研究论文·
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瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间
质瘤的疗效和安全性(GRID) :一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、III期试验
Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled,phase 3 trial
George D Demetri, Peter Reichardt, Yoon-Koo Kang, Jean-Yves Blay, Piotr Rutkowski, Hans Gelderblom, Peter Hohenberger, Michael Leahy, Margaretvon Mehren, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Martin Blackstein, Axel Le Cesne, Patrick Sch鰂fski, Robert G Maki, Sebastian Bauer, BinhBui Nguyen, Jianming Xu, Toshirou Nishida, John Chung, Christian Kappeler, Iris Kuss, Dirk Laurent, Paolo G Casali, on behalf of all GRID studyinvestigators
柳叶刀中文版2014年1月刊
【摘要】
背景在胃肠道间质瘤（GIST）患者中，迄今仅证实伊马替尼和舒尼替尼具有临床获益,但几乎所有的转移性GIST患者最终都会对这些药物产生抵抗,并导致致死性的疾病进展。本研究的目的是在经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进展的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的疗效和安全性。
方法在17个国家的57家医院开展了此项III期试验。研究纳入了经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。采用计算机生成的随机序列和交互式语音应答系统按照2 : 1的比例随机分配[预分配区组设计（区组大小为12），并根据之前的治疗方案及地区进行分层]患者接受瑞戈非尼160mg/d或者安慰剂治疗（4周为一周期，前3周用药），两组均同时接受最佳支持治疗。治疗分组对赞助者、受试者和研究者均设盲。主要终点为无进展存活期（PFS）。疾病进展时，安慰剂组患者可交叉进入瑞戈非尼组，开放标记。采用意向性治疗分析。本试验在https://www.doczj.com/doc/7e9582604.html,的注册编号为NCT01271712。结果2011年1月4日至2011年8月18日，共
筛选240例患者，199例患者被随机分配至瑞戈非尼组（n=133）或安慰剂组（n=66）。数据截止期为2012年1月26日。根据独立、设盲的中心评估的瑞戈非尼组中位PFS为4.8个（IQR1.4~9.2），安慰剂组为0.9个月（IQR 0.9~1.8；HR 0.27，95% CI 0.19~0.39；P<0.000 1）。疾病进展后，56
例（85%）安慰剂组患者交叉进入瑞戈非尼组。瑞戈非尼组和安慰剂组分别有130例（98%）和45例（68%）患者出现药物相关不良事件。瑞戈非尼相关最常见的3级或3级以上不良事件为高血
压（31/132，23%）、手-足皮肤反应（26/132，20%）和腹泻（7/132，5%）。
结论本研究显示，在经标准治疗后疾病
仍进展的转移性GIST患者中，与安慰剂相比，口服瑞戈非尼能显著延长PFS。到目前为止，本研究是在此类高度难治性人群中显示了激酶抑制
剂获益的首项临床试验。
基金拜耳医药保健有限公司。
引言
胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道的最常见的肉瘤。世界范围内的年发病率约为10/100万[1]，相应的，欧洲每年的新发病例至少有8000例。疾病早期可通过手术切除，但超过40%的病例会复发或发生转移[2]。
细胞毒性化疗虽然对一些亚型的肉瘤有作用，但对转移性GIST无效[3-4]。分子病理生理学研究阐释了GIST是一种由基因突变驱动的癌症，由此发展出了激酶抑制剂靶向治疗，并彻底改变了GIST的治疗选择和临床结局[5]。约85%的GIST是由原癌基因KIT的功能获得性突变导致的[6]，基因KIT可编码酪氨酸激酶受体。这些突变可导致KIT细胞内信号途径的组成性、配体依赖性激活[1,7-8]。约8%的转移性GIST，其相关的功能获得性突变发生在结构类似的酪氨酸激酶受体基因PDGFRA上，该基因编码血小板源性生长因子受体α[6,8-9]。其他一些罕见的GIST亚型没有表现出 KIT 或PDGFRA突变，但可能是由其他基因如BRAF、NF1或编码琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体亚单位[9]的基因突变导致的。
伊马替尼一种针对KIT、PDGFRA和ABL的选择性酪氨酸激酶抑制剂，无论是用于治疗晚期转移性GIST还是术后的辅助治疗，均可显著改善患者的临床结局[10-13]。然而，约15%的患者会产生对伊马替尼的原发性耐药[5,14-16]，超过80%的患者最终会由于KIT外显子的继发性耐药突变导致疾病进展[16-20]，因此，这些问题限制了伊马替尼的使用。
对于伊马替尼耐药的GIST，舒尼替尼是首个明确显示具有临床获益的药物，舒尼替尼较一线治疗伊马替尼可更强效地抑制野生型KIT激酶；同时，还能够抑制其他多种与酪氨酸激酶受体相关的信号途径，包括血管内皮生长因子受体[VEGFR1（也称作FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）]，Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）和原癌基因RET 编码的受体[21-25]。一项随机、安慰剂对照Ⅲ期试验在伊马替尼耐药患者中评估了舒尼替尼的作用，结果显示，与安慰剂相比，舒尼替尼可显著延长患者发生肿瘤进展的中位时间（还同时给予所有患者最佳支持治疗）[26]。然而，通常在1年内，又会出现临床进展和舒尼替尼耐药，至今，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，尚无其他有效的治疗方法。结构生物学研究阐释，在对伊马替尼耐药的患者中舒尼替尼能够发挥作用是由于其分子更小，从而避开了管家基因突变导致的空间位阻，这种空间位阻会阻断较大分子的伊马替尼进入KIT蛋白的ATP 结合囊[27]。
瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，可阻断多种蛋白激酶的活性，包括参与肿瘤血管生成调节（VEGFR1~3和TEK），肿瘤形成（KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAFV600E），以及肿瘤微环境（PDGFR和FGFR）的激酶[28]。在临床前研究中，瑞戈非尼显示了对人 GIST和其他肿瘤模型的抗肿瘤活性[28]。
瑞戈非尼的I期研究通过未经选择的实体瘤患者明确了药物的安全性、耐受性和推荐剂量[29]。随后在独立的学术资助下设计、开展了Ⅱ期多中心试验，在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移性GIST患者中，评估了瑞戈非尼的作用[30]，结果显示，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，瑞戈非尼具有抗肿瘤活性，具体表现为：一些患者出现了部分反应，病情持续稳定的患者很多，中位无进展存活期（PFS）达10个月；同时，高血压和手-足皮肤反应等3级毒性作用的发生率为预期水平[30]。基于以上数据及既往临床前研究的基本原理（利用一种独特结构的小分子抑制剂作用于致病性激酶突变体），我们开展了此Ⅲ期试验，目的是在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的有效性和安全性。我们报道了这一试验的有效性和安全性结果，收集了生活质量数据并将对此单独报道，当记录到约136例事件（无进展存活）时，我们将进行总存活期的最终分析。
方法
1 研究设计与受试者
在17个国家（奥地利、比利时、加拿大、中国、芬兰、法国、德国、以色列、意大利、日本、荷兰、波兰、新加坡、韩国、西班牙、英国和美国）的57家医院开展了这一随机、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期试验。
纳入标准包括经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前至少接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗后失败的患者；伊马替尼治疗失败定义为疾病进展或不能耐受，而舒尼替尼治疗失败仅定义为进展至异质性降低，这是由于在定义舒尼替尼不耐受时，其可变性较伊马替尼更大。患者可能接受过其他系统治疗，包括研究性药物，但除外舒尼替尼以外的任何VEGFR抑制剂。其他的纳入标准包括：至少有一处CT或MRI 可测量的病灶，先前治疗产生的所有毒性作用已≤1级，血液系统及心、肝、肾功能尚好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。详细的纳入和剔除标准参见网络附录。
各参加医院的机构审查委员会批准了试验方案。方案符合《赫尔辛基宣言》的指导原则和《药物临床试验管理规范》，且符合所有地方法律法规。由3名肿瘤学家和1名统计学家组成的独立数据监察委员会确保试验的完整性和受试者的安全。纳入前所有受试者签署了书面知情同意书。
2 随机化和设盲
根据研究赞助者提供的计算机生成随机序列，将患者按照2 : 1的比例随机分配至瑞戈非尼组或安慰剂组（预分配区组设计，区组大小为12）。研究者收到由交互式语音应答系统为每位受试者分配的随机编号，对研究用药供应的管理也采用同样的方法。根据治疗情况[之前应用伊马替尼和舒尼替尼（真正的三线治疗）失败vs之前应用伊马替尼、舒尼替尼和其他GIST治疗失败]和地区（亚洲vs其他地区）再进行分层。
有关药物随机分配的情况对患者、研究者及赞助者均设盲。为了保持盲态，在每个药瓶上事先印好了一个独特的药物包装编号为研究药物标记，然后通过交互式语音应答系统分配给患者。仅在发生紧急情况时由语音应答系统为个体患者揭盲，发生严重的不良事件时不必要立即揭盲。
3 步骤
纳入患者被随机分配接受口服瑞戈非尼160mg/d或匹配的安慰剂，4周为一周期，前3周用药；所有患者同时还接受最佳支持治疗（定义为使患者保持舒适和尊严的所有措施，不包括疾病特异性抗肿瘤治疗，如研究药物以外的酪氨酸激酶治疗、化疗、放疗或手术干预）。直至患者疾病进展、出现不能接受的毒性作用或退出研究时，方可对研究药物的使用情况揭盲。
当中心评估认为肿瘤进展时，可对治疗分配揭盲。原本分配至安慰剂组的患者可选择交叉进入瑞戈非尼组（开放标记），而原来的瑞戈非尼组患者可继续留在该组（开放标记），以上均可由研究者酌情决定。试验无论处于盲态还是开放标记期间，当出现不能接受的毒性作用时，均可根据预设的方案进行剂量延迟或减量。
基线时进行肿瘤评估，随后在前3个月每4周评估一次，接下来的3个月每6周评估一次，继之每8周评估一次直至用药结束。如果有临床指征，应增加肿瘤评估的频次。除中心评审外，每次评估时还会由一位研究者给出自己的评估意见。在开放标记阶段，仅由研究者进行评估。
前6个治疗周期中，在每治疗周期的第1天和第15天，通过对不良事件、查体、生命体征、ECOG体能状态和实验室检查的分析来评估安全性和耐受性。采用12导联心电图分别在筛查时、前两个治疗周期的第1天（后续治疗周期中的评估由研究者酌情决定）以及治疗结束时对心功能进行评估。研究者根据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（4.0版）确定不良事件的严重程度。
主要终点是根据修订的实体瘤反应评价标准（RECIST，1.1版）确定的无进展存活期（PFS），由中心影像学专家负责评估，他们对患者的治疗分组及有关数据均不知晓。预先定义的RECIST修订标准如下：未选择淋巴结作为靶病灶——肿大淋巴结作为非靶病灶进行随访，未选择骨骼病变作为
靶病灶，不接受PET作为影像学评估。此外，按照我们对RECIST1.1版的修订标准，在已存在的肿瘤包块中出现渐进生长的新发结节并符合下列标准——病变大小至少为2 cm，确定是一个新的活动性GIST病变（例如，通过对比增强造影或其他诊断标准能够排除伪影），或者是病变至少在两个连续的扫描层面上有扩展，则被视为肿瘤进展的明确证据。这一修订的标准特别针对本研究，并明确适用于GIST。按照预先达成共识的中心影像学评估方案，由一家外部的签约影像学研究组织完成设盲的中心影像学评估。2名读片专家评审了影像学资料。当只有1名读片专家认为有疾病进展，或者2名独立的读片专家对疾病进展的日期不能达成一致意见时，则由另一名影像学专家进一步裁定。
次要终点包括总存活期、出现进展的时间、客观反应率、疾病控制率（定义为完全反应或部分反应加病情持续稳定至少12个月的患者比例），以及安全性和耐受性。探索性终点（本文未报道）为健康相关生活质量、药代动力学、开放标记治疗期间的PFS，以及包括肿瘤基因型（靶细胞致癌基因的突变状态）在内的生物标志物评估。
4 统计学分析
在199例参加随机分组的患者中，假定瑞戈非尼改善PFS效应的目标值为100%，随机分组比例为2∶1（瑞戈非尼∶安慰剂），单侧α值为0.01，效能为0.94，则需要有144例事件纳入最终PFS分析。在最终PFS 分析时按事先的计划行总存活期的期中分析。
应用SAS软件（9.1或更高版本）进行统计学分析。有效性分析采用意向性治疗分析。安全性分析包括至少服用了一次研究药物的所有患者。利用 Kaplan-Meier法计算PFS和总存活期估值。利用Cox比例风险模型计算HR（95%CI），并利用分层对数秩检验得出P值。应用
Cochran-Mantel-Haenszel检验分析总反应率和疾病控制率。本试验在https://www.doczj.com/doc/7e9582604.html,的注册编号为NCT 01271712。5 研究基金赞助者的角色
研究赞助者提供了瑞戈非尼和匹配的安慰剂，并协助主要研究者（GDD）和一个国际学术研究指导委员会进行方案设计、数据收集和解读及论文准备。研究涉及的所有后勤管理工作由赞助者负责。赞助者负责数据的收集，主要研究者、指导委员会和赞助者负责数据的分析。所有作者有权接触全部研究数据，并确保所提交数据及分析的准确性和完整性。作者最终负责投稿发表。
结果
2011年1月4日至2011年8月18日，共筛查了240例患者，其中199例患者进入随机分组接受瑞戈非尼（n=133）或安慰剂（n=66）治疗，参见图1。1例分配至瑞戈非尼组的患者在开始治疗前死亡。两组间的基线特征和先前治疗的情况基本一致，只是安慰剂组应用了18个月以上伊马替尼的患者比例高于瑞戈非尼组（表1）；193例（97%）患者入组是因为之前使用了伊马替尼和舒尼替尼而疾病仍进展，仅6例（3%）患者是因为不能耐受伊马替尼。特别指出的是，86例（43%）患者因GIST之前接受了≥3线的抗癌治疗。
当达到了预设的144例PFS事件时开始进行分析：瑞戈非尼组133例患者中有81例（61%），安慰剂组66例患者中有63例（95%）。在双盲期，瑞戈非尼组和安慰剂组分别有38例（29%）和7例（11%）停止了治疗。最常见的停药原因是影像学证实出现了疾病进展。
在数据截止期时（2012年1月26日），瑞戈非尼组133例患者中的53例（40%）及安慰剂组66例患者中的3例（5%）仍在继续接受双盲治疗（图1）。而在疾病进展后，瑞戈非尼组还有41例继续接受开放标记的瑞戈非尼治疗，而这41例中的28例（18%）在进行分析时仍在接受瑞戈非尼治疗。安慰剂组中有56例（85%）患者在疾病进展后交叉接受开放标记的瑞戈非尼治疗，33例在数据截止时仍接受安慰剂治疗（图1）。网络附录提供了研究后治疗的概况。
双盲期间，瑞戈非尼组的中位治疗时
间为22.9周（IQR 9.3~28.6），均值为20.2周（s=11.6）；安慰剂组的中位治疗时间为7.0周（IQR 5.1~11.3），均值为9.1周（s=5.9）。瑞戈非尼组的中位日剂量为146.8 mg（IQR 125.1~160.0），平均日剂量为139.8 mg（s=22.9）；安慰剂组的中位日剂量为160 mg（IQR 160.0~160.0），平均日剂量为159.5 mg（s=3.0）。瑞戈非尼组患者接受的服药剂量为原计划的78.0%，安慰剂组患者为原计划的83.8%。
根据设盲的中心评估，瑞戈非尼组的中位PFS为4.8个月（IQR 1.4~9.2），安慰剂组的中位PFS为0.9个月（IQR 0.9~1.8）；两组相比HR 0.27（95%CI 0.19~0.39，P<0.000 1；图2A），达到了研究的主要终点。瑞戈非尼组在第3个月和第6个月时的PFS 比例分别为60%（95%CI 51%~68%）和38%（95%CI 29%~48%），而安慰剂组分别为11%（95%CI 3%~18%）和0%（0%~0%）。研究者的评估显示，瑞戈非尼组的中位PFS为7.4个月（IQR 2.7~未计算），安慰剂组的中位PFS 为1.7个月（IQR 0.9~2.7）；两组相比HR 0.22（95%CI 0.14~0.35，P<0.000 1）。根据研究者的评估，疾病进展后交叉至开放标记瑞戈非尼组的56例安
慰剂组患者的中位PFS为 5.0个月（IQR 3.1~8.7）。两组在总体存活上无显著性差异[瑞戈非尼组29例（22%）vs安慰剂组17例（26%）；HR 0.77，95%CI 0.42~1.14；P=0.199；图2B]。
利用Cox比例风险模型分析了基线因素对治疗效应的影响（图3）。除伊马替尼治疗时间<6个月的小亚组外，瑞戈非尼在各亚组中均显示了 PFS（中心评估）的获益。对于未显现两种最常见的原发性KIT突变（外显子11，n=51，HR 0.212，95%CI 0.098~0.458：外显子9，n=15，HR 0.239，95%CI 0.065~0.876）的患者而言，瑞戈非尼的获益基本一致。
无一例患者出现了完全反应，瑞戈非尼组133例患者中的6例（4.5%）和安慰剂组66例患者中的1例（1.5%）出现了部分反应。以病情稳定为最佳反应（发生在任何时间，持续任意时间）的发生率如下：瑞戈非尼组为71.4%（95/133），安慰剂组为33.3%（22/66）。瑞戈非尼组具有临床意义的疾病控制率为52.6%（70/133），显著高于安慰剂组的9.1%（6/66，
95%CI -54.72%~-32.49%，P<0.000 1）。
双盲期间，瑞戈非尼组所有可评估的132例患者和安慰剂组中的62例患者出现了不良事件。瑞戈非尼组130例（98%）、安慰剂组45例（68%）患者中发生的药物相关不良事件被报道（表2）。所有级别最常见的不良事件为手-足皮肤反应，瑞戈非尼组发生74例（56%），安慰剂组9例（14%）。报道瑞戈非尼组有
81 例（61%）患者出现了3级或3级以上药物相关不良事件，安慰剂组为9例（14%）。瑞戈非尼相关的3级或3级以上最常见的不良事件为高血压 （31/132，23%）、手-足皮肤反应（26/132，20%）和腹泻（7/132，5%）。瑞戈非尼组有7例（5%）、安慰剂组有3例（5%）患者 发生了5级不良事件。有3例患者的5级不良事件经研究者确认与药物相关：瑞戈非尼组2例（2%，猝死和肝衰竭），安慰剂组1例（2%，疲乏）。 双盲期间，瑞戈非尼组132例患者中有38例（29%）发生了严重不良事件，安慰剂组有14例（21%）。瑞戈非尼组最常见的严重不良事件为腹痛 （5例，4%）、发热（3例，2%）和脱水（5例，4%）,安慰剂组最常见的严重不良事件为疲乏（2例，3%）和疼痛（2例，3%）。尽管瑞戈非尼组较安 慰剂组进行剂量调整的频次更高[72%（95例）vs 26%（17例）]，但两组间因不良事件导致永久停药的情况大致相同[6%（8例）vs 8%（5例）]，表明大多数患者通过剂量调整可以控制不良事件而无须停药。 讨 论
在有最佳支持治疗的情况下，与安慰剂相比，加用瑞戈非尼可显著延长采用所有获准治疗失败后疾病进展的GIST 患者的PFS 。瑞戈非尼组的中位 PFS 较安慰剂组高出5倍，并使疾病进展或死亡风险减少了73%。尽管瑞戈非尼组可能纳入的患者病情更稳定，但我们认为，以上强有力的结果充
分表明，瑞戈 非尼的作用并非是疾病特异性变量产生的任何混杂影响，而确实是瑞戈非尼可阻止疾病进展的证据。安慰剂组中有56例患者疾病进展后接受了瑞戈非尼治疗，但这 也并未对两组间总体存活的潜在差异产生影响。
GIST 是最常见的肉瘤亚型[11]。对GIST 分子发病机制的阐明，使我们能够将基础科学研究的成果转化为针对根本病因（通常是KIT 或 PDGFRA 突变）的临床靶向治疗。抑制这些作为肿瘤驱动因素的基因突变可改善疾病控制，从而延长GIST 的存活期[10-11,26]。虽然取得了这些 进展，但仅有两种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和舒尼替尼显示了对GIST 患者的临床益处，而最终GIST 会出现对药物的抵抗，进而导致大多数晚期GIST 患 者发生疾病进展和死亡。业已研发了其他几种结构独特的KIT 或PDGFRA 激酶抑制剂，虽然它们在早期试验中为控制酪氨酸激酶抑制剂耐药性疾病带来了希 望，但直至目前，还均未在前瞻性的Ⅲ期试验中显示获益（框表）[32-33]。 按照修订的RECIST 标准[26]，本研究中瑞戈非尼并未带来较高的客观肿瘤反应率，这与其他有效的激酶抑制剂（对酪氨酸激酶抑制剂耐药性疾病有 效）的结果一致。然而，瑞戈非尼组患者的疾病控制率高于安慰剂组，这表明当晚期GIST 患者经所有获批的酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后，瑞戈非尼能带来具 有临床意义的肿瘤控制。 在预设亚组中进行的有效性分析显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼几乎在所有的亚组中均有明确的获益。特别是，无论是将瑞戈非尼作为三线治疗还是四线治疗 抑或更晚的治疗，与安慰剂相比，其获益基本一致。这一结果表明，瑞戈非尼的治疗获益与之前的治疗方案无关。一种可能的解释是瑞戈非尼针对了多种参与 GIST 发病的信号途径，因此可阻止耐药的发生[28]。
本研究中瑞戈非尼的安全性信息与之前临床研究确认的情况基本一致[29-30]。在预设的剂量调整原则内（剂量延迟或减量，根据耐受性决定是否再次增加剂量）
，
瑞戈非尼的耐受性良好。两研究组间因不良
事件导致永久停药的情况大致相同。瑞戈非尼组最常见的药物相关不良事件为高血压、手-足皮肤反应和腹泻。报道瑞戈非 尼组132例患者中有31例（23%）发生了药物相关的≥3级高血压，这与其他针对VEGF/VEGFR 途径靶向治疗药物的情况相似[26,32]，可能 与药物的抗血管生成作用有
关。通过调整剂量和适当的抗高血压治疗可有效控制这一不良事件。药物相关的手-足皮肤反应在其他多靶点激酶抑制剂中也很常见 [26,32]。GRID研究中，这一不良事件通常经剂量调整和恰当的病变皮肤处理都能得到良好控制。
本试验是一项实施严格的大规模国际协作研究，为瑞戈非尼能够控制进展性GIST（经其他获准的激酶抑制剂治疗失败）提供了有力证据，且瑞戈非尼在不同特征（种族、年龄、体能状态，以及致癌基因KIT 的常见突变形式）患者群中的获益基本相同。目前正在开展进一步的研究，以深入了解瑞戈非尼在具有罕见突变亚型（除常见KIT突变亚型外）的GIST患者中的作用。
在GIST中对瑞戈非尼的进一步研究将深入探讨伊马替尼和舒尼替尼失败后瑞戈非尼诱导疾病控制的分子机制。特别是将开展以肿瘤基因型作为肿瘤预测生物标志物的研究，探讨疾病的分子亚型和瑞戈非尼活性之间的联系。成功治疗伊马替尼和舒尼替尼难治性GIST，其中涉及哪些关键路径？对这一问题的深入理解，使我们能够从全新的角度研究产生分子靶向治疗耐药的机制。
（李芷萌译）
Acknowledgments
We thank the participating patients and staff at each of the study centres. The trial was supported by Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Administrative and minor editorial assistance in the preparation of this report was provided by Succinct Healthcare Communications, with financial support from Bayer HealthCare Pharmaceuticals; the authors retained complete editorial control over the content. Additional support for this work has been provided to GDD from the following sources: The Virginia and Daniel K Ludwig Trust for Cancer Research, Team Russo, Paul’s Posse and the Pan Mass Challenge, and Gastrointestinal Cancer SPORE Grant 1P50CA127003-05 from the US National Cancer Institute.
Correspondence to: Prof George D Demetri, Ludwig Center at Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA
参考文献
[1] Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8: S1–41
[2] Joensuu H. Adjuvant treatment of GIST: patient selection and treatment strategies. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 9: 351–58
[3] Edmonson JH, Marks RS, Buckner JC, et al. Contrast of response to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin (DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Cancer Invest, 2002, 20: 605–12
[4] Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Hum Pathol, 2002, 33: 466–77
[5] Caram MV, Schuetze SM. Advanced or metastatic gastrointestinal stromal tumors: systemic treatment options. J Surg Oncol, 2011, 104: 888–95
[6] Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol, 2003, 21: 4342–49
[7] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et
al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science, 1998, 279: 577–80 [8] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science, 2003, 299: 708–10
[9] Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer, 2011, 11: 865–78
[10] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, 2002, 347: 472–80
[11] Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastr-ointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet, 2004, 364: 1127–34
[12] Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al, on behalf of the American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 373: 1097–104
[13] Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA, 2012, 307: 1265–72
[14] Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase 3 Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol, 2008, 26: 5360–67 [15] Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer, 2006, 42: 1093–103
[16] Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res, 2005, 11: 4182–90
[17] Chen LL, Trent JC, Wu EF, et al.
A missense mutation in KIT kinase domain
1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res, 2004, 64: 5913–19
[18] Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinib-resistant mutants. Gastroenterology, 2005, 128: 270–79 [19] Liegl B, Kepten I, Le C, et al. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. J Pathol, 2008, 216: 64–74
[20] Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol, 2006, 24: 4764–74 [21] Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, et al. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther, 2003, 2: 471–78
[22] Mendel DB, Laird AD, Xin X, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a
pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res, 2003, 9: 327–37
[23] O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, 2003, 101: 3597–605
[24] Osusky KL, Hallahan DE, Fu A, et al. The receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 impedes endothelial cell migration, tubule formation, and blood vessel formation in vivo, but has little effect on existing tumor vessels. Angiogenesis, 2004, 7: 225–33
[25] Broutin S, Ameur N, Lacroix L, et al. Identi?cation of soluble candidate biomarkers of therapeutic response to sunitinib in medullary thyroid carcinoma in preclinical models. Clin Cancer Res, 2011, 17: 2044–54
[26] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 368: 1329–38
[27] Gajiwala KS, Wu JC, Christensen J, et al. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106: 1542–47
[28] Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer, 2011, 129: 245–55
[29] Mross K, Frost A, Steinbild S, et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res, 2012, 18: 2658–67
[30] George S, Wang Q, Heinrich MC, et al. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or uresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol, 2012, 30: 2401–07
[31] Ducimetière F, Lurkin A, Ranchère-Vince D, et al. Incidence of sarcoma histotypes and molecular subtypes in a prospective epidemiological study with central pathology review and molecular testing. PLoS One, 2011, 6: e20294
[32] Demetri GD. Differential properties of current tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Semin Oncol, 2011, 38 (suppl 1): S10–19
[33] Reichardt P, Blay JY, Gelderblom H, et al. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib. Ann Oncol, 2012, 23: 1680–87
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胃肠道间质瘤的治疗 发表时间：2010-08-25T16:09:32.513Z 来源：《中外健康文摘》2010年第16期供稿作者：刘文彬[导读] GIST不包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、施万瘤和神经纤维瘤等，也不包括恶性黑色素瘤、纤维瘤病、血管肉瘤和Ewing肉瘤 刘文彬（黑龙江省中医药大学 150040） 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2010)16-0107-01 【摘要】目的探讨胃肠道间质瘤诊断和治疗。方法回顾性分析2006年6月～2008年12月浙一医院外科收治并经病理证实的23例胃肠道间质瘤的临床资料。结果本组患者共23例,平均年龄54.5岁,男16例,女7例,均发生于胃部。病理诊断示:交界性4例,良性2例,恶性4例。其中6例行免疫组化检查。CD117,CD34(+)5例,SMA,S-100(-)6例。10例均行胃部分切除或大部切除术,其中1例行腹腔镜胃部分切除术。结论胃肠道间质瘤的诊断需要内窥镜、病理诊断和免疫组化的结合。手术切除是最主要治疗方法。【关键词】胃间质瘤胃肠道间质瘤治疗 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一种免疫表型上表达KIT蛋白(CDll7)、遗传学上存在频发性c-kit基因突变、组织学上主要以梭形细胞和上皮样细胞呈束状交叉或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶组织来源的肿瘤。 GIST不同于胃肠道的其他间叶源性肿瘤(gastrointestinal mesenchymal tumor，GIMT)。 GIMT除包括GIST外，还包括平滑肌瘤和肉瘤、施万瘤、神经纤维瘤、颗粒细胞瘤、脂肪瘤、球瘤、Kaposi肉瘤和血管肉瘤等。GIST不包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、施万瘤和神经纤维瘤等，也不包括恶性黑色素瘤、纤维瘤病、血管肉瘤和Ewing肉瘤等。 一临床资料 一般资料：本组23例中男12例，女11例，年龄35～74岁，平均57.2岁；50岁以上16例（69.5%），40岁以下仅2例，所以病例诊断均经手术及病理结果证实，23例患者中胃间质瘤13例（56.5%），小肠间质瘤5例（21.7%），结肠间质瘤3例（13.0%），食管间质瘤2例（8.69%）。 二临床特点 1．性别和年龄肿瘤略多见于男性或男女相等，发病高峰年龄55～65岁，40岁以下少见。 2．部位整个消化道均可发生GIST，最常见于胃(60％～70％)，以下依次为小肠(20％～30％)，结、直肠和食管分别为18．1％和1．4％。 偶尔，相似于GIST的肿瘤也可发生于腹腔软组织(网膜、肠系膜)和腹膜后，称为胃肠道外间质瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST)。EGIST少见，约占GIST的3％～4％，肿瘤位于网膜和肠系膜者多于腹膜后者。 3．症状和体征肿瘤小，通常无症状。常在体检、X线、胃镜检查、CT检查或在其他手术时偶尔发现。肿瘤大，可出现症状，通常为非特异性，与部位有关。位于食管者可有吞咽困难；位于胃者可有不适、上消化道溃疡和出血；位于肠道者可有腹痛、腹块、梗阻、便血或穿孔等。恶性肿瘤可有体重减轻、发热，偶尔出现腹腔播散和肝转移症状。 三诊断和鉴别诊断 在做GIST诊断时，形态学标准仍具有不可替代的作用，Rosai认为，至少目前形态学比 CDl 17免疫染色在预测治疗反应和预后方面要好得多，并指出，用单个分子改变作为肿瘤分类惟一标准的危险性。 大多数GIST都有明确的临床病理特点，病理学家对诊断GIST是否必须用免疫组化证实KIT阳性的意见不完全一致。一些学者认为，不必做免疫组化可以诊断，而且KIT阳性肿瘤不一定都是GIST，文献报告，精原细胞瘤、肥大细胞瘤、恶性黑色素瘤均表达KIT，某些透明细胞肉瘤、Ewing肉瘤、原始神经外胚层瘤、Kaposi肉瘤、血管肉瘤、孤立性纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、分化良好脂肪肉瘤和转移性小细胞癌都可不同程度表达KIT。尽管如此，目前多数意见认为，为了使GIST诊断标准化和确定病人是否适宜应用伊马替尼治疗，应做KIT免疫染色。 四治疗 治疗上首选手术切除，对于术后切缘阳性的肿瘤或高度恶性者，应给予相应的辅助治疗；而对复发的或者转移者，甲磺酸伊马替尼是首选，根据具体情况采用并结合手术治疗。 完全切除是外科治疗的关键，此疾病具有很高的转移率和手术后复发率。手术的规范、合理是影响疗效的重要方面。切缘阴性的完整切除为外科治疗标准。不同于胃癌或肠癌，间质瘤的生长方式是膨胀式生长。切缘不需要达到5cm，一般认为，切缘2～3cm已经足够。其转移方式与上皮来源的癌不同，以腹腔种植和血行转移为主，淋巴结转移的发生率低于10％，因此不主张进行淋巴结清扫。 无瘤操作是降低手术后复发的重要环节，假包膜破裂不但可能导致出血，而且显著增加肿瘤种植转移的危险。最佳手术方式是包括肿瘤组织和周围部分正常组织在内的完整切除。扩大切除并不能提高生存率，只有当肿瘤侵犯邻近器官时，为防止种植播散和切缘阳性，可将邻近脏器一并切除。 手术前穿刺可能造成肿瘤破裂和出血，增加肿瘤播散风险。因此，对于临床怀疑为 GIST者，手术前不做穿刺活检。参考资料 [1]朱雄增，侯英雄.对胃肠道间质瘤的再认识[J].中华病理学杂志，2004，33(l):3. [2]师英强,杜春燕.胃肠道间质瘤临床治疗进展[J].实用肿瘤杂志,2003，18(4)∶263. [3]吴斌，等.胃间质瘤的手术治疗.中国现代手术学杂志,2005,9(3):1183-185.
甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗
效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）
分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管
内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。
胃肠道间质瘤的治疗 胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠（GI）道最常见的肉瘤，这种疾病不常见，占所有胃肠道肿瘤的1％，GIST通常是成人疾病，中位年龄约为60岁，男性占优势。虽然GIST可能出现在从食道到直肠的任何地方，但胃是最常见的部位，其次是小肠。大多数小肠肿瘤存在于空肠和回肠中，少数在十二指肠中发生。该疾病的病理生理学的理解已经迅速发展，并且目前可能比任何其他GI恶性肿瘤更好。目前的发现GIST的发展似乎需要与ICC谱系转录因子ETV1合作的酪氨酸激酶的致癌活化。大约75％的GIST具有活化突变KIT，与PDGFRα 在另外10％的突变。 GIST的多数大小为5至7厘米，但肿瘤可能超过30厘米。GIST可以通过症状发现，或者在其他病症的检查期间或在无关手术时通过内窥镜检查或成像偶然发现。大多数症状都是非特异性的，例如早期饱腹感和腹胀。其他人会出现腹痛或明显肿块。GIST不像腺癌那样原发粘膜，而是从肠壁的肌肉层生长，但由于粘膜的侵蚀，仍然可能伴有多达四分之一的患者出血。肿瘤出血也可能从肿瘤破裂进入腹腔，这可能导致危及生命的出血。肠梗阻很少见，因为GIST倾向于通过取代其他结构而不是侵入它们来增长。转移通常涉及肝脏或腹膜腔。淋巴结受累在成人GIST中很少见。 诊断 口腔和静脉造影的腹部和骨盆CT是首次评估GIST的首选影像学检查。典型的GIST表现为胃或肠壁发生的增强肿块。大块肿块可能表现出由坏死引起的异质增强。CT上可能看不到小的GIST。由胃引起的大血管性GIST可能被误认为原发性肝肿瘤。单独的CT检查，确定相邻结构是否涉及大肿瘤可能是困难的。在探索时，通常发现这种肿瘤是可移动的并且可能不需要多部分切除。对于壶腹周
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的影响分析 发表时间：2019-07-22T11:57:54.823Z 来源：《健康世界》2019年第06期作者：岳雪，刘易其[导读] 甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 西昌市人民医院四川西昌 615000 【摘要】：目的：研究甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果，并分析其对免疫功能的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34），其中对照组患者采取常规的化疗治疗，观察组患者在常规化疗基础上给予甲磺酸伊马替尼口服治疗，比较两组患者的临床疗效以及治疗前后 T细胞免疫功能的变化情况。结果：观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05）；观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 【关键词】：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果；免疫功能 慢性粒细胞白血病（CML）属于临床较为少见的恶性肿瘤，可产生大量不成熟的白细胞来抑制骨髓的造血功能，并能通过血液在患者的全身进行扩散，极易导致病人出现贫血、反复感染以出血倾向等不良症状[1]，多发于50岁以上老年人群体当中。甲磺酸伊马替尼作为临床常用的抗肿瘤药物，在慢性粒细胞白血病的临床治疗中也发挥着一定的作用。在此，本文对甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果进行了探讨与分析，全文如下。 1 资料及方法 1.1资料 选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34）。对照组中，男性患者24例，女性患者10例；年龄50-78岁，平均年龄（58.5±3.5）岁。观察组中，男性患者25例，女性患者9例；年龄51-79岁，平均年龄（59.6±3.6）岁。两组患者各项组间资料对比均不存在统计学意义，p值＞0.05。 1.2 方法 对照组：采取常规化疗治疗，根据患者病情分期的不同，采取不同的化疗药物进行治疗。慢性期可选用干扰素等药物进行干预，加速期以及急变期可针对性地提供IA、VMP以及DA等化疗方案，同时根据患者的实际情况进行抗感染、输血等基本操作。观察组：在常规化疗的基础上，给予甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets (Glivec)；注册证号：H20100264，2010-04-16）进行口服，其中慢性期患者的用量为1 次/d，0.4 g/次，于早餐后半小时进行口服；加速期及急变期患者用量为1 次/d，其初始剂量为0.4g，若患者在用药后无明显不良反应，则于1周内调整剂量至0.6g/d。在治疗过程中，根据患者的血常规检验以及耐药性试验结果，对用药剂量进行合理的调整，并对患者的肝肾功能以及骨髓等指标进行密切的监测。两组患者的治疗周期均为半年。 1.3 观察指标 （1）对比两组患者的临床疗效 （2）对比两组患者治疗前后T淋巴细胞指标 1.4 统计学 将本文68例慢性粒细胞白血病患者的数据资料全部采用SPSS20.0软件进行处理，文中计数（卡方检验）、计量（t检验），P＜0.05表示对比数据有很大差别。 2 结果 2.1对比两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效可知，观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05），见表1。 表1：两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效对比 [n（%）] 2.2通过观察两组患者治疗前后的T淋巴细胞指标发现，观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05），可见下表。 表2：两组慢性粒细胞白血病患者治疗前后T淋巴细胞指标的对比（x±s）
抗肿瘤新药伊马替尼获国内首家生产批件—格列卫国 产药终于到来 近日，从国家药监局传来消息，由江苏正大天晴药业自主研发的伊马替尼及胶囊（商品名： 格尼可）通过审评，获得生产批件，正大天晴成为国内首家获得生产批件的企业。 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂类药物，用于治疗慢性髓性白血病（CML）的急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。甲磺酸伊马替尼胶囊于 2001年5月在美国上市，同年11月在欧洲上市，并于 2002年4月在中国上市。是治疗慢性髓性白血病（CML）的一线用药，能使CML患者的10年生存率达85%~90%，大大延长了患者的生命周期。 公司于2007年开始此产品的立项开发，历时6年完成申报，经过科研人员的不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功攻克技术壁垒，突破了原研厂家β、ε、δ等8种晶型的专利保护，研发出拥有自主知识产权的α晶型（申请专利号： CN1256.5）。 在研发的过程中，科研人员严格质量控制，采用HPL C、LC-MS、GS-MS、离子色谱等多种手段进行检测，按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质，尤其对微量杂质进行严格控制，从而使总杂质含量不足0.1%，微量杂质含量不足百万分之二。2011年底，公司对自制产品进行了人体生物等效性研究临床实验，同时与原研产品进行比较。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均为一致，自制制剂相对原研制剂的生物利用度为102.5%，正大天晴产品与进口制剂的疗效相当，安全性指标完全一致。 甲磺酸伊马替尼目前仅有原研厂家的进口制剂在国内销售，在国内大部分省市尚未纳入医保的情况下，2万多元一盒的昂贵价格非一般家庭所能承受，国
中国实用外科杂志2012年8月第32卷第8期 论著 文章编号：1005-2208（2012）08-0648-04 对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道 间质瘤治疗策略探讨 王洪山a ，王翠众a ，侯英勇b ，沈坤堂a ，高晓东a ，秦 净a ，孙益红a ，秦新裕a 【摘要】目的 探讨对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST ）的治疗策略。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2000—2009年对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期8例GIST 病人的临床资料。结果所有病人均行手术治疗，完整切除原发肿瘤后，肿瘤复发和（或）转移，口服伊马替尼治疗产生继发耐药，采取手术切除复发和转移灶（特别是耐药病灶）联合伊马替尼等靶向治疗为主的综合治疗模式，均获得较好的治疗效果。1例死亡，存活96个月；其余7例仍存活，目前存活时间65~145个月，平均98.6个月。结论伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST ，选择手术联合酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗为主的多学科综合治疗模式，参考肿瘤的基因状态，采取个体化治疗，可取得较好的疗效。【关键词】胃肠道间质瘤；伊马替尼；耐药；复发；转移中图分类号：R6文献标志码：A Treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors acquired resistance to imatinib WANG Hong-shan*, WANG Cui-zhong,HOU Ying-yong,et al.*Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032,China Corresponding author:SHEN Kun-tang,E-mail:kuntang_shen@https://www.doczj.com/doc/7e9582604.html, Abstract Objective To discuss and explore the treatment strategy for recurrent and metastatic advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST)acquired resistance to imatinib.Methods The clinical data of 8cases of recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib admitted between 2000and 2009at Zhongshan Hospital of Fudan University were analyzed retrospectively.Results All cases were performed complete resection of primary tumors,followed by oral administration of imatinib.All cases got acquired resistance to imatinib before or after recurrence and/or metastasis.A comprehensive treatment of surgical resection combined with molecularly targeted therapy was employed with considerably effectiveness in all cases.One case died of recurrence after 96months of survival time.Other 7cases survived for 98.6months of the mean existing survival time （65-145months ）.Conclusion For recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib,a multidisciplinary approach,mainly characterized by surgical resection combined with molecularly targeted therapy based on gene features,is an effective treatment strategy,which can offer a better prognosis. Keywords gastrointestinal stromal tumors;imatinib;resistance;recurrence;metastasis 近年来，伊马替尼成为复发、转移性胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST ）治疗的一线药物，然而，对于伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST 的治疗目前仍是一个棘手的问题。回顾性分析我院2000-2009年收治的8例对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST 病人的临床资料。报告如下。 1临床资料 本组8例GIST 病人，年龄29~70岁，其中胃间质瘤3例，小肠间质瘤4例，直肠间质瘤1例。首次手术均完整切除原发病灶后，肿瘤复发和（或）转移，口服伊马替尼治疗中产生继发耐药。针对复发和转移病灶（特别是耐药病灶），采取了手术切除联合伊马替尼等靶向治疗为主的综合治疗模式，参考肿瘤的基因状态，合理选择药物剂量，及 时改换药物，适时手术，病人均获得了较好的治疗效果。1例死亡，存活96个月；其余7例仍存活，目前存活时间65~145个月，平均98.6个月。病人的具体临床资料见表1。 基金项目：国家自然科学基金青年基金资助（No.81101809）作者单位：复旦大学附属中山医院a.普外科b.病理科，上海200032 通讯作者：沈坤堂，E-mail：kuntang_shen@https://www.doczj.com/doc/7e9582604.html, · ·648
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem ），2013年5月，第32卷第5期 ［11］王 霞，王 伟，卢翠舫，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠 脉综合征患者血清OX -LDL 、hs -CRP 水平的影响[J].山东医药，2012，52（5）：51-52. ［12］李 军.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者高敏C 反应蛋白、 血脂水平及凝血功能的影响[J].郑州大学学报：医学版，2008， 43（4）：819-821. [收稿日期]2012-07-23[接受日期]2013-01-06 [作者简介] 陈文举，男，本科，主管药师，从事临床药学研究，Phn ：86-379-6416-9469，E-mail ：cwj3625@https://www.doczj.com/doc/7e9582604.html, 伊马替尼（imatinib ）是一种分子靶向治疗药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，在治疗胃肠间质瘤方面取得突破性进展。本院临床药师在临床查房工作中遇到1例口服伊马替尼引起严重不良反应的病例。作者查阅国内外有关文献，均未见相似报道，现报道如下。 患者，女性，54岁，无药物及食物过敏史。2011年 4月因“小肠间质瘤”术后肝转移，曾服用伊马替尼片400mg ，po ，qd [商品名：格列卫，每片100mg ，诺华制 药（瑞士）有限公司，批号不详]。约服药40d 后出现心慌不适（心率约90次·min -1），低热（37.0℃～38.5℃之间波动），全身水肿及剥脱性皮炎，即停服，且对症治疗后症状缓解。其后计划行导管介入栓塞治疗，因碘过敏而中止，又行肝脏转移瘤无水乙醇硬化治疗，因酒精刺激、患者剧烈腹痛而停止治疗。随后间断行超声聚焦刀治疗，无不良反应。 2012年2月中旬彩超提示：肝转移灶较前进展。于2012年2月27日12：40患者再次服用伊马替尼片400mg [诺华制药（瑞士）有限公司，批号：S0154]，当日16：00 出现双手瘙痒，恶心，逐渐加重至全身水肿，全身皮疹。于当日以“小肠间质瘤肝转移”急诊入院，17：00出现心慌不适，给予地塞米松磷酸钠注射液5mg ，im ，异丙嗪注射液25mg ，im ，继续观察。患者神志清，精神差，17：20突然出现脸色苍白，口唇稍紫绀，胸闷，查心率130次· min -1，血压80/50mmHg ，听诊：律齐，心音低钝，三尖瓣 听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。立即给予低流量持续吸氧，同时静脉滴注（静滴）氯化钠注射液100mL +注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40mg ，葡萄糖氯化钠注射液500mL +维生素C 注射液2g ，30min 后，患者胸闷症状缓解，面色红润。监护示：心率95次·min -1，血压110/65mmHg ，呼吸22次·min -1，SpO 298%。 入院第2日，患者无恶心，心慌不适症状缓解，但全身水肿症状加剧，睑结膜充血、水肿，全身皮肤瘙痒伴皮肤粗糙增厚。血常规示：白细胞计数10.82×109·L -1，中性粒细胞计数10.30×109·L -1，淋巴细胞计数0.43×109·L -1，嗜酸粒细胞计数0.02×109·L -1，单核细胞计数0.1×109·L -1；空腹血糖12.50mmol ·L -1；肝、肾功能和心电图正常。听诊：双肺呼吸音清，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静滴、10%葡萄糖酸钙 ［文章编号］1007-7669（2013）05-0412-02 伊马替尼致严重不良反应1例 陈文举，梁延春，宋金森，姚惠凤 （中国人民解放军第150中心医院，河南洛阳 471031） ［关键词］ 伊马替尼；药物不良反应；过敏反应；水肿；皮炎，剥脱性 ［中图分类号］R979.1［文献标志码］B Serious adverse reaction induced by imatinib in one patient CHEN Wen -ju ，LIANG Yan -chun ，SONG Jin -seng ，YAO Hui -feng （150th Center Hospital of PLA ，Luoyang HE -NAN 471031，China ）［KEY WORDS ］ imatinib ；adverse drug reactions ；anaphylaxis ；edema ；dermatitis ，exfoliative 412··
在黑龙江省人力资源和社会保障厅可以查到： 关于印发《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》的通知 各市（地）人力资源和社会保障局，省农垦总局人力资源和社会保障局，省森工总局劳动和社会保障局，绥芬河市、抚远市人力资源和社会保障局： 根据《中华人民共和国社会保险法》、《工伤保险条例》、人力资源社会保障部《关于印发国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）的通知》（人社部发〔2017〕15号）和《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》（人社部发〔2017〕54号）规定，结合我省实际，经组织专家评审、论证，制定了《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》（以下简称《药品目录》）。经报人力资源社会保障部备案，现印发给你们，并提出以下要求，请一并抓好贯彻落实。 一、充分认识《药品目录》调整的重要性 《药品目录》的调整、制定，是贯彻落实全国卫生与健康大会精神，建立更加公平可持续的社会保障制度，稳步提高基本医疗保障水平，逐步建立完善基本医疗保险用药范围动态调整机制的具体举措。各市（地）要高度重视，进一步统一思想，提高认识，认真做好组织实施工作，不得以任何名义调整或另行制定药品目录。 二、严格执行《药品目录》的支付政策 （一）《药品目录》分为凡例、西药、中成药、中药饮片四部分。凡例是对《药品目录》的编排格式、名称剂型规范、限定支付范围等内容的解释和说明，西药部分包括了化学药和生物制品，中成药部分包括了中成药和民族药。西药部分和中成药部分采用准入法规定基金准予支付费用的药品，中药饮片部分采用排除法规定了基金不予支付费用的饮片。 （二）全省基本医疗保险、工伤保险和生育保险统一执行《药品目录》。基本医疗保险参保人员使用目录内西药、中成药及目录外中药饮片发生的费用，支付时区分甲、乙类；甲类药品按照基本医疗保险规定全额纳入基金支付，各地不得另行设定个人自付比例。乙类药品可根据基金承受能力，先设定一定的个人自付比例，再按基本医疗保险政策规定支付。其中，对乙类药品中主要起辅助治疗作用的药品，可适当加大个人自付比例，拉开与其他乙类药品支付比例差距。工伤保险和生育保险支付时不分甲、乙类。 （三）国家免费提供的抗艾滋病病毒药物和国家公共卫生项目涉及的抗结核病药物、抗疟药物和抗血吸虫病药物，参保人员使用且在公共卫生支付范围的，基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金不予支付。 三、进一步完善《药品目录》使用管理 （一）全省使用统一的《药品目录》数据库，省级医保经办机构负责维护《药品目录》数据库，按照《社会保险药品分类代码》对目录药品进行对码，省级医保行政部门进行确认。省级医保经办机构要指导各市（地）做好目录内药品对码工作，并及时根据国家更新情况完善我省信息系统药品分类代码数据库；要尽快实行商品名信息更新材料的网上申报工作，简化办事流程。各市（地）经办机构要认真做好组织实施工作，抓紧组织定点医疗机构和零售药店做好药品信息库更新切换工作，确保新版药品目录顺利实施。 （二）各级人社部门要加强定点医疗机构和零售药店使用《药品目录》的管理，要将定点医疗机构和定点零售药店执行使用《药品目录》的情况，纳入定点服务协议管理和定点服务考核范围，严格药品费用支付管理，加大监督检查力度。医师开具西药处方须符合西医疾病诊治原则，开具中药处方须遵循中医辨证施治原则和理法方药，对于每一最小分类下的同类药品原则上不宜叠加使用。对按西医诊断开具中成药、按中医诊断开具西药等不合理用药、重复用药和药物滥用等，要明确相应的处罚措施并纳入定点协议管理。要采取措施鼓励医师
第一部分 一、很常见的副作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、每天正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。 4、如果胃不舒服的话，轻的可以含服九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有建议用可乐送药。 E 很常见：皮炎湿疹皮疹（共25%）。 1、局部痒发热可以试着用含有冰片一类的止痒擦剂
甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 格列卫?（甲磺酸伊马替尼）是世界上第一个分子靶向治疗药物。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%，而根据大型国际临床研究（IRIS）结果显示：使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5 年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。 【适应症】 费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。国外研究资料证实，本药也适用于成人复发或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)和其他一些少见的适应症（参见产品说明书）。 【剂型规格】片：0.1g， 0.4g 胶囊：0.1g 【用法用量】 CML成人慢性期：400 mg qd，急变期和加速期：600 mg qd ；3岁以上儿童和青少年慢性期：260 mg/m2/日（最大剂量400 mg/日），急变期和加速期：340 mg/m2/日（最大剂量600 mg/日）。GIST患者 400 mg qd，治疗后未能获得满意反应者如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到600 mg/日。其他适应症：参见产品说明书。 【药理作用】 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制慢性粒细胞白血病患者因费城染色体异常而产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。该药能阻断BCR-ABL阳性细胞株和费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的新生白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。 【专利保护情况】 甲磺酸伊马替尼在中国申请的化合物发明专利号为93103566.X，该专利的申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，于1999年6月2日由中华人民共和国国家知识产权局公告授权，专利到期日为2013年。
Z 001 胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗 陈振东 安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心 伊马替尼治疗不能手术、复发或转移性胃肠间质瘤(GIST)的效果令人印象深刻，但但绝大多数病人最终会治疗失败面对死亡。病人治疗失败时的表现、临终前生存状态、失败后的治疗及其后的生存时间，值得进一步关注。 一、治疗失败的定义 伊马替尼治疗失败可分类为原发性耐药和继发性耐药。 原发性耐药的一种说法是，辅助治疗后肿瘤复发和(或)转移，但治疗时间并无明确定义。辅助治疗过程中出现复发与转移，当然可被认为是原发性耐药。然而术后伊马替尼辅助治疗2-3年，停药多年后的复发或转移如何界定？ 原发性耐药的另一种说法是早期耐药，指伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，有10%～15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量(400mg/d或800mg/d)无关[1]。有人将原发性耐药和早期耐药区别对待，因为毕竟有些病人在治疗的头几个月有效，但到6个月时无效，前者称为早期耐药为妥。根据这种划分，原发耐药为5%，早期耐药为14% [2]。kit外显子9突变、PDGFR-α外显子18 D842V突变及野生型GIST容易发生原发性耐药[3]。原发性耐药一般无二次突变。 继发性耐药指伊马替尼治疗有效6个月以上出现的肿瘤进展，也有定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展[4]。继发性耐药常有二次基因突变，主要是kit外显子13和14 (激酶区)或外显子17和18(ATP结合区)突变。少见的有外显子15和l6的插入突变[5] 。继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，kit外显子11突变的易出现继发突变，外显子9突变的较少发生。野生型kit尚未发现kit继发突变者。PDGFR-α外显子14突变的患者较易产生18外显子D842V 突变，kit外显子11突变的GIST也有继发PDGFR-α外显子18突变者。继发耐药偶可与kit受体扩增有关。kit外显子14的T670I突变预后较差，而外显子13和17突变的肿瘤增殖较慢[6]。 药物毒副作用引起的治疗中断，不能简单归结为伊马替尼治疗失败，但同样要面临新治疗模式的选择。 二、治疗有效和失败所经历的时间 B2222研究表明，肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，部分病人服药一周左右即可看到明显效果，1/4患者要到23周才可以看到疗效，中位显效时间是12周。Verweij等[7]研究显示，治疗失败多发生在治疗1～2年之后，中位时间为24～29个月。 在SSGXVIII/A10试验中，辅助治疗3年组随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过
?２５２? ?综述? 胃肠道间质瘤的治疗进展 黄旭明刘锦涛 摘要：胃肠道间质瘤是源于胃肠道的间叶源性肿瘤，绝大多数存在ｃ－ｋｉｔ或血小板源性生长因子受体基因突变。近十年来，间质瘤治疗取得了令人瞩目的进展。此文就外科手术、消化内镜、腹腔镜及其联合治疗、分子靶向治疗等进行综述。 关键词：胃肠道问质瘤；治疗；腹腔镜；内镜 胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）是较常见的消化道间质达膜受体蛋白ＣＤｌ１７。虽然ＧＩＳＴ只占全部消化道治疗方面取得了重大进展。１．１ 手术切除与淋巴结清扫范围 目前开腹手术是局限性ＧＩＳＴ的主要治疗手 ｃｍ可行局部切除，直径３～５ｃｍ根据部位行楔形ｃｍ者均应行根治性胃ｃｍ。 治疗效果与预后因素 手术效果与能否完全切除肿瘤有很大关系。 ｃｍ的患者术后３作者单位：５１８００１深圳市第五人民医院消化内科 万方数据 除了一般外科手术需要注意的事项外，ＧＩＳＴ内镜治疗 ＧＩＳＴ多呈外生膨胀性生长，而非弥漫浸润性ｍｉｎ（３０～ ｍｉｎ），只有２例因意外情况而改为开腹手术，中 ｄ，患者均平稳恢复。ＧＩＳＴ常见于老Ｇｒｅｃａ ｃｍ巨大ＧＩＳＴ的７８肿瘤，其起源于胃肠肌层的神经节细胞，大多数表肿瘤的１％，但其３０％可发生恶变［１］。临床上对ＧｌＳＴ尤其恶变者主张积极治疗。近十年来，ＧＩＳＴ１外科传统开腹术 不易切除或发生转移。１．３手术注意事项 手术特别要注意的是：与一般胃肠道癌不同，ＧＩＳＴ仅有一薄层包膜，且存在一定张力，稍一触碰即破溃，尤其是小肠间质瘤常悬挂于肠壁及系膜上，如果有破溃，一般无法处理，往往只能任其破溃加重，导致腹腔播散。因此，原则上强调不主张瘤体触摸探查，即行非接触性手术切除，并避免过度翻动胃壁、肠管和系膜。如果肿瘤即将破溃，可用纱布垫覆盖肿瘤并缝于胃壁或系膜上，或用生物胶喷洒至肿瘤表面，防止医源性播散［６］。 ２