段长要保证岗位操作人员按本程序进行操作。制剂一车间主任负责对本规程的实施进行监督。QA检查员负责对本程序中的质量控制项进行检查。 程序： 1.各区域所用的清洁工具 1.1一般生产区使用的清洁工具 塑料盆、抹布、拖布、水桶、清洁布、毛刷、塑料笤帚、撮子、废物贮器。 1.2 D级洁净区使用的清洁工具 万用拖布、丝光毛巾、不锈钢盆、不锈钢撮子、擦玻璃器、毛刷。 1.3 C级洁净区使用的清洁工具 万用拖布、不锈钢盆、丝光毛巾、丝光绢布、擦玻璃器、不锈钢撮子。 1.4 B级和A级洁净区使用的清洁工具
不锈钢拖布、不锈钢盆、不锈钢撮子、丝光绢布。 1.5洁净区不同部位丝光毛巾的区分 擦拭设备用白色丝光毛巾，擦拭地面用蓝色丝光毛巾，擦拭墙面及顶棚 用粉色丝光毛巾，或者使用毛巾上印字所规定的擦拭部位。 1.6洁净区不同部位丝光绢布的区分 擦拭设备用白色丝光绢布，擦拭地面用蓝色丝光绢布，擦拭墙面及顶棚用粉色丝光绢布，或者使用绢布上印字所规定的擦拭部位。 2.清洁剂和消毒剂 清洁剂：一般生产区为洗涤剂，洁净区为0.1%氢氧化钠溶液和洗涤剂。 消毒剂：0.2%新洁尔灭溶液、75%乙醇溶液。（为防止产生耐药菌，消毒剂要每月轮换使用） 3.清洁方法及频率 3.1一般生产区使用的清洁工具 拖布、抹布、塑料笤帚每次用完后用清洁剂搓洗干净，再用饮用水反复漂洗干净，晾干置于指定位置存放、备用。不锈钢盆、撮子冲洗干净，倒置存放。 3.2 D 级洁净区使用的清洁工具 丝光毛巾每天或每班使用后，用清洁剂清洗干净，再用纯化水反复冲洗掉清洁剂的残留物，拧干后晾干，置于指定位置存放、备用。其它清洁工具使用后，用纯化水冲洗干净，干燥后置于指定位置存放、备用，不锈钢盆、撮子倒置存放。 每周生产结束，对清洁工具进行清洁后，需要对其进行消毒。丝光毛巾清洁后要用消毒剂浸泡15分钟，拧干后晾干，置于指定位置存放、备用。其它清洁工具清洁后再用消毒溶液清洗，干燥后置于指定位置存放、备用。 3.3 C 级洁净区内使用的清洁工具 处理设备的白色丝光绢布每天用完后，要在两小时内用清洁剂清洗干净， 题 目 清洁工具清洁消毒 标准操作规程 编号及版本号： SOP-PM-J0008-02 共4页 第2页
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因
环氧乙烷灭菌验证方案
XXXXX医疗科技有限公司 年月
,. 环氧乙烷灭菌验证方案
目录 1. 概述 2. 验证目的 3. 相关文件 4. 验证组织职责 5. 验证实施时间 6. 验证内容与方法 7. 漏项、偏差的处理程序 8. 验证周期 9. 验证结果评定与结论 10.附表 附表1：环氧乙烷灭菌人员资格确认表 附表2：产品灭菌适用性验证确认表 附表3：生物指示剂检验记录表 附表4：初始微生物负载检验记录表 附表5：环氧乙烷残留量检验记录表 附表6：漏项、偏差处理表
1.概述 XXXXX医疗科技有限公司生产的XXXXXXXXXX将会直接与患者的器官和组织接触，器械以无菌的形式提供给医院。 XXXXXXXXXXX的包装总体分3层，从内向外依次是无菌包装、彩盒包装、瓦楞纸箱包装。每一个无菌包装中放置一把器械，每一个无菌包装将放置于一个彩盒包装中，瓦楞纸箱包装也是最终的运输包装。 其中无菌包装是由两部分组成的，PETG材质的泡壳和Tyvek材质的盖材。然后用专用的热封机将两者热封合到一起，形成完整的阻菌屏障。由于Tyvek具有一定的通气性，故EO 混合气体可以穿过盖材进入包装内，从而实现杀灭的目地。 2.验证目的 通过本次测试，验证吻合器系列产品采用的热封工艺和EO灭菌工艺，产品能够达到以下标准： a)热封工艺有稳定可重复的输出结果，满足厂内标准； b)在合适的EO灭菌工艺参数下能确保足够的无菌保证水平； c)能可靠的在有效期内处于无菌状态； 灭菌工艺对产品的使用性能不产生影响； 3.相关文件 3.1 环氧乙烷灭菌器作业指导书 3.2 《医疗器械生产质量管理规范》及无菌医疗器械附录 4.验证组织职责 4.1验证人员职责 管理者代表：负责验证方案、验证报告的批准；负责签发验证证书。 组长：审核验证方案、验证报告，制定验证计划；负责验证实施全过程的组织协调工作；对验证过程的技术、质量负责； 组员：负责验证过程中的具体工作，并做好记录工作。 4.2验证过程中各相关部门职责 4.2.1质量管理部： 负责组织验证方案、报告与结果的会审会签；负责对验证全过程实施监控；负责验证过程的取样、检验及结果报告；负责核查、汇总验证数据；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。
灭菌注射用水 以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。灭菌注射用水说明书 【说明书修订日期】 核准日期:2011年09月19日 【药品名称】 灭菌注射用水 【英文名称】 Sterile Water for Injection 【汉语拼音】 Miejun Zhusheyong Shui 【成份】 本品成份为注射用水。 分子式：H2O 分子量：18.02 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。
【适应症】 注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或各科内腔镜冲洗剂。 【规格】 5ml 【用法用量】 临用前，在避菌操作条件下，按需要量用无菌注射器吸取加入或量取加入或直接冲洗。 【不良反应】 尚不明确。 【禁忌】 不能作为脂溶性药物的溶剂。 【注意事项】 本品不能直接静脉注射。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 无不良反应。 【儿童用药】
尚不明确。 【老年用药】 尚不明确。 【药物相互作用】 尚不明确。 【药物过量】 尚不明确。 【药理毒理】 尚不明确。 【药代动力学】 尚不明确。 【贮藏】 密闭保存。 【包装】 玻璃安瓿包装，每盒10支。【有效期】
36个月。 灭菌注射用水说明书 【说明书修订日期】 核准日期：2006年11月17日 修改日期：2010年10月1日 【警告】 使用前请仔细检查本品，容器应完好，封口未松动，溶液须澄明，无可见微粒。 【药品名称】 灭菌注射用水 【英文名称】 Sterile Water for Injection 【汉语拼音】 Miejun Zhusheyong Shui 【成份】
本品成份为注射用水。 分子式：H2O 分子量：18.02 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【适应症】 注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或各科内腔镜冲洗剂。 【规格】 500ml 【用法用量】 临用前，在避菌操作条件下，按需要量用无菌注射器吸取加入或量取加入或直接冲洗。 【不良反应】 尚未明确。 【禁忌】 不能作为脂溶性药物的溶剂。
.洁净区清洁消毒标准操作规程
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哈药集团生物工程有限公司 标准操作规程 题目 洁净区清洁消毒 标准操作规程编号及版本号： SOP-PM-J0004-02 共5页 第1页 起草部门审核质管部审核 起草日期审核日期审核日期 批准生效日期 批准日期颁发部门质量管理部 分发部门制剂一车间 此文件替代： SOP-PM-J0004-01 目的：建立洁净区清洁消毒标准操作规程，保证工艺卫生，防止污染及交叉污染。 范围：适用于制剂一车间各级别洁净区的各个操作间、更衣室以及工艺走廊等处的清洁消毒管理。 职责：车间工艺员负责起草本程序。各洁净区岗位操作工应严格按本程序操作。岗长、工段长要保证岗位操作人员按本程序进行操作。车间工艺 员负责按本程序对相关人员进行培训，并对实施情况进行检查。质量 部QA检查员负责对本程序中的质量控制项进行检查。 程序: 1.D级洁净区的清洁消毒 1.1清洁频率和范围 1.1.1每天生产操作前、工作结束后各进行一次清洁；设备表面清洁后用消毒剂进行消毒，清除废物并清洗废物贮器，用纯化水擦拭墙面、门窗、地面、室内用具、清洁工具、手部消毒器、缓冲室及各更衣室的鞋柜及设备外壁的污迹。 1.1.2每周工作结束后，要对D级洁净区进行消毒一次。用纯化水和消毒剂擦拭室内所有表面，包括地面、废物贮器、地漏、灯具、排风口、顶棚、门把手、电话、开关等。
1.2清洁工具 万用拖布、丝光毛巾、不锈钢盆、不锈钢撮子、擦玻璃器。 1.3清洁剂和消毒剂 清洁剂：纯化水、0.1%氢氧化钠。 消毒剂： 0.2%新洁尔灭、75%乙醇溶液。注意，消毒剂每月轮换使用，防止产生耐药菌；消毒剂的配制及使用按《消毒剂配制及使用标准操作规程》（SOP-PM-J0005-02）规定执行。 1.4清洁消毒方法 1.4.1清洁消毒前要先对生产区内进行检查，检查有无上批遗留物，尤其注意设备用具下方等处。 1.4.2用纯化水擦拭一遍，必要时用0.1%氢氧化钠擦去污迹，然后擦去清洁剂残留物，尤其注意设备盲角，再用消毒剂擦拭洁净室内所有表面。 1.4.3清洁程序：先物后地、先上后下、先内后外、先拆后洗、先零后整。擦拭要有条理，要单方向进行，不可胡乱擦拭，最终将污物清理出去。擦拭时要注意丝光毛巾蘸取液体要适量，保持湿润即可，不要使消毒剂等液体流下。 1.4.4每天清洁完毕后检查各连接部位的密封措施是否有异常。 2.C 级洁净区的清洁消毒 2.1清洁频率和范围 2.1.1每天生产操作前使用消毒剂对C 级洁净区的各操作间、更衣室及洁净走廊进行一次清洁消毒，包括操作台面、门窗、墙面、地面、顶棚、清洁用具、手部消毒器、缓冲室及各更衣室的鞋柜、设备外壁等。尤其注意设备及物品下方盲角。工作结束后进行清场，对主要设备和台面进行清洁消毒。 2.1.2每周工作结束后，进行全面清洁消毒一次，用消毒剂擦拭室内所有表 面，包括地面、废物贮器、地漏、灯具、排风口、顶棚、门把手、电话、开关及设备内部可拆卸的部分。 题 目 洁净区清洁消毒 标准操作规程 编号及版本号： SOP-PM-J0004-02 共5页 第2页
A注射液灭菌工艺验证方案 公司名称
目录 1.概述 2.验证目的 3.验证依据 4.支持文件 5.验证小组成员及职责 6. 生物指示剂验证试验方法 7.验证合格标准 7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施 7.2灭菌釜技术要求 7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求 7.3.1沸腾试验阴性 7.3.2沸腾试验阳性 8．湿热灭菌验证操作步骤 8.1 X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认 8.1.1概述 8.1.2运行确认 8.1.3空载热分布 8.1.4满载热分布 8.1.5热穿透试验 8.1.6升温速率试验 8.2生物指示剂验证（挑战性试验） 9.取样计划及样品编号 10.验证结果、分析及评价 10.1 A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总 10.2 A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认 11.验证培训 12.验证合格证书 13.附件 附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2 生物指示剂制备方法 附件3 A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列） 附件4 A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5 A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录 附件6 A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录 14.附录： 附录1 A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表 附录2 灭菌釜运行测试记录 附录3 空载热分布汇总记录 附录4 满载热分布汇总记录 附录5升温速率试验记录 附录6 A注射液灭菌工艺微生物学验证记录 附录7 A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号 附录8 A注射液灭菌工艺验证取样记录 附录9 偏差处理记录 附录10验证培训记录 附录11验证合格证书
灭菌注射用水（受理号XXXXX）申报生产药学评价要求1 申请人：XXXXX 一、概述 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备而得，收载于中国药典2010年版二部（第500页）。 现申报单位申报仿制本品，规格为XXXXX，直接接触药品的包材为XXXXX。按照药品注册管理办法的规定，本申请属化药6类。 二、生产现场检查情况 问题：生产现场检查报告中，接受检查的三批样品的批号和批量？是否为连续生产？是否为动态检查？动态检查的工序？接受动态检查的批次和批量？现场抽样的三批是否为动态检查的三批，是否与省药检所检验报告中的三批一致？ 评价要求：生产现场检查报告需说明进行了生产过程动态检查，明确动态检查的工序，仅对包装工序进行动态检查不予认可。 生产现场检查报告需明确生产现场检查时样品三批抽样的批号，省所或中检所检验报告批次需与生产现场检查抽样批号一致。 三、药学研究情况 1、产品规格 问题：本品是什么规格？是否与已上市规格一致，如不一致，有何依据？ 评价要求：根据国家局2004年7月26日发布的《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函（2004）91号）第五项“除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格”，如果规格符合上述要求，则认可；如果规格不符合上述要求，且申请人未提供合理依据，则不予认可。2、处方描述 问题：说明本品的处方是什么？ 评价要求：本品处方仅由注射用水组成，不应含有其他组分，否则不予认可。 3、生产 问题1：本品的生产车间是否已经完成GMP认证？是否针对灭菌工艺进行了 1注意：本评价要求内容随技术要求提高而更新，请关注国家药品审评中心网站（https://www.doczj.com/doc/805249028.html,）的更新信息
04.洁净区清洁消毒标准操作规程
哈药集团生物工程有限公司 标准操作规程 题目洁净区清洁消毒 标准操作规程 编号及版 本号： SOP-PM-J 0004-02 共5 页 第1 页 起草部门 审核 质管部审 核 起草日期审核 日期 审核日期 批准生效日期 批准日期颁发 部门 质量管理部 分发部门制剂一车间 此文件替代： SOP-PM-J0004-0 1 目的：建立洁净区清洁消毒标准操作规程，保证工艺卫生，防止污染及交叉污 染。 范围：适用于制剂一车间各级别洁净区的各个操作间、更衣室以及工艺走廊等处
的清洁消毒管理。 职责：车间工艺员负责起草本程序。各洁净区岗位操作工应严格按本程序操作。 岗长、工段长要保证岗位操作人员按 本程序进行操作。车间工艺员负责按 本程序对相关人员进行培训，并对实 施情况进行检查。质量部QA检查员 负责对本程序中的质量控制项进行 检查。 程序: 1.D级洁净区的清洁消毒 1.1清洁频率和范围 1.1.1每天生产操作前、工作结束后各进行一次清洁；设备表面清洁后用消毒剂进行消毒，清除废物并清洗废物贮器，用纯化水擦拭墙面、门窗、地面、室内用具、清洁工具、手部消毒器、缓冲室及各更衣室的鞋柜及设备外壁的污迹。 1.1.2每周工作结束后，要对D级洁净区进行消毒一次。用纯化水和消毒剂擦拭室内所有表面，包括地面、废物贮器、地漏、灯具、排风口、顶棚、门把手、电话、开关等。
1.2清洁工具 万用拖布、丝光毛巾、不锈钢盆、不锈 钢撮子、擦玻璃器。 1.3清洁剂和消毒剂 清洁剂：纯化水、0.1%氢氧化钠。 消毒剂： 0.2%新洁尔灭、75%乙醇溶液。 注意，消毒剂每月轮换使用，防止产生耐药菌；消毒剂的配制及使用按《消毒剂配制及使用标准操作规程》（SOP-PM-J0005-02）规定执行。 1.4清洁消毒方法 1.4.1清洁消毒前要先对生产区内进行检查，检查有无上批遗留物，尤其注意设备用具下方等处。 1.4.2用纯化水擦拭一遍，必要时用0.1%氢氧化钠擦去污迹，然后擦去清洁剂残留物，尤其注意设备盲角，再用消毒剂擦拭洁净室内所有表面。 题 目 洁净区清洁消毒 标准操作规程 编号及版本号： SOP-PM-J 0004-02 共5 页 第2页
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等 优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找 到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸 汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在 过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是 任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
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灭菌注射用水检验规程 1目的 规范灭菌注射用水的检验操作，保证灭菌注射用水的质量。 2适用范围 适用于本公司车间灭菌注射用水的检验。 3职责 质量部、化验室对本规程的实施负责。 4程序 4.1性状 本品为无色的澄清液体；无臭。 4.2 pH值 4.2.1仪器和试剂 a玻璃烧杯（150ml）； b饱和氯化钾溶液； c pH计。 4.2.2检验方法： 取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法测定，pH值应为5.0～7.0。 4.3氯化物、硫酸盐与钙盐 4.3.1仪器和试剂 a硝酸：分析纯； b硝酸银试液： c氯化钡试液： d草酸铵试液： 4.3.2检验方法： 取本品，分置三支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，
第二管中加氯化钡试液5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 4.4二氧化碳 4.4.1仪器和试剂 a具塞量筒 b氢氧化钙试液： 4.4.2检验方法： 取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。 4.5易氧化物 4.5.1仪器和试剂 a玻璃烧杯（150ml）： b稀硫酸： c高锰酸钾滴定液（0.02 mol/L）： 4.5.2检验方法： 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 4.6硝酸盐 参照《纯化水检验规程》项下的4.3，应符合规定。 4.7亚硝酸盐 参照《纯化水检验规程》项下的4.4，应符合规定。 4.8氨 参照《注射用水检验规程》项下的4.3，应符合规定。 4.9电导率 按照《电导率仪的使用、维护和保养管理规定》中的方法进行检测，若取样量不大于10ml时，电导率应该不大于25μS/cm（25℃时）；若取样量大于10ml时，电导率应
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)
1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭
质量标准 QUALITY STANDARD 1 目的制定灭菌注射用水质量标准，便于检验与生产 2 范围生产部、质管部 3 责任制水间操作人员、质检人员对本标准实施负责 4 标准内容 本品为纯化水经蒸馏所得的水。 【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 【检查】pH值应为5.0-7.0。 氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.0ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。 细菌内毒素取本品，依法检查（95版中国药典一九九八年增补本附录Ⅺ E），每1ml 中含内毒素量不得过0.25EU。 氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO2）]0.3ml，加无硝酸盐水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）。 亚硝酸盐取本品10ml,置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g （按干燥品计算）加水溶解，稀释至100ml摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，
辐照灭菌 验证确认方案 编号： . 版次： 起草人：日期： . 审核人：日期： . 批准人：日期： .
目录 1概述 2目的 3验证人员 4验证进度 5验证方案内容 5.1资料档案确认 5.2设备检查确认 5.2.1安装确认与运行确认 5.2.2辐照单位相关资质证件（附件一） 5.2.3辐照单位相关信息、银行账号（附件二） 5.3性能确认 5.3.1目的 5.3.2内包装材料材质确认 5.3.3灭菌剂量确认（附件三） 5.3.4 产品装载模式的确认 5.3.5产品剂量分布图（附件四） 5.3.6检测项目及标准 5.4灭菌效果测试 5.5异常情况处理程序 5.6第三方检验、检验报告（附件五） 6再验证周期 7验证总结及方案批准 7.1验证总结 7.2验证结果审核 7.3方案批准 8 GB 18280 – 2000 idt ISO11137:1995《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐照灭菌》（附件六） 9老化试验方案、试验记录（附件七） 10再验证记录(附件八)
1概述 辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点 常见术语和定义 2）半衰期：放射性原子核的数量因衰变而减少为初始值一半所需的时间。 3）放射性活度：一定量的放射性核素在一定时间间隔内发生的核衰变数除以该时间间隔叫做放射性活度。在国际单位制中，放射性活度的单位为贝可勒尔，简称贝可，符号为Bq，1Bq 等于放射性核素在１秒钟内有１个原子核发生衰变，即1Bq=１次衰变/秒。早期的放射性活度单位叫居里（Ci），1Ci=3.7×1010Bq。 4）吸收剂量：传输到物质单位质量上的辐射能的量。衡量吸收剂量的单位是Gray(戈瑞)，1Gray 就是1千克的物质吸收1焦耳的能量。以前衡量吸收剂量使用的单位是rad (拉德) ，取名于"radiation absorbed dose”。1戈瑞= 100 拉德。 5）无菌保证水平(SAL) ：灭菌后单元产品上存在微生物的概率。例如SAL为10-6 的含义是100万个产品里有一个产品被污染。 6）D-10值：将同源微生物总数杀灭90%所需的辐照剂量(kGy)。 7）不均匀度：同批产品在辐照容器中的最大吸收剂量与最小吸收剂量之比值，即U=Dmax/Dmin，亦称剂量均匀性。 8）最低辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最低剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。9）最高辐照吸收剂量：在辐照容器内，传输到最高剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。10）生物负载：一件产品上活微生物的总数。 11）剂量计：对辐射有可重复出现、可测量的响应的器件或系统，可用于测量给定材料中的吸收剂量。 12）微生物限度标准：由相关法规和或生产工艺标准规定的具体量化标准。合格产品的微生物负载，在保质期限内，不得高于微生物限度标准。 13）初始微生物指标：进行灭菌（杀菌）之前，产品的微生物负载。 14）照否标签：一种粘贴式标签，接受足够的伽玛射线时会改变颜色，从而将已经辐照的产品与未辐照产品区分开。照否标签分为两种量程（灵敏度）：4～10kGy，辐照后颜色由绿色变为紫色；＞10kGy，辐照后颜色由黄色变为红色。 15）消毒：杀灭或消除产品上的病原微生物，使之达到无害化的处理过程。
中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。 纯化水：水中的电解质几乎完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物颗粒、溶解气体、有机物等也已被去除至很低的程度。纯化水为符合饮用水标准的原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，但不得用于注射剂的配制。通常，纯化水中的剩余含盐量应控制在0.1mg/L以下，水温25℃时，其电导率应在0.1μs/cm. 注射用水：水的纯度与纯化水相类似，与纯化水的主要区别是水中不含微生物和热原物质，是纯化水经蒸馏所得。要求随时监控各个制备环节，定期清洗消毒注射用水制备与输送设备。一般80℃以上储存、65℃以上保温循环或4 ℃以下无菌状态存放，并在制备12小时内使用。《中国药典》规定：注射用水为纯化水经蒸馏所制得的水；应符合细菌热原试验要求；注射用水必须在防止热原产生的条件下生产、贮藏及分配。美国药典中注射用水的制备方法有两种，即蒸馏法和反渗透法。注射用水可用作配制注射剂、滴眼剂等灭菌制剂的溶剂或稀释剂；注射用容器的清洗。灭菌注射用水，指注射用水按注射剂生产工艺制备所得，是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，可认为是一种制剂。 纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。 制药用水制备方法选定原则制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采用反渗透，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法，蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路（用水回路）中的主要用水点。从制药用水源水的选择上，美国药典有较大的灵活性，按其规定，注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。 纯化水： [性状] 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 [理化检验] 酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色，另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。 硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml 与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml ，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml ，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得(每1ml相当于1μgNO3)]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000006%)。 亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液 (1→100)1ml及盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸