FDA检查员指导手册
7356.002F
原料药生产检查（药品质量保证）
第一部分背景
总则
法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任
何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。”目前，FDA和原料药行业也会采用其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和这里所使用的“API”意义等同。
FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP。越接近API最终成品工序，就越要加强对物料质量的控制。所需的控制程度主要取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。
为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满足既定或所含有的质量和纯度特性。ICH Q7A 将作为检查原料药及其相关设施的行动指南。如果检查员认为某个特定操作没有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷报告之前，该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究中心（CDER）的生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也可以采用ICH Q7A 之外的其它方法。
原料药生产商必须进行注册，且商业销售的API必须按照法案510(g)的要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免除的除外。国外药品生产商也需要注册，并列出所有进口或出口至美国的药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单的要求参见联邦法规第21部分的207.40条款。
因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两年一次
的情况来看并不切实可行，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用API 生产厂家例行检查的资源来实施检查。
本程序适用的原料药范围
原料药生产工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作。原料药生产工艺的主要操作或步骤一般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。
生产过程类似于原料药的一些药物，实际上可以视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款。如果药物原料通过合成/发酵/提取工序后，不再进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检查原料药的合成/发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）的检查程序。
本程序并不适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研究中心管制的。
下列原料药需按照CP7256.002M，也就是获得许可证的生物治疗药品检查指南进行检查：
◆生物技术提取的API，包括那些来源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药；
◆多肽。
对于无菌原料药（见Q7A的第1.3部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序和ICH Q7A都没有为之提供任何指南。当检查无菌原料药的无菌工艺时，检查人员必须应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP 7356.002A关于无菌药品工艺检查的指南。检查员也可以采用FDA在2004年关
于无菌工艺的“cGMP-无菌工艺生产的无菌药品”指南对无菌API的无菌生产条件进行评估。
第二部分实施
目的：
本程序的主要目的是为国内外原料药生产行业的所有产品种类（如，API 生产工艺的种类）提供综合性的cGMP检查，从而判断原料药生产商是否是在受控状态下进行操作。只有当原料药生产商能确保满足法案501(a)(2)(B)的要求的生产条件和生产操作时，才可以达到受控的生产状态。而在受控状态下生产原料药的生产商才能充分保证产品的质量、均一性和纯度要求。
如果企业的任何一个体系严重违反cGMP要求，那么就不能处于良好的受控状态，而在这种体系下生产出来的原料药也不能充分确保其质量、均一性以及纯度。所记录下来的cGMP缺陷则是系统处于非受控状态的最好证明。针对发现的系统性问题，有必要就法规措施进行探讨，具体参见第ⅴ部分―――法规/行政策略。
对于产品种类而言，其检查范围将从少量的特定原料药到这一类的所有原料药。本程序建立了一套系统的检查方式，要求从少量的产品类别延伸到对生产商的总体评估。这包括针对与申请相关的具体问题而实施批准前的检查，通过做出快捷有效的申请决策从而完善审评程序。
对原料药制造商的检查和检查报告的形成应该根据本程序的系统定义和组织方式进行。因为系统通常适用于多个产品类型，因此对系统实施重点检
查，要比仅仅对产品进行检查要有效的多。根据本程序进行的检查是整体性的，而检查的结果则表明是否适用于所有的原料药类别。检查的范围对于在厂家中生产的所有API产品种类来说应该具有代表性。而其它产品种类应该隶属于文件CP7356.002（FDA检查员指导文件）或其他相关程序的范畴。
程序管理指南
对API生产实施的现场检查会包括各原料药种类或其他监控系统，各原料药企业每两年就要接受一次这样的查厂。为了完成好CDER和监管部门每年设定的计划，确保以风险角度作为出发点进行，CDER会明确列出所需检查的企业，并根据该程序的要求进行检查。
除非CDER另有决策，主要由地区分局负责根据该指南要求确定检查频率和深度。在设定cGMP检查范围时，应确保对每家企业的法规符合性都能进行充分评估。
在查厂时应对两个或两个以上的系统（“该节下面部分内容所确定的“系统”和7356.002保持一致）进行审计，其中一个必须是质量系统。要想做出cGMP 符合性的决策，就必须至少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行检查。
对每个系统进行检查时，选择特定的几个产品或项目，并尽可能细致，由此反映出来的结果就能如实反应出每个产品种类的系统受控状态。一个系统的充分性应当体现在该企业生产的所有产品种类中。
如果与所选择检查的API相关的工艺或控制所在的系统不在检查的范围内，可以对该API特有的体系进行检查，而没必要进行体系的全面检查。例如，如果所查的API在生产过程中只使用高纯水的话，可以只检查水系统，而无需
对整个物料系统进行全面检查。
某些情况下，在系统中产生的缺陷不太可能殃及所有的产品种类。这样的话，如果其他产品检查下来都是好的，那么对于未受到影响的产品种类也没多大问题。
检查员会决定在系统中应该检查哪些方面，当然，也没必要顾全到所有的系统。
为求对缺陷问题进行全面陈述，在对一个系统进行全面检查时可能会需要牵扯到其他系统的某些方面，然而，却并没有要求对其进行彻底的检查。
对API生产的审计需要涵盖以下几个系统：
◆质量系统，确保符合cGMP以及内部规程与标准的要求。
◆厂房设施与设备系统，包括提供用于API生产的环境和资源的活动。
◆物料系统，包括起始物料、中间体和容器控制的方法和活动。还包
括库存控制程序、储存和销售控制的计算机系统验证。
◆生产系统，包括API生产控制的方法和活动，其中包括过程取样和
检验，以及工艺验证。
◆包装和贴签系统，包括中间体和API包装和贴签控制的方法和活动。
◆实验室控制系统，包括与实验室规程、检验、分析方法开发和方法
验证或确认，以及稳定性计划相关的方法和活动。
关于这些系统的检查细节详见附录A.
检查计划：
该程序提供了一个基于风险的检查策略。因此，检查的深度应当能够反映出与公司运行相关的风险，如公司的符合性历史过程、引用的技术以及API
成品的性质和既定用途。
当对一个系统实行检查时，系统的检查适用于应用该系统的所有API产品。检查员应当选择一定数量和种类的API来实现对该系统的检查。所选择的API应能够反映出公司在cGMP状态下的整个生产能力。（产品分类图表是根据API的生产特性进行分类的）。
所选择的产品类别或API必须能够代表在该企业中生产的所有API。产品可以按类别进行划分，从而确保在检查时，一个种类的产品足以证实其他种类的cGMP状态。例如，CSS API的检查状况可以代表CSN。同样，CBI也可以代替其他种类，如CFN、CFS，也许还有CEX。
如果API是用于无剂量限制的剂型，那么像那些可能影响到公众健康的cGMP缺陷级别就会相对比较低。这些产品包括炉甘石液或一些OTC类的药物洗发香波。像这样的API在检查时就可以适当降低检查的深度和强度。
产品种类：
利用在检查中发现的缺陷可以对EIR表中的所有产品种类进行更新。通常，这种系统的检查都将带来产品种类不同程度的更新。可以利用产品种类列表对API检查中涉及的工艺进行汇报，如下：
检查的种类：
有两种基本的检查类别：监督性检查和达标检查。监督性检查是FDA检查药品生产企业所采用的一种常规性检查。而达标检查是在采取法规措施之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。
该程序遵循7356.002，并有两种方法可供FDA选择：“全面性检查”和“简约性检查”。这一点会在第三部分有所提示。
第三部分－检查
对于API生产商的检查，不管是国内还是国外的，都应当由接受过发酵（见7356.002M）以及化学合成生产方法的课程和/或培训，且有经验的检查员进行检查。在API查厂时最好能配上化学和/或微生物专家，特别是在对实验室操作进行评估时（如，分析方法的评估、分析数据、实验室规程和仪器），以
及对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺方法的审核时需要。
负责API查厂的检查员应当能区分API生产和制剂生产在工艺上的本质区别。API通常是通过化学合成或细胞培养和提取获得的。因此API的生产通常包含由多种化学、物理和生物工艺步骤产生起始物料或中间体的显著变化。API工艺的最终目标是获得纯化的成分，而对于制剂生产来说，最终目标则是为了使得API在其他成分中实现均匀分布。
API的生产商通常会持有多个申请，因此每次检查系统时都应涵盖典型的具有代表性的API（如，如果检查一个用于生产发酵和合成API的生产系统，在进行现场检查的同时也要对两种工艺的记录样本进行审计）。这种策略，以及在检查时对产品进行的分类都将最大限度的利用我们药监部门的资源，避免对申请了多个API的生产厂房进行重复检查。所以，对API生产商进行的检查实际上是一次评估cGMP资质的检查。
在查厂的过程中必须覆盖所有需要接受检查的API，同时也要对过去两年内没有检查到的典型API进行检查。对于国外API企业来说，检查员只需关注那些将要或正在美国上市的API。
被选作检查范围的API应包括那些经过药品申请、具有治疗意义、用于注射剂药品、生产有难度或出现过违反法规要求且记录在案的药物。然而，这也并不排除为了对之前并未进行过深度检查的API（或产品种类）进行评估，从而选择那些治疗意义不大的API。
检查员在执行API检查时应当明了在程序中所提出的检查策略。在认识到API厂商具有不同规模、不同操作方式以及不同质量保证系统的特性后，检查
人员应计划针对不同企业的检查策略。在随后的文字中会给出一些准备检查时所需的策略。
对于企业的cGMP方针和原则，检查人员也应进行相应的审核，因为这会因工艺类别的不同（如，合成、发酵、萃取、精制）而有所差别。
检查途径：
该程序提供了两种监督性检查的方式：全面性检查和简约性检查。每一种检查方式都应满足两年一次的要求。
全面性检查：
全面性检查是一种监督性或达标性的检查，其目的是为了对企业执行cGMP的情况进行一次广泛而深层次的评估。全面性检查应对第二部分以及附录A中列出的六大系统中至少四个系统进行检查，其中一个必须是质量系统。
全面性检查的选择：
a. FDA对一个企业进行初次检查，或管理层或组织结构发生明显变化时（如，企业易主）应选择全面检查。
b. 当某企业有过违反法规要求的案底或系统的状况时好时坏，这时候就需要采用全面性检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应有效利用相关信息，如，现在和之前的检查结果、样品分析结果、用户投诉、召回、达标性措施等。
c. 通过将现在的操作形式与以前检查的EIR（如，每四次检查就进行一次全面性检查）作比较，对是否有重大变更进行评估。除了管理层或所有权发生改变之外，下面这些也是确定实行全面检查的典型变更：
（1）在API种类或生产工艺变更过程中产生了新的交叉污染的可能性。
（2）运用了新技术，要求有新设备或新设施。
d.在分区管理部门或CDER有特别要求的情况下使用。
e.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。
简约性检查：
简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGMP情况进行一次高效的评估。如果简略性检查下来，结果比较好的话，会有一个证明企业持续执行CGMP情况的相关记录。简略性检查通常至少对两个系统进行检查性质的审计，其中一个系统必须是质量系统。在简略性检查过程中，为了对质量系统的状况进行确认，可以适当将范围放宽到其他系统的相关方面。
在无需进行全面性检查的情况下可以选择简约性检查，适用于以下几种情况：
a.这一选择包括为保持对该企业整个活动的持续监督而对该生产单位实施的检查，以及为该企业保持和改进GMP水平以确保产品质量提供信息和评估。
b.当全面性检查中发现在一个甚至多个系统中（至少进行了两个系统的检查）存在一些违背第五部分的偏差时，分局（必要的话CDER法规办公室）将同意采用简约性检查以加快发送警告信的速率。
达标性检查：
达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。达标检查的范围与发现缺陷并采取纠偏措施的区域有关。
另外，为了在整改完成后对企业达标的整体情况进行评判，就需要对其他系统也会给予相应的检查。企业应将上一次检查过程中发现的所有问题都
列入整改计划中，而不仅仅是那些在FDA-483上列出的内容。尤其是当简约性检查发现违规问题后，达标检查就应采用全面检查的形式。
达标检查包括目标性检查。目标性检查是针对那些已经引起FDA关注且还没有作为检查范围列入该程序的具体问题。这些问题可由投诉、召回，或有缺陷的API或控制工序等其他因素反映出来。其他符合性程序或PACs也可以涵盖这些问题；然而，每一次GMP检查范围的扩大都要按照本程序先行报告。随着需求的增加，目标性检查也可以纳入到本程序中。
对系统的选择：
附录A已经给出了每个系统的完整描述以及所覆盖的区域。系统的选择以及对应的深度或强度应当考虑到企业特定的操作条件、之前检查的历史记录以及cGMP执行的历史进程所带来的系统相对重要性。对于大多数企业来说没必要每两年进行一次全面性检查。分局应当选择不同的系统来进行简约性检查，从而对企业在过去一段时间的整个生产活动获取全面而广泛的信息。
制订检查策略：
该指南是对检查操作手册（IOM）的补充。
1．按照该程序的要求（见检查途径）选择两个或更多的系统进行检查。
附录A包含了关于美国系统检查的具体信息。
2．如果没有具体的要求，则选择重要的API作为检查的目标。所谓重要的API就是那些广泛应用企业中所有系统和/或使用特殊生产要素的API，如复杂化学合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通过申请批
准生产的新的化学物质。对企业的FACTS列表、药物主文件（DMF）
或A/NDA文件进行审核。
3．如果一个CDER产品或cGMP/法规审计员（法规办公室）被选作检查小组成员的话，主检查官会把他们列入检查策略中，并向他们解释他们所要扮演的辅助角色，以及检查时需要注意的职责。主检查官在检查时应当向这些审计员就一些在检查中需要查看的A/NDA化学、生产和控制的事项（无论产品是否已经上市）进行咨询。
4．在检查时审核API工艺的杂质图谱，与递交的申请或已经撰写的DMF 中的杂质图谱进行比对。（检查员和化学专家应对USP<1086>“法定物质中的杂质”特别熟悉。）如果杂质图谱还没有成文并递交给CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中关于建立杂志图谱的说明。
5．必要的话，查看一下药典，核实一下API的均一性。
6．在检查之前或检查过程中，通过将现在的生产操作与之前检查的EIR 进行比对，确定该企业是否进行了工艺变更。将现在的生产与DMF或药品申请文件进行比较，确定企业是否顺应了对FDA的承诺。（见CP 7346.832，“API批准前检查”。）以下所列的是一些在检查时需要特别注意的典型变更情况：
a．由于API工艺或产品生产线的变更带来的新的交叉污染的可能性，包括在普通的设备和/或厂房中生产多种毒性的API。
b．采用新技术，要求有新的专业知识，尤其是新的设备或新的厂房。
c．起始物料、中间体、设备、厂房、辅助系统、生产工序、包材或计算机软件的变更，尤其是那些还未提交到DMF或药品申请文件中的内容。
7．对于国外企业来说，DFI将帮助检查员从CDER审评部门或法规部门那
获取文件信息。检查员也许还需要在检查前从美国代理商那要求获取关于厂家的相关背景信息。
特殊的检查报告指示：
检查员应当在EIR中描述他们所检查的范围并详细阐述发现的问题，以便FDA对企业的受控状态和cGMP符合性进行进一步的评估。可以参考ICH Q7A进行检查范围以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的483信或EIR 中引用ICH Q7A中的内容。FDA-483缺陷信的撰写是按照每个系统成段叙述的。除了IOM的格式以及信息汇报要求之外，所有API生产商的EIR应包括：
◆API列表（或药品种类，如果有很多的话），还有每一种API大致的生产工
艺（如，化学合成、发酵、植物萃取）。
◆对于国外API厂商来说，其美国代理商的名字、头衔、完整的邮政地址、
电话以及传真号。
◆对于国外API厂商来说，要求在过去两年所有出口至美国API的报告、收货
方以及收货的频率和数量。
◆选作检查范围的每一个系统的描述（如，区域、工艺和操作），检查的范
围、作答人员、在检查期间进行的生产活动。
◆选择API的理由。
◆企业包装、贴签、产品线或工艺的重大变更，尤其是那些没有在DMF或
A/NDA中提及或汇报的变更。
国外药品检查的特殊指示：
现场检查部门（DFI）安排国外检查，为检查小组安排出行并解决一些后
勤问题。CDER的法规办公室、国外检查小组（FIT）收取并审核所有的国外检查报告，收取和审核国外企业的所有FDA-483回复，并处理与国外企业检查结果相关的所有信函。CDER/FIT保存国外各药品厂房的全部文件。
检查员应要求国外企业的领导层向CDER的法规办公室递交他们对于FDA-483缺陷信的原始书面回复，并留一份给检查员。回复件应交付给下面所列的地址：
Food and Drug Administration
Foreign Inspection Team, HFD-325
Division of Manufacturing and Product Quality
Center for Drug Evaluation and Research
11919 Rockville Pike
Rockville, Maryland 20852-2784
USA
（美国食品药品监督管理局
国外检查小组，HFD-325
生产和产品质量部门
药品评估和研究中心
11919 Rockville Pike
Rockville,马里兰20852-2784
美国）
检查员和化学分析家应尽快将他们针对国外企业483回复所写的书面评述直接递交给CDER的国外检查小组（FIT）。经过分局办公室的审核及认可后，
所有国外的检查报告应迅速上交给FIT进行审核和最后的决策。
FIT起草并将警告信、无标题信和其他信函发送给国外企业。FIT对于国外企业/API的拒收也可以提供建议。对审计部门提供相关建议，必要的话要求进行跟踪检查。
第四部分分析
用于质量评估的所有API样品由检查员收集后递交给相应的技术实验室。API检验的分析实验室列表在法规程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意的是，API样品并不对针对违规厂家或药品所进行的监督或法规行动提供支持。
法律化学中心（FCC）要求直接从生产商那获取国外和国内API的样品。检查员对用于分析的样品进行收集只是为了满足FCC的需求。而FCC将通过DFI提出这种要求。如果FCC告知检查员需要收集样品的话，就会提供一个关于收集和运送的方法及数量。FCC的联系方法详见第六部分。
在进行API厂房检查之前，DFI会向FCC提供检查的日期、检查员的姓名，公司的名称、地址、电话号码、传真号、FEI号、任何相关的产品和申请号，以及联系人的姓名。FCC会根据需要直接要求从企业那获取样品。FCC也可能会和检查员联系，要求他们收集任何相关的信息。检查的日期能给予FCC提示，从而可以进入FACTS获取EIR的表。
FCC负责API样品的收集和分析，并提供阶段性的分析报告，以及协助CDER对该程序的有效性进行评估。
第五部分法律/行政策略
记录有一个或多个系统失控的检查报告，应当划分为OAI。分局会建议根据RPM发送警告信。发送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就会导致所有产品种类不可接受。相反，如果CDER没有对发送警告信或采取其他法规措施的建议实施批准的话，所有产品种类都是符合要求的。
涉及到本国API生产商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在发送前通过CDER的审核。详见FDA监管程序手册中关于明确警告信和无标题信的程序。
关于API厂家cGMP缺陷的监管措施的建议应引用501(a)(2)(B)条例或美国法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品监管条例。同样也不能引用ICH Q7A上的内容，但可以利用ICH Q7A作为指南，用来描述所发现的缺陷。所有针对API的cGMP缺陷的监管措施都应当有证据证明，所发现的偏差是如何导致已经或潜在存在的缺陷或污染的风险。在对是否采取法律或行政措施进行评估时，要考虑API的关键属性、治疗意义以及在制剂生产中的预期用途。
系统中发现的关键缺陷或缺陷形式的证据可以证明系统是有缺陷的。系统缺陷会将所有药品都引入风险，而且应当尽快对其实施整改。下面列出的缺陷会建议CDER采取监管措施；其他缺陷也会得到同样的结果：
1．致病微生物、毒性化学品或其他种类化学品的大剂量API的污染，或因为发现了污染途径而存在污染的潜在风险。（厂房设施和设备系统；生产系统）
2．没有足够的证据表面API的各批次产品符合既定的标准，例如NDA、USP、客户标准和标签承诺。详见符合性方针指南(CPG) 7132.05。(质量系统) 3．违背了药品申请时所描述的内容，包括DMF，内容应当准确，且必须持续和所要求的相关信息保持一致，例如生产工艺、杂质图谱（如果有的话），以及其他与API生产有关的质量标准或书面规程。（质量系统）
4．没有按照既定的标准进行API的放行。（质量标准）
5．有意将多个批次的API混批，从而减少或隐藏污染物，或为了取得一批符合质量标准的批次而进行混批，来掩盖严重的质量缺陷。（生产系统）6．对于水，包括工艺用纯化水系统的验证以及用于API工艺最后工序的其他溶剂，没有对其化学和微生物指标是否符合要求提供证明，确保其不会对API的质量造成不良影响。（物料系统）
7．A PI的关键工序没有进行充分的验证，尤其是关于API最终分离和提纯的部分；或发现API工艺没有得到充分的控制。经常出现的批次缺陷或最后收率的波动都是没有进行足够控制的最好证明。见CPG 7132c.08关于上市批准前药品和药物活性成分的工艺验证要求。（质量系统；生产系统）
8．当工艺发生显著变更、公司缺乏杂质图谱数据或当工艺不稳定经常出现批次缺陷而对现有的API工艺实行回顾性工艺验证。（质量系统；生产系统）9．没有对每一个API工艺建立杂质图谱。FDA希望生产商能在工艺验证过程中为每一个API都建立完整的杂质图谱。这就包括以下几个方面的数据收集：（1）可能在API的合成、精制和存放过程中产生的已经存在或潜在的有机杂质；（2）API工艺产生的无机杂质；（3）API生产过程中使用的有机和无机溶剂。因为API生产工艺的有意或无意的变更，可能会导致每一批或在
生产一定批次数量后进行的杂质图谱检测过程中检测到新的杂质，。（实验室控制系统）
10．对于重加工批次，关于其是否符合所有的既定标准、质量标准以及产品特性没有提供相关证明。（质量系统；实验室控制系统）
11．没有使用一定灵敏级别的分析手段对生产过程中使用的可能在API中残留的有机或无机溶剂残留进行检测。
12．没有一个正式的工艺变更系统对起始物料、厂房、辅助系统、设备、工序和包材的变更所引起的API质量影响进行评估。（所有系统）13．没有保存批生产和质量控制记录。（质量系统）
14．没有完成API的稳定性考察，和/或没有对API进行强降解试验，从而对存放过程中可能产生的降解物进行鉴定和定量。（实验室控制系统）15．所使用的实验室检测方法不够充分或未经过验证；或使用没有经过充分确认或不具备可追溯性的对照标准品。（实验室控制系统）
16．包装和贴签过程极有可能会造成标签的误贴。（包装和贴签系统）
第六部分参考文下、附件和项目联系
参考文献：
1. ICH Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, August 2001
[https://www.doczj.com/doc/7c18081441.html,/cder/guidance/4286fnl.htm]
（ICH Q7A）
FDA行业指南 -药品现场检查中被认为是延迟、否认、限制或拒绝的情形
一、介绍 2012年7月9日，《美国食品和药物管理局安全及创新法案》（FDASIA）被签署成为法律。FDASIA章节707添加了501（j）到《食品、药品和化妆品法令》（FD&C Act），认为“任何从事生产、加工、包装或持有的生产企业、库房造成现场检查的延迟、否认、限制或拒绝的情况均被认为该产品为假劣药品”。该指南的目的是对“延迟、否认、限制或拒绝”的情形进行定义。 二、定义 1、延迟 A、检查计划安排的延迟 FDA将会根据当地的情况对检查计划进行适当的调整，例如天气、安保、节假日、其他非工作日、企业的生产计划等。以下延迟的情况将会被认为产品是假劣药品，包括但不仅限于： ●企业不同意建议的检查日期，但没有合理的解释。 ●在检查安排后，企业要求延迟检查日期，但没有合理的解释。
●企业不能回答为什么FDA联系不上企业指定的联系人。 下面给出了将不会被认为是假劣药品的潜在合理解释的一个例子，但不仅限于： ●企业没有正在生产，例如每个月只生产一次，企业要求检查日期另定， 以便FDA检查时生产正在进行中。 B、检查期间的延迟 以下检查期间的延迟情况将会被认为产品是假劣药品，包括但不仅限于： ●企业不允许FDA检查官进入某个区域直至一段时间过去之后，即使这个 区域是正在进行操作的并且是FDA有权检查的区域，对于这种行为没有 合理的解释。 ●企业长时间把FDA检查官单独撂在会议室，没有相应的文件或责任人供 审查和询问，从而干扰检查官完成其相应的检查。 下面给出了将不会被认为是假劣药品的潜在合理解释的一个例子，但不仅限于： ●企业不允许FDA检查官进入无菌工艺区域，直至检查官能满足企业的无菌 更衣程序要求。
一，做一项工作，首先要问自己为什么做？怎么做？谁来做？什么时间做（包括完成的时间）？ 二，评审文件；按QSIT方法——基于7个子系统 4个主要子系统（管理、设计、纠正预防、生产过程）；3个支持子系统（文件、物料、生产工具和设备控制）；FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。 三、在FDA官员来工厂检查前公司内部应进行多次的核查和确认；对任何公司来说，通过 FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和作业流程，文件编制合理性及可操作性当然重要，检查官员对有文件不执行最反感。 四、FDA对工艺过程特别是特殊过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验 证(Validation)非常重视。但他们更注重过程控制，应该有的作业指导书一定要准备好； 五、FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控 制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。 六、FDA检查官对不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程及相关的记录非常关注。 七、接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量 定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。 八、检查结果：什么都没有得到，这是最好的情况，但这恐怕不太可能。能接到无批评的 483表（无不合格项，只有观察项）已经是相当不错；到于做得不够好的企业也许会接到有批评的483表，这就危险啦，它可能导致：警告信（Warning letter）、自动滞留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得进入美国市场。 所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信 生产现场的标识不在乎以下几个方面： 1.1生产区域的标识。包括生产区域的总平面图，不同洁净级别区域的标志，按定置管理要求划分的 不同区域进入控制区的程序等 1.2生产设备容器和管线的标识，包括设备容器的名称、编号、型号规格和安装日期等，以及用不同 颜色区分不同类型的管线并标明流向。 1.3设备运转状态的标识、标明设备处于生产、清洗还是维修等。 1.4生产过程的各种物料的标识，包括原辅料、包装材料、半成品或中间体和成品的品名、批号、数 量、来源等标识及标明检验状态的标识（待验、合格或不合格） 2.仪器、仪表、量具和衡器的校验 生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等准备与否，关系到工艺参数的控制与检验结果的准确性，如其出现差错，在产品的生产和质量控制中操作者会产生错误的判断，产品质量难以保证，FDA官员对此非常重视，检查中特别关注厂房生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等的管理。
注意事项 永远要讲实话。 这是药厂在针对现场检查的公司声明材料中，必须强调的内容，任何人要回答FDA的问题，都需要进行事先培训知道这些程序和原则。 不要答非所问，超出提问要求回答的内容和范畴。 先考虑好如何回答问题，确信保您正确理解它，并知道如何给出你要的答案。如果您不能确定具体问的是什么，请与调查人员澄清。如果FDA的检查员没有反应，耐心等到他或她作出解释为止。如果FDA检查员对你的回答没有发表评论，等待其作出评论。正常的社交规则不适用现场考察过程。通常情况下，FDA检查员通常会让你等待不耐烦，试图提示您主动谈更多情况。不要中其诱饵。 澄清被要求回答的问题。如果你不明白FDA问什么，试图问清提问的含义或目的。如果这个问题似乎过于宽泛，可以要求FDA更明确具体为题所问。最重要 的是，如果所涉的问题有错误，与检查员澄清问题的范围或给出不妥的理由。 尽力限制钓鱼式的敏捷。美国FDA往往要求你回答很广泛的问题。尽力缩小回 答的范围。例如，如果现场考察人员说，“我想看看您的申诉材料和文件。”你可以回应说：“你要的是哪一年材料？”或想看哪类“产品？”或“您是否正在寻找一个特定类型的投诉？“ 在回答同问题的同时反问FDA检查员问题，可以在 两方面帮助您。首先，您表示出您愿意帮助查看FDA检查员寻找的申诉文件。 其次，检查员无法简单给你回复的是或否的答案，让你更加有数他们到底想看什么。请记住，现场考察人员有权要求所有的档案，但更多情况下是，提出你的问题将有助于完善你的理解和回答。 如果你不知道某一个问题的答案，就坦率这么说。一时不知道答案这没关系。最佳对策是要找到知道问题答案的人或发现这一问题答案，如果适合您这样做的话。
Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册：7356.002F 56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F-原料药生产检查（药品质量保证）
目录 现场检查报告要求 (55) 第I部分背景 (56) 第II部分实施 (57) 第III部分检查 (58) 第IV部分分析 (63) 第V部分法规/行政策略 (65) 第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68) 第VII部分中心的职责 (69) 附件A (69) 附件B (72)
现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI
第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.doczj.com/doc/7c18081441.html,/cder/api.htm.。
Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation 行业指南 人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件 指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER 发布日期：May 1999 TABLE OF CONTENTS目录 I. INTRODUCTION介绍 II. BACKGROUND 背景 A. Definitions 定义 B. CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和 USP对容器和密封的要求 C. Additional Considerations 其他需要考虑的事项 III. QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制 A. Introduction 介绍 B. General Considerations 通常要求 C. Information That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any Drug Product 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息 D. Inhalation Drug Products 吸入性药品 E. Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药 F. Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体口服 和外用药品和外用给药系统 G. Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶解 的粉末 H. Other Dosage Forms 其他剂型 IV. POSTAPPROVAL PACKAGING CHANGES 批准后的包装变更 V. TYPE III DRUG MASTER FILES 药品主文件第III类 A. General Comments 总体评述 B. Information in a Type III DMF 第III类DMF中包括的信息 VI. BULK CONTAINERS 大包装容器 A. Containers for Bulk Drug Substances 用于原料药的容器 B. Containers for Bulk Drug Products 用于散装药品的容器 ATTACHMENT A 附件A REGULATORY REQUIREMENTS 药政要求
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序
目录 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1.目的 (36) 2.2.策略 (36) 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2.系统性检查 (37) 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1.质量系统 (38) 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38) 2.2.3.3.物料系统 (38) 2.2.3.4.生产系统 (38) 2.2.3.5.包装和贴签系统 (38) 2.2.3.6.实验室控制系统 (39) 2.3.程序管理指导 (39) 2.3.1.定义 (39) 2.3.1.1.监督性检查 (39) 2.3.1.2.达标检查 (40) 2.3.1.3.受控状态 (40) 2.3.1.4.药品工艺 (40) 2.3.1.5.药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1.检查活动 (41) 3.1.1.总则 (41) 3.1.2.检查方法 (42) 3.1.2.1.全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2.简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3.综合性检查范围 (43) 3.1.3.系统性检查范围 (43)
3.1.3.1.质量系统 (44) 3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3.物料系统 (45) 3.1.3.4.生产系统 (46) 3.1.3.5.包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6.实验室控制系统 (48) 3.1.4.取样 (49) 3.1.5.检查组组成 (49) 3.1.6.报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1.质量系统 (51) 5.2.厂房设施和设备 (51) 5.3.物料系统 (51) 5.4.生产系统 (52) 5.5.包装和贴签系统 (52) 5.6.实验室控制系统 (52)
接受FDA 检查的几点体会 郝运杰 (河北省石家庄市华曙制药厂 050031) 摘要 本文简要叙述了我厂化学原料药接受FDA 检查的过程,对FDA 检查中特别重视的几个G MP 管理问 题进行了深入分析,从而为完善原料药G MP 管理,促进我国的原料药打入美国市场提供参考。关键词 化学原料药 FDA 检查 G MP 管理 中图分类号:R95 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2002)12-0745-03R ealizing form FDA I nspection Hao Y unjie (Shijiazhuang Huashu Pharmaceutical Factory ,Hebei Province ,050031)ABSTRACT The procedure for FDA inspection bulk pharmaceutical chemicals (BPCs )is briefly instructed.Several queations for G MP management from FDA inspection are described.This article provide a reference for strengthening the G MP management and for prom oting BPCs enter to US market. KE Y WOR DS bulk pharmaceutical chemical ;FDA inspection ;G MP management 在当前日益激烈的国际市场竞争中,医药产品如果能够打入美国市场,无疑是获得了一张竞争王牌,不仅药品的生产质量管理得到认可,产品的售价也会有所提高。而绝大多数医药产品进入美国前,必须通过美国FDA 的检查。FDA 是美国食品药品管理局(F ood and Drug Administration )的简称,是美国卫生和人类健康服务部下设的公共卫生署的 一个下属机构,其宗旨是确保工业产品完全符合联邦管理法的法规,以保证食品、药物(包括兽用药品、生物制品)、医疗器械、化妆品等安全、有效。药品进入美国市场首先要有美国用户,用户的需要是申请FDA 检查的必要条件。申请时,首先编写DMF (Drug Master File 药品管理档案),阐明产品制造的相关资料,包括工厂概况、成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法、产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。FDA 接到DMF 后,将发函告知DMF 已收到,给定DMF 的分配号,同时提醒厂家对DMF 中变更的内容按年度通知FDA ,并作好接受FDA 现场检查的准备。 FDA 一般在现场检查前1～2个月通知生产厂, 时间非常紧。故一旦申报,生产厂应严格按照cG MP (Current G ood Manufacturing Practice )要求提 前作好各项基础管理工作,尤其要保证实际情况与DMF 声称的内容相一致。FDA 官员来厂后,常常以批为线索,对照DMF 和厂方的生产质量管理文件,通过查阅各种记录、查看现场、对操作人员或管理人员提出问题、让操作人员现场演示等方式进行检查并记录。在检查结束前,FDA 官员将一份Inspectional Observations 表,即我们通常所说的 “483文件”交给厂方,提出检查中发现的问题。厂方应及时整改并以书面的形式答复上述问题。FDA 对检查结果及提出问题的答复进行汇总和综合 评估,如认为该产品可以进入美国市场,会在给厂方的信中表明该产品的生产质量管理按cG MP 要求进行,并提醒厂方这并不意味着完全符合cG MP ,应不断加强管理。 产品进入美国市场后并不是一劳永逸,每2～3年还要进行一次复查,复查程序与初次检查程序 基本相同。 近年来,FDA 加强了对出口到美国药品的检查,到现场检查的官员和检查时间相应增加,由原来1人检查3天,改为2人检查5天。而且2人进行了明确分工,一人侧重于生产现场,另一人侧重于试验室控制。笔者经历了华曙药厂土霉素碱的1998年7月的初次检查和2001年5月的复查及盐 酸土霉素的初次检查,明显感觉到FDA 现场检查 ? 547?中国药事2002年第16卷第12期
备注： 本文件是供检查员和其他的FDA人员的参考。并不限制FDA，并不获取任何利益，义务，权利，或豁免某人 I简介 本文件旨对制药厂CGMP检查提供一个概括性指导。这个指导应该结合其它IOM（Investigations Operations Manual）的指南，其他的药物检查指导，和应遵循的规定。IOM的第十章，所列的一些指导如下： 1 原料药视察指导 2 高纯水系统视察的指导 3 QC实验室视察的指导 4 微生物QC实验室的指导 5 冻干注射剂视察的指导 6 清洁验证视察的指导 7 制药过程中的计算机系统的视察的指导 8 工艺过程验证通则的指导 II CGMP 处方和非处方 所有的药物的生产过程要遵守CGMP否则就被认为违反FD&C（食品药品化妆品法案） 501（a）(2)(B)条款。 依据704（a）(1)(B)章, 处方药物的记录一定要随时备查。如果是NDA或ANDA所列的OTC药物，根据FDC 505（k）(2)规定，FDA可以审查，复制，核对。然而，如果视察员是根据FDC 704条款到厂检查，则没有法律要求厂方，把那些在FDA没注册过的OTC 药物记录提供给视察者。所有的处方药和OTC 药的Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). I. INTRODUCTION This document is intended to be a general guide to inspections of drug manufacturers to determine their compliance with the drug CGMPR's. This guide should be used with instructions in the IOM, other drug inspection guides, and compliance programs. A list of the inspection guides is referenced in Chapter 10 of the IOM. Some of these guides are: o Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals. o Guide to Inspections of High Purity Water Systems. o Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories. o Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals. o Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes. o Guide to Inspections of Computerized Systems in Drug Processing. o Guideline on General Principles of Process Validation. II. CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE REGULATIONS Prescription vs. Non-prescription All drugs must be manufactured in accordance with the current good manufacturing practice regulations otherwise they are considered to be adulterated within the meaning of the FD&C Act, Section 501(a)(2)(B). Records relating to prescription drugs must be readily available for review in accordance with Sec. 704(a)(1)(B) of the FD&C Act. If the product is an OTC drug which is covered by an NDA or ANDA, FDA may review, copy and verify the records under Sec. 505(k)(2) of the FD&C Act. However, if the product is an OTC drug for which there is no application filed with FDA, the firm is not legally
FDA检查员指导手册 7356.002F 原料药生产检查（药品质量保证）
第一部分背景 总则 法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP 的要求，而原料药也不例外。关于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区不对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。关于原料药或药物成分来讲，FDA并没有为此而专门公布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。 事实上，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上关于原料药生产来讲同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用通过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和操纵，确保生产工艺和操纵的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采纳了针对API 行业cGMP的国际性指南，也确实是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量治
理的指南。ICH Q7A正体现了FDA关于原料药现行GMP体系的要求。因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都能够采纳。 在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A 中的定义一致。在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于阻碍机体结构和功能。”目前，FDA 和原料药行业也会采纳其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和那个地点所使用的“API”意义等同。 FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生阻碍的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP。越接近API 最终成品工序，就越要加强对物料质量的操纵。所需的操纵程度要紧取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。操纵的强度还需依照每一步具体工序的风险性或关键性而定。 为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量治理工作，ICH
FDA检查员指导手册CP 7356.002: 药品生产检查程序 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1. 目的 (36) 22 策略 (36) 221. 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2. 系统性检查 (37) 2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1. 质量系统 (38) 2.2.32 厂房设施与设备系统 (38) 2.2.33 物料系统 (38) 2.2.34 生产系统 (38) 2.2.3.5. 包装和贴签系统 (38)
2.2.3.6. 实验室控制系统 (39) 2.3. 程序管理指导 (39) 2.3.1. 定义 (39) 2.3.1.1. 监督性检查 (39) 2.3.1.2. 达标检查 (40) 2.3.1.3. 受控状态 (40) 2.3.1.4. 药品工艺 (40) 2.3.1.5. 药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1. 检查活动 (41) 3.1.1. 总则 (41) 3.1.2. 检查方法 (42) 3.1.2.1. 全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3. 综合性检查范围 (43) 3.1.3. 系统性检查范围 (43) 3.131. 质量系统 (44) 3.1.32厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3. 物料系统 (45) 3.1.3.4. 生产系统 (46) 3.1.3.5. 包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6. 实验室控制系统 (48) 3.1.4. 取样 (49) 3.1.5. 检查组组成 (49) 3.1.6. 报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1. 质量系统 (51) 5.2. 厂房设施和设备 (51)
1 QUALITY SYSTEM质量保证系统 1.1 Product reviews (annual) 产品审查(年度) 1.2 Complaint reviews (quality and medical) 投诉审查(质量和医疗) 1.3 Discrepancy and failure investigations 不一致和失败的调查 1.4 Document Control 文件控制 1.5 Batch release 批放行 1.6 Change Control变更控制 1.7 Reprocess/Rework再加工/返工 1.8 Returns/Salvages 退回/补救 1.9 Rejects 拒收 1.10 Stability Failures稳定性失败 1.11 Quarantine 待验 1.12 Validation: computer, equipment, process, laboratory methods, cleaning 验证：计算机、设备、工艺、实验方法、清洁 1.13 Training/qualification 培训/资质 1.14 internal Audit Program内审规程 1.15 Supplier Audit Program 供应商审计规程 2 FACILITIES AND EQUIPMENT SYSTEM 厂房设施与设备系统 I Facilities 厂房设施 2.1 cleaning and maintenance 清洁与维护保养 2.2 facility layout and air handling systems厂房设施布局与空气处理系统 2.3 general air handling systems 全面的空气处理系统 2.4 control system for implementing changes in the building实施在厂房方面变更的控制系统
资产财务检查工作指引 一、抽查事项 （一）行政、事业单位国有资产管理及财务管理情况。 （二）企业、社会团体财务管理情况。 二、检查内容和方法 （一）检查内容 1、是否制定单位国有资产管理具体办法或规章制度，并组织实施，制度包括对国有资产配置、使用、处置等环节的具体规定。 2、是否有专门部门、专人负责国有资产的管理工作，包括账卡管理、资产信息系统管理、财产清查登记、统计报告及日常监督检查等工作。 3、是否按规定出租、出借和处置国有资产。 4、是否定期处理往来账务(应收应付款项)和挂账业务(应列支出未列支挂往来账)、是否每年定期进行内部资产清查。 5、是否存在浪费、流失国有资产现象；是否存在超标准配置资产。
（二）检查方法 1、查看国有资产管理制度建立情况和执行情况； 2、国有资产台账和国有资产账簿记录是否一致； 3、查看资产信息系统的卡片是否规范，项目填写是否完整、真实与国有资产账簿记录是否一致； 4、查看国有资产会计处理是否有长期未处理的往来款项或挂账，行政事业单位是否按机关事务管理局批复处置资产，是否形成国有资产损失； 5、根据资产台账或卡片抽查单位实有资产是否存在，是否造成国有资产损失等。 三、检查依据 （一）《财政部门监督办法》（财政部令第69号） 第十六条财政部门依法对下列事项实施监督： （一）财税法规、政策的执行情况； （二）预算编制、执行、调整和决算情况； （三）税收收入、政府非税收入等政府性资金的征收、管理情况； （四）国库集中收付、预算单位银行账户的管理使用情况； （五）政府采购法规、政策的执行情况；
（六）行政、事业单位国有资产，金融类、文化企业等国有资产的管理情况； （七）财务会计制度的执行情况； （八）外国政府、国际金融组织贷款和赠款的管理情况； （九）法律法规规定的其他事项。 对会计师事务所和资产评估机构设立及执业情况的监督，由省级以上人民政府财政部门依法实施。 （二）《行政单位国有资产管理暂行办法》（财政部令第35号） 第八条各级财政部门是政府负责行政单位国有资产管理的职能部门，对行政单位国有资产实行综合管理。其主要职责是： （一）贯彻执行国家有关国有资产管理的法律、法规和政策； （二）根据国家国有资产管理的有关规定，制定行政单位国有资产管理的规章制度，并对执行情况进行监督检查； （三）负责会同有关部门研究制定本级行政单位国有资产配置标准，负责资产配置事项的审批，按规定进行资产处置和产权变动事项的审批，负责组织产权界定、产权纠纷调处、资产统计报告、资产评估、资产清查等工作； （四）负责本级行政单位出租、出借国有资产的审批，负责与行政单位尚未脱钩的经济实体的国有资产的监督管
中美药品检查员队伍情况 一、FDA的检查员队伍情况 （一）、FDA的基本情况 美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)，FDA 是美国政府在健康与人类服务部(DHHS) 和公共卫生部(PHS) 中设立的执行机构之一。在国际上FDA被公认为是世界上最大的食品与药品管理机构之一，世界许多国家都通过寻求协助或参考FDA 的先进经验以提高本国产品的质量和安全水平。 FDA有员工9000余人，遍及全国167个城市。整个FDA 按工作职能分为局长办公室、生物制品审评与研究中心、药品审评与研究中心、食品安全与营养中心、医疗器械与放射性产品健康中心、兽药中心、国家毒理学研究中心、监督管理办公室（ORA）等8个主要监管机构。 （二）、FDA药品检查员情况 作为FDA所有药品检查工作的主管部门，ORA的首要任务就是调查（investigation）和检查（inspect）被监管公司以确定它们对公众健康法律的遵守情况，保证在FDA监管下的产品符合相应的公众健康法律和规章。ORA监管工作原则为：向相关产业提供指导信息；指出显著违法的领域及其对公众健康的影响；优先考虑并将目标定位于高风险领域监管。
FDA通过ORA直接对药品进行日常监督管理，ORA对个FDA各大区分局实行垂直领导，这种对检查的统一组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准，提高工作效率。ORA下设立了4个中央办公室和5个地方大区办公室，分别为：资源管理办公室、执行办公室、地区运行办公室、犯罪案件调查办公室、中部地区办公室、东北部地区办公室、太平洋地区办公室、东南地区办公室、西南地区办公室，另外还有13个药品检验所。ORA 在全国各地建立了众多的派出机构，各派出机构的人员数量约占FDA总人数的三分之一（约3000人），是FDA履行职责和掌握情况的重要部门。 ORA作为FDA检查员队伍的核心，指导并派出药品检查员实施各项检查工作，并与各州和地方公众健康机构和监管者共同协作，为公众的用药安全建立了可靠的保障。 1、FDA药品检查员数量、分级和管理 FDA设立了一套完整的检查员评估体系对检查员的实际工作进行考核和评估，检查员根据上述的各系统的综合评定结果划分为三个级别： 一级药品检查员（Level I certification audits），FDA通过对检查员上一年的工作表现和能力体现进行评估，符合要求者评为该级检查员。授予此级检查员资格的目的是确保新入职的检查员能够胜任FDA各类检查工作的职能，目前此级药品检查员数量约为1700人。
CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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U.S. Food & Drug Administration
CFR - Code of Federal Regulations Title 21
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[Code of Federal Regulations] [Title 21, Volume 1] [Revised as of April 1, 2011] [CITE: 21CFR11] TITLE 21--FOOD AND DRUGS CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER A--GENERAL PART 11ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES Subpart A--General Provisions Sec. 11.1 Scope. (a) The regulations in this part set forth the criteria under which the agency considers electronic records, electronic signatures, and handwritten signatures executed to electronic records to be trustworthy, reliable, and generally equivalent to paper records and handwritten signatures executed on paper. (b) This part applies to records in electronic form that are created, modified, maintained, archived, retrieved, or transmitted, under any records requirements set forth in agency regulations. This part also applies to electronic records submitted to the agency under requirements of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and the Public Health Service Act, even if such records are not specifically identified in agency regulations. However, this part does not apply to paper records that are, or have been, transmitted by electronic means. (c) Where electronic signatures and their associated electronic records meet the requirements of this part, the agency will consider the electronic signatures to be equivalent to full handwritten signatures, initials, and other general signings as required by agency regulations, unless specifically excepted by regulation(s) effective on or after August 20, 1997. (d) Electronic records that meet the requirements of this part may be used in lieu of paper records, in accordance with 11.2, unless paper records are specifically required. (e) Computer systems (including hardware and software), controls, and attendant documentation maintained under this part shall be readily available for, and subject to, FDA inspection. (f) This part does not apply to records required to be established or maintained by 1.326 through 1.368 of this chapter. Records that satisfy the requirements of part 1, subpart J of this chapter, but that also are required under other applicable statutory provisions or regulations, remain subject to this part. [62 FR 13464, Mar. 20, 1997, as amended at 69 FR 71655, Dec. 9, 2004] Sec. 11.2 Implementation. (a) For records required to be maintained but not submitted to the agency, persons may use electronic records in lieu of paper records or electronic signatures in lieu of traditional signatures, in whole or in part, provided that the requirements of this part are met. (b) For records submitted to the agency, persons may use electronic
https://www.doczj.com/doc/7c18081441.html,/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=11... 2012/05/30