非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识(2014)
非小细胞肺癌(non-smaｌｌceｌｌluｎg carｃinoｍa,NSCＬC)占所有肺癌得８０％,可以分为不同得组织学类型,主要包括腺癌(≥ 40％)与鳞癌(３0%),以及较为少见得大细胞癌(larｇｅｃell carcinoma,LCC)(10%)。随着肺腺癌与鳞癌个体化治疗方案得日趋不同,临床强烈要求对不同组织学类型得 NSＣLＣ明确诊断。
对于绝大多数手术切除病例而言,经充分取材均能够正确诊断,但病理医师在实际工作中经常面临得就是小活检标本(占 7０％)得诊断,此时有效得免疫标志物在辅助诊断与鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物得重要性不仅体现在 NSCLC不同组织学类型之间得诊断与鉴别诊断,肺原发癌与诸多类型转移癌之间得鉴别诊断,还在于明确特征性得分子学改变(如EGFＲ、EML４-ALＫ),用于满足NSＣLC 个体化治疗与预后判断得需要、
在越来越多得免疫标志物中,如何选择简单而有效得抗体(组合)达到对NSCＬＣ,特别就是小活检标本得病理诊断与鉴别诊断目得,本文综合国内外权威文献形成以下共识、
NSCＬC 常用免疫标志物
1。肺腺癌常用免疫标志物
(１)TTF－１
ＴTF－1 就是肺腺癌最常用得免疫标志物之一,７５%-8５％得肺腺癌表达 TTF—1,且常呈弥漫一致性得强阳性,约20% 得肺腺癌不表达TTF—1。TTF-1 在肺腺癌中得表达与分化程度与组织学类型有关,总体而言,肿瘤分化程度越差,TＴＦ—1 越可能表达缺失,具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Ｃaｌar 细胞特征得腺癌几乎全部表达 TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等)呈不同程度表达(表１)。
TＴF－1 也表达于肺神经内分泌肿瘤(ｎeuroendocrinetｕｍors,NETs)、部分典型类癌(ty ｐiｃal caｒｃiｎoid,TＣ)、非典型类癌(atypical carcｉ—ｎoiｄ,AC)、约５０％得大细胞神经内分泌癌(laｒｇe cell ｎeuroendocｒｉne caｒcｉｎoma,LCNEC)及 90％得小细胞肺癌(sｍall cell lung ｃarcｉｎｏma,ＳＣLC)。通常认为肺鳞癌不表达ＴTＦ—1。因此,TTF-1主要用于肺腺癌与鳞癌得鉴别,不能鉴别肺腺癌与肺 NETｓ、
在非肺源性肿瘤中,除了甲状腺癌几乎全部表达 TＴF-1 以外,少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺与结直肠得腺癌也表达ＴTF-1。与 Naｐsｉn A 不同,所有类型得肾细胞癌(rena ｌｃｅｌl carcinoma,RCC)均不表达ＴTF-1。
表 1、ＴTF-1 与Ｎａpsiｎ A 在不同组织学类型肺腺癌中得表达
(２)Naｐｓｉn ＡＮaｐsin A
也就是肺腺癌最常用得免疫标志物之一,70％-90％得肺腺癌表达NａpsinＡ,其敏感度与特异度均优于TＴF-1,TTF-1与Naｐsin A 就是目前诊断肺腺癌最优秀得抗体组合之一。与其她Ⅱ型肺泡标志物(TTF—1、细胞表面糖蛋白)相似,Napｓin Ａ在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表 1)、
约 3％得肺鳞癌表达Ｎapsiｎ A,肺ＮETs 不表达 Napsin A,因此可以用于肺腺癌与
NＥＴｓ得鉴别诊断、值得注意得就是,正常肾组织表达ＮａpsiｎＡ,高达80％乳头状RCC与 34% 得透明细胞 RCC 表达 Nａpsiｎ A。部分女性生殖系统来源得腺癌表达 Na ｐｓin Ａ,见于约 7％得卵巢腺癌与 15% 得子宫内膜腺癌,其中高达 2／3 得透明细胞腺癌表达 Nａpsin Ａ。其她组织器官发生得小部分腺癌也表达Naｐsｉn A,如甲状腺得乳头状癌与差分化(间变性)癌、胆管细胞癌等。
(3)CＫ7
几乎 100％得肺腺癌均表达 CK7,极高得敏感度使 CＫ7 成为肺腺癌诊断与鉴别诊断最常用得抗体之一,特别就是在鉴别肺原发性腺癌与转移性结直肠腺癌时,CK７常作为首选得抗体组合成员、但 CK7 得特异性较低,３0％-60% 得肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中,ＣＫ7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官与部位发生得腺癌, 因此,在肺腺癌鉴别诊断时,需与其她特异度较高得抗体(TＴF－1、Naｐsin A)联合应用。
(4)肺泡表面糖蛋白(ＳP—A、SP—B)
SP—A、ＳP—B 仅表达于约50% 得肺腺癌、其表达得组织学谱系较窄,主要见于分化程度较高得具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Caｌａｒ细胞分化特征得腺癌,在差分化肺腺癌常常表达
缺失,对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征得腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等),肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。
(5)Cam5.2
Ｃａｍ5、２就是常用得低分子量角蛋白,包括 CＫ８与 CK１８。几乎 10０%得肺腺癌表达 Cam5.2,约３5% 得肺鳞癌与 2０% 得肺LCC 也表达 Cａｍ５。２。此外,Cａm ５、２可表达于人体几乎所有类型得腺癌,特异性较低使 Cａm5、2 在肺腺癌诊断与鉴别诊断中得应用价值均非常有限、
2.肺鳞癌常用免疫标志物
(1)ｐ６3 及ΔN p６3(ｐ40)
p63 与ｐ40 就是肺鳞癌最常用得免疫标志物。高于9０% 得肺鳞癌ｐ63 呈强烈核表达,一般认为 p63在肺腺癌中得阳性率为 10%-33％,且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌得敏感度高达９7。４%,但特异度较低,仅有 72。8%、相当比例得肺非鳞癌表达ｐ６3,肺ＮETs 不同程度表达 p63,在 TC 与AＣ中 p63 不表达或呈较低水平(6%)表达,p63 在１3。5%－１8％得LＣNＥC 以及约 22％得SCLＣ中表达、ｐ40 得敏感度与ｐ６3 相似,但特异度优于ｐ63,高达 96。8% 得肺鳞癌均强表达ｐ４0,仅在 3%－５% 得腺癌中表达,且常呈局灶阳性(<5%)表达。肺ＮETs中,p4０不表达于肺类癌,仅在３、６％得LCＮEC 中表达、此外,2、４%得间皮瘤表达ｐ4０、
(2)CＫ５/6
CK5/６就是肺鳞癌最常用得免疫标志物之一,７5%—100％得肺鳞癌表达 CK5/6,其表达与鳞癌得分化、分级无关,但也有研究显示,20% 得低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%—3３％得肺腺癌可表达CK5/６,但常呈局灶性低水平表达。７５％-１０0％得胸膜上皮
样恶性间皮瘤也表达 CK５／６,联合应用其她特异性间皮瘤标志物有助于二者得鉴别诊断、ＣＫ5／6 与 DSG3 组合可以诊断 92.6% 得鳞癌、在 p６３不表达得情况下,单一得CK５/6表达并不足于支持鳞癌得诊断。
(3)CK３4βＥ12
几乎 100％得肺鳞癌均表达CK34βE12,但高达89% 得肺腺癌同样表达CK3４βＥ１２,与 p63、ｐ40 比较,ＣK3４βE12 特异性低且敏感性并无优势,因此不作为一线抗体使用。DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌与鳞癌得鉴别诊断,8５％—90％得肺鳞癌表达 DＳＧ3,其几乎不表达于肺腺癌(﹤２%)、ＤＳＧ３与 Naｐsin A 鸡尾酒抗体能区别 85％以上得肺腺癌与鳞癌、其她上皮性标志物如ＭOＣ—３1、CＥA、COX—2 等在肺鳞癌与腺癌鉴别诊断中得作用价值非常有限且意义不大。
3. 肺 NＥTｓ常用免疫标志物(本共识除外ＳＣLC)
肺NETs 占所有肺恶性肿瘤得２0％—25%,包括 TＣ、ＡC、LＣ—NEC 与 SＣLC,TC、ＡC 与 SCLC 得诊断主要依靠形态学特征,而ＬＣNＥC 得诊断则常需要结合免疫标志物。CgＡ、Syn 与ＣＤ5６就是最常用得神经内分泌标志物组合,其中 CgA得特异性最强。4１％-7５% 得 LＣNEC 表达ＴTＦ—1,约 6０％得LＣ-NEC 表达 CK7。
Kｉ-６7 增殖指数对肺ＮＥTs 具有诊断与分级双重意义,TC 得Ki－67 增殖指数≤５%,属于低级别NETs,AC 为 5%-２０%,属于中级别ＮETs,LＣＮＥC通常≥60%,属于高级别 NETs、LＣNEC 得诊断除依靠形态学特征,还需结合免疫组化标记或电镜检查证实神经内分泌。
免疫标志物在 NSCＬC诊断与鉴别诊断中得应用
1、肺腺癌与鳞癌得鉴别诊断ＴTF-1、Ｎapsin A、CK5/6 与 p6３(p４0)就是目前鉴别肺腺癌与鳞癌最常用得抗体组合之一、鉴于ｐ63在 10％－33％得肺腺癌中呈局灶性低表达,因此在判断p63 染色结果时,仅弥漫性强表达于胞核时才能判读为阳性。同样对于CK５/６,只有弥漫强表达时才能判断为阳性(弥漫性表达定义为﹥50% 得肿瘤细胞表达)。通常 TTF－1／p６3 组合在腺癌与鳞癌均就是一个阳性而另一个阴性,如果ＴTF-1/p63 均阳性,倾向于诊断腺癌,因为ｐ63 可以在腺癌中表达而ＴＴF—1 几乎不在鳞癌中弥漫表达;如果TTF—1/p６3均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为TＴＦ－１在差分化腺癌中缺失表达得现象较常见,而 p63 在鳞癌中得表达非常稳定,一些所谓「p63 阴性得低分化鳞癌」其实可能就是实体性腺癌;但ＴTＦ—1/p6３双阴性也可见于其她类型腺癌、
所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、肌上皮癌、尿路上皮癌、上皮样恶性间皮瘤,甚至包括肉瘤与大细胞淋巴瘤、p６3 在部分大细胞淋巴瘤(间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大
Ｂ细胞淋巴瘤等)中表达,而ｐ4０在上述大细胞淋巴瘤中不表达,因此选择p4０代替ｐ63能有效避免将肺或纵隔得大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌(表 2)、
表 2。肺腺癌与鳞癌鉴别诊断得免疫组化标志物
2。肺腺癌与硬化性肺细胞癌(scｌｅrosｉng pneｕmocｙｔｏma)得鉴别诊断硬化性肺细胞瘤由两型细胞组成:表面细胞与上皮圆形细胞,两型细胞均可能起源于呼吸道多潜能原始上皮细胞,具有Ⅱ型肺泡上皮得分化特征,因此表达Ⅱ型肺泡上皮细胞得免疫标志物,如ＴTF-１、Napsin Ａ等。
但与肺腺癌弥漫一致性表达上述指标有所不同,硬化性肺细胞瘤两型细胞之间得表达模式有明显得特征、90％－１00% 得硬化性肺细胞瘤两型细胞均表达TＴＦ-1,但与表面细胞比较,圆细胞得染色强度稍弱。表面细胞弥漫一致性表达ＮapsiｎＡ、CＫ-pan、ＣＫ７与肺泡表面糖蛋白,大部分表达Ｃam５、２;而圆细胞不表达ＣKpan与肺泡表面糖蛋白,不表达或仅呈局灶性弱表达Ｎapsin A,仅 3１% 得病例表达 CK7,17% 得病例表达 Cam ５.2。
除此之外,圆细胞通常一致性表达 viｍeｎtiｎ。需注意得就是,上述指标得表达模式只有在手术切除标本中才能充分显现,对于小活检标本,免疫标志物对于鉴别硬化性肺细胞瘤与低级别腺癌非常困难。
3. 肺原发性癌与转移性肿瘤得鉴别诊断
(１)肺腺癌与转移性腺癌得鉴别诊断
肺就是多种类型癌转移最常见得部位之一,其中腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜与前列腺等器官,未知原发部位得转移性腺癌占所有肺癌得3%-５%。鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位,其她还包括膀胱等泌尿系统得尿路上皮癌。目前尚无有效得标志物(组合)将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。一些腺癌转移至肺脏时仍然表达「器官
特异性」得标志物,借助有效得抗体组合可以进行鉴别诊断。
肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别,对于大部分肺腺癌,特别就是具有Ⅱ型肺泡上皮
细胞/Calar 细胞特征得腺癌,利用肺腺癌特异性得标志物如 CK7、ＴTF—1 与 Napsin A,以及肠癌特异性标志物如ＣK20、CDX2 等易与转移性结直肠癌鉴别诊断。但部分肺腺癌可表达「肠型」标志物(ＣK20、CDX2０),其中约8％得肺腺癌表达 CK20,１2％得肺腺癌表达 CDＸ2、
这类腺癌得主要特征就是产生细胞内 / 外黏液,组织学类型包括黏液腺癌(黏液性 BAＣ)、胶样腺癌、肠型腺癌以及部分腺泡／筛状为主型腺癌,如５0％-90%得黏液腺癌表达 CK
２0,且常常伴ＣDX２得表达。形态学上该类腺癌具有结直肠腺癌得特征,「肺型」标记呈不同程度得表达(表1),使这类腺癌与肺内转移性结直肠得鉴别诊断具有挑战性。
除了常规应用免疫标志物组合以外,应综合病史、临床表现以及内镜与影像学资料进行考虑,以下表现支持泌黏液性肺腺癌得诊断:(1)临床以肺癌为首发症状,无结直肠癌病史及相关临床表现;(２)内镜与影像学检查除外结直肠肿瘤;(3)组织学除了「肠型」腺癌得特征外,还具有经典「肺型」腺癌得成分如贴壁生长、乳头或腺泡成分;(4)表达「肺型」标记如 CK7、T ＴＦ-1或 Napsin A 等、
除了结直肠腺癌外,转移至肺得腺癌还可能来源于乳腺、肾脏、卵巢、前列腺等远位器官。乳腺癌大部分表达ER /PR、GＡTＡ-3 囊泡病液体蛋白 -15(groｓsｃystic ｄisｅaｓe fｌuｉd protein－15,GCDＦP—15)或者乳腺球蛋白(Mammaglｏbiｎ)。ＧATA-3 就是乳腺癌得特异性标志物,在4７％－100％得乳腺癌中表达,其中 90％以上得腺腔型乳腺癌表达 GATA—３,但在三阴性乳腺癌中得阳性率较低(4０％)、肺腺癌不表达 GATＡ-3,但部分东亚裔肺腺癌表达 EＲ,因此,鉴别诊断时需结合 TTF—１与 Napsin A。肺腺癌不表达Paｘ—8,因此 Pax-8 表达强烈支持为转移性腺癌。RCC 强烈表达 Pａｘ—8,结合Pax-２及其标志物有助于诊断 RＣC;Paｘ-8、ER 与 PR 表达则支持卵巢浆液性腺癌得诊断;Pax －8、TＧ表达有助于甲状腺癌得诊断;PAS 与 PＡSP 表达则强烈支持前列腺癌得诊断、(2)肺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤得鉴别诊断
肺腺癌与鳞癌有时需与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别,特别就是对于胸腔镜取样得小活检标本与胸水脱落细胞学标本、胸膜上皮样恶性间皮瘤与肺腺癌以及鳞癌鉴别诊断得常用免疫标志物详见表３、4、
目前尚无 1００% 得特异性标志物,因此应至少选择 2 个间皮与 2个上皮标志物。根据抗体得敏感度与特异度,间皮瘤最好得标记为钙视网膜蛋白(Cａｌretinin)、CK５或CK5/６、Wiｌｍｓ肿瘤基因1(Ｗiｌmｓ tumour gene-1,WＴ－1)与D2-40,肺腺癌最特异性得标志物就是 TTF—1 与 Napsｉn A,p6３/p40、DSG3 就是肺鳞癌得特异性标志物,p63
与 WＴ—1 组合常用于上皮样间皮瘤与鳞癌得鉴别,其中 p63 在鳞癌中呈弥漫一致得强表达,而在间皮瘤中不表达;WT-1 在绝大多数上皮样间皮瘤中表达,而在鳞癌中不表达。其她肺癌标志物,如ＭＯC—31、Bｅｒ-EＰ4、ＣEA、ＢG8也常用于鉴别胸膜上皮样间皮瘤。
Caｌ—ｒｅtinin 在几乎所有得上皮样恶性间皮瘤中呈胞核与质弥漫一致性强表达,但其在约 40％得肺鳞癌通常呈局灶性表达,因此对于二者得鉴别诊断作用非常有限。
表 3。肺腺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断得免疫组化标志物
表4。肺鳞癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断得免疫组化标志物
4、肺 LＣC 得诊断与鉴别诊断
按照ＷHＯ(2０0４)肺癌分类,ＬCＣ就是一类未分化得 NSCＬC,缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌分化得细胞与结构特征。根据定义,LCC 就是一类排她性诊断,指得就是除外小细胞癌、腺癌与鳞癌之后得排除性诊断。随着免疫标志物得广泛应用,ＬCC 可根据免疫表型进一步分类。
利用抗体组合包括腺癌标志物(如 TＴF－1、Napｓin Ａ、ＣK７)、鳞癌标志物(如ｐ40、ｐ63、CK5/６、DSＧ－3、ＣＫ３4βＥ１2)与神经内分泌标志物(如CgＡ、Syn、CD５６)可以将 LCＣ进一步分为 4 种类型:60％—7０% 为低分化腺癌,1０%—２０％为低分化鳞癌,5％为 LCNＥC、其余为不表达任何标记得未分化癌(非特指类型得 LCC)。
可见大部分 LCC 实际上就是低分化实体性腺癌,但由于黏液染色得敏感度太低(３0％),有时该类腺癌可能不能满足 WHO(2０04)分类与 2011 年肺腺癌多学科分类对于实体性腺癌得诊断标准,即 2 个高倍视野中每个视野至少有 5 个肿瘤细胞经黏液染色(AB-PAS)证实胞质内含黏液。
对于ＮＳＣLC 免疫组化结果得解释
选择有效得抗体(组合)对NＳCLＣ得诊断与鉴别诊断非常重要,但对于免疫组化结果得准确判读同样重要,病理医师在运用这些免疫标志物时,应熟悉每一种抗体得表达谱系,特异
度、敏感度以及不同得亚细胞定位。除此之外,还应该牢记光镜下得组织学特征就是选择有效得抗体(组合)最重要得前提基础。
通常认为,肺鳞癌不表达腺癌标志物(ＴＴF-1、ＮapｓiｎA),在肺鳞癌中,TTF-１、Napsin A 被错误判读为阳性结果可能有如下原因:将陷入癌巢内得反应性Ⅱ型肺泡上皮细胞误认为肿瘤细胞;将丧失 TTF-1与Ｎａpｓｉｎ A 表达得差分化实体性腺癌诊断为差分化鳞癌;部分肺鳞癌可能含有少量得腺癌成分致使局灶腺癌分化得区域表达TTF-１;肺泡内得巨噬细胞常表达 Naｐｓin A以及抗体得特异度与效价等。
综上所述,肺鳞癌通常不表达TTF-1 与Ｎaｐｓin A,但腺癌可不同程度得表达鳞癌标志物(CK5/６、ｐ６3),特别就是部分差分化实体性腺癌,TTF—1 与 NａｐｓiｎＡ常不表达或呈低表达,对于这部分肿瘤在判断 CK5／6与 p６３表达时应提高警惕,只有当肿瘤细胞呈 CK5/６与p63 弥漫性强烈(＞5０％)表达时才能认为就是阳性结果。对于ＴTF－1、Napsin A、CK5/6 与 p63均不表达得差分化NＳCLC,仍不能轻易排除肺腺癌得诊断,可以酌情考虑选择一些特异性稍差得抗体,如 CK7 呈弥漫一致性强表达,仍应谨慎考虑肺腺癌得诊断。
NSCＬＣ个体化治疗得免疫标志物
1。 EＧＦR 突变得免疫组化检测美国 NＣCＮ指南以及我国专家组共识明确指出,应用EGFＲ-酪氨酸受体阻滞剂(EGFＲ-TＫＩs)治疗进展期ＮSCＬC 之前应对 EGFR 突变状态进行检测,以便筛选 EGFR-ＴKI 治疗得最适宜对象。
EGFR 最常见(９0%)得突变类型为外显子 19 得框内缺失突变(ｄe-ｌE７46-A7５0)与外显子 21得点突变(L858R)、目前免疫组化可用于检测这两种特异性突变类型,其中检测d ｅlE746-A750 得抗体有两种克隆号,分别为 6B６(CST 公司)与SP11１(Ventaｎａ公司);检测 L85８Ｒ得抗体也有两种克隆号,分别为4３B2(ＣST 公司)与 SＰ1２5(Veｎt ａnａ公司)。
免疫组化染色评分标准通常按照细胞质与(或)细胞膜染色强度以及阳性细胞数量进行:≤10％得肿瘤细胞无或仅呈微弱着色为０分;＞10% 得肿瘤细胞呈弱着色为 1分;肿瘤细胞呈中度着色为 2 分;肿瘤细胞呈强着色为 3 分。结果判断标准:0 分为阴性,1-3 分为阳性。一般认为EGFR 突变特异性抗体得特异度较高,但敏感度较差,其中检测L858Ｒ得敏感度明显高于dｅlE７46-Ａ７5０,这与外显子 19 与21存在其她少见突变类型所致得编码蛋白得构象差异有关。
6Ｂ6与SP111 抗体就是针对ｄｅlＥ７４６-Ａ75０(1５—bp)设计得,几乎不能检测外显子 19 得其她缺失类型,如9—、12－、１８-与２4－bｐ缺失;同样,43Ｂ２
与SP12５抗体就是针对 L858R位点设计得,也不能检测L86１Q突变、因此对于免疫组化检测阴性得病例,应警惕假阴性结果以及其她少见突变类型,需应用直接基因测序或 PCR得方法进一步检测。免疫组化染色评分与 EGFＲ—TKIｓ疗效:一般认为评分为 3 分得可直接使用 EＧFR—ＴKIs治疗,而评分为 0－2 分需进一步应用分子学方法检测 EＧＦＲ基因突变。
2、 ALＫ融合蛋白得免疫组化检测ＡＬK 融合基因目前已被定义为 NSＣLC,特别就是肺腺癌得一种独特分子亚型、
ＮＳCＬC 患者使用 ALK—ＴＫI(克唑替尼,商品名赛可瑞)治疗前应检测 ALK 融合基因或 A ＬＫ融合蛋白。应用免疫组化检测AＬK融合蛋白表达得抗体主要有 D5F３、5A4,其她克隆号如用于检测间变性大细胞淋巴瘤与炎性肌纤维母细胞肿瘤得ＡLK１与 SP－8 等,不适合用于检测EＭL４-ALK 融合蛋白。
免疫组化染色判断为阳性细胞数﹥5％得肿瘤细胞呈细胞质染色,根据肿瘤细胞染色强度评分:无细胞染色为0 分;微弱胞质染色为 1 分;中度胞质染色为２分;强胞质颗粒状染色为３分。按照上述判断标准,D5F3 与５A4 抗体得敏感性与特异性分别为 10０%与95％-９9%,其中免疫组化强阳性染色(3 分)与FISＨ检测结果具有高度一致性(达98%)。
Ventａnａ ALK 融合蛋白免疫组化诊断系统(罗氏公司)已经在欧洲与我国获准用于NSC ＬC 得 AＬK 融合突变检测、该检测系统就是在全自动化仪器上操作,使检测流程与结果判读标准化。此外,该检测系统得革新之处在于使用基于非内源性半抗原、信号扩增多聚体与辣根过氧化物酶(HRＰ)系统得染色信号放大技术、
在不影响检测特异性得前提下,使免疫组化检测 ALK 融合蛋白得敏感性显著提高、Veｎta ｎa ＡLＫ检测系统得结果判断采用更加简便得二分类法,即仅分为阴、阳性两种,与 FISＨ结果得吻合率达98.8%,结果判读得可重复性为 99、７%。
其她少见基因突变得免疫标志物有ＢRAF(V６00Ｅ)突变特异性单克隆抗体(克隆号 VＥ1)、ROＳ1 融合蛋白特异性单克隆抗体(克隆号D4D6)、RＥT融合蛋白特异性单克隆抗体(克隆号３F８)、目前,上述免疫标志物应用在 NＳＣＬC 中得临床资料非常有限,本共识暂不推荐使用。
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014） 非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC 常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
小细胞肺癌这种疾病的发生，使人们的生活变得不幸福，中医是治疗小细胞肺癌的常见手段，可全程参与患者的治疗，在抑制病情、改善病症、调理机体、减轻治疗副作用，以及预防复发、转移等多方面都有着不错的作用。随着人们对中医治疗小细胞肺癌效果的认可，中医治疗小细胞肺癌经验方也因此受到一些人的关注。 小细胞肺癌，无疑会给患病者的生命健康造成严重威胁，因而一旦确诊需要及时采取治疗。目前小细胞肺癌的治疗提倡多学科、多手段的综合治疗，如手术后联合化疗可杀伤残留微小、转移灶，从而巩固手术疗效，降低术后复发率。除了西医各手段的综合运用外，我国传统医学中医治疗也是小细胞肺癌综合治疗的重要组成部分之一，随着其抗癌功效的日益被认可，在小细胞肺癌综合治疗中也占据着越来越重要的地位。 那么，小细胞肺癌患者什么时候介入中医治疗比较好呢？目前，小细胞肺癌的治疗多以西医为主，若此时能够及时介入中医治疗，除了有助于发挥中医本身抗癌作用，增强整体疗效外，而且还有助于调理机体，恢复气血阴阳脏腑功能平衡，有助于机体的恢复。此外，中医治疗在改善手术、放化疗所致的恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制等不良反应和损伤方面也有着积极作用，有助于治疗安全、顺利地完成。对于部分患者，如进入康复期患者，中医巩固治疗还能发挥防复发、转移的作用。一些病入晚期患者，在中医保守治疗下也有助于减轻痛苦，提高生活质量。因此，小细胞肺癌患者及时将中医纳入治疗非常重要，但一定要注意避免盲目服用未经专业中医指导的药方，即使是一些经验方，以免因为盲目用药延误治疗时机。 由于出身中医世家，百年来家族人习医不辍，更涌现出了一些像袁积德这样能够造福一方百姓，凭医术还被同治、光绪皇帝先后颁发圣旨，诰封为“奉直大夫”的中医。一代代沉淀的中医环境，以及优良家风，让袁希福院长在耳濡目染下对中医学产生了浓厚的兴趣，也立志成为像袁积德等祖辈一样的中医。不错的天赋，加上自身的努力，使袁希福院长得到祖父亲自教导，在其指点下熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》等中医名著。北京中医药大学、中国中医研究院的先后学习，多位名家的指点，更让袁希福院长掌握大量理论知识。从医后，袁希福院长仍不断学习，并结合临床积累治疗经验。因此，在从医近四十年的时间里，袁希福院长对于小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗积累下丰富经验，也帮助了很多患者减轻了痛苦，延长了生命。 部分参考案例： 案例1：左一佩（化名），女，小细胞肺癌，河南新乡人 2015年5月初，左一佩出现反复咳嗽症状，持续了三个多月。在家人的催促下，于2015年8月5日到南阳南石医院检查，8月10日，做完支气管镜后，病理显示：小细胞肺癌，随后左一佩便开始了放化疗。但是化疗和放疗的副作用却让她痛苦不堪，精神不振、浑身乏力，走路时出虚汗，白细胞降低，身体看起来虚弱的很，头发还大片大片地掉。儿子实在是心疼母亲的身体，于是到处打听解决办法，后经人介绍于2015年8月31日到郑州希福中医肿瘤医院求诊。 经袁希福院长进行中医中药治疗后，家属反馈：“头一个月效果还不多明显，但是第二个月效果是真的好，身上有劲儿，痰血少了，虚汗也少了，也不发烧。感觉到有效就一直在吃，吃了一年，就感觉特别好了，完全恢复了。”（2016.11.14）报告显示：肺炎，左肺上端片状高密度影；（2017.4.26）报告显示：两肺感染，右上肺高密度影；（2019.10.2）报告显示：两肺炎症，右上肺软组织密度影；
干细胞标志物 胚胎干细胞的标志物 Oct-4: Oct-4（也叫Oct-3或Oct3/4）属POU转录因子一员，最初鉴定为DNA结合蛋白，可通过顺式元件活化基因转录。它在全能胚胎干细胞(ES)和生殖细胞表达。该表达对于维持干细胞的自我更新和多能性是必要的。4 ES的分化导致Oct-4的下调。5 Oct-4不仅是细胞系多能分化的主要调节因子，而且也是首要的作为鉴定全能ES细胞的标志物。 SSEAs: SSEAs 最初是用来鉴定识别糖脂表位的三个单抗。SSEA-1表达在前移植期的鼠胚表面（如八细胞期）并且也发现存在于畸胎瘤干细胞表面，但不存在分化的衍生细胞中。输卵管上皮、子宫内膜、附睾, 成年鼠脑和肾小管区域也发现和SSEA-1抗体反应。SSEA-3和4在卵子发生时合成，在卵母细胞、受精卵和早期卵裂球细胞膜上存在。这些与糖链相关的分子的生物学功能被认为是调控发育期的细胞膜间的相互作用。未分化的灵长类ES细胞，人的EC和ES细胞表达SSEA-3和SSEA-4,但不表达SSEA-1。未分化的小鼠ES细胞表达SSEA-1,但不表达SSEA-3或SSEA-4. 造血干细胞的标志物 CD34（细胞表面的唾液粘蛋白）：CD34自从被发现存在于少量人骨髓细胞以来就是兴趣的焦点。从骨髓和外周血来源的CD34阳性富集的细胞群体显出大部分的造血活性。CD34被认为是造血干细胞(HSCs). 的标志物。CD34在原始细胞分化为成熟细胞后表达下降.这点也发现在克隆的祖细胞和一些细胞系的干细胞。尽管CD34功能未知，但现在认为它参与早期造血CD34是HSCs的标志物的理论近年受到挑战。Osawa等人首先证明小鼠HSCs可以是CD34阴性。并且，人的CD34阴性细胞也有低水平的嫁接和造血能力。移植研究表明胎绵羊CD34阴性细胞有重新繁殖的能力。并且也表明人和鼠的CD34阳性细胞可能来源于CD34阴性细胞。总的说来，这些报告提示，HSCs可能是CD34+或CD34-。只选择表达CD34的细胞可能导致将更原始的干细胞排除在外。然而几乎所有的临床和实验流程包括体外培养、基因疗法和HSC抑制，目前都设计成收集富含CD34+的细胞。 CD133: CD133, 是120kDa糖基化蛋白，包括5个跨膜结构域，最初是通过AC133单抗鉴定的，它能识别人HSCs的CD34+亚类29,30。一种CD133异构体AC133-2, 最近已经被克隆并鉴定为可被AC133抗体识别的原始表面抗原。CD133可以作为用CD34筛选HSC和体外扩增的补充。CD133+富集的亚类可以以同CD34+ 富集的亚类扩增的方式扩增，从而可保留多系增殖的能力。最近的研究为CD133的表达不限于原始血细胞提供了证据，同时也确定了非造血组织中一类独特的细胞群体。来源于外周血的CD133+ 可被体外诱导分化为内皮细胞。并且，can be induced to differentiate into endothelial cells in vitro.并且，人的神经干细胞用抗CD133抗体可被直接分离。 ABCG2: ABCG2 (A TP-binding cassette superfamily G member 2) 广泛存在于各种干细胞上，并决定了SP细胞的Hoechst 阴性染色表型。ABCG2是ABC转运体家族的成员，并首先定位在乳腺癌细胞系上。ABCG2在CD34阴性细胞上出现的几率最大，但细胞表达CD34后，ABCG2下调。ABCG2的下调也表现在很多造血祖细胞上。因此在原始HSC分离鉴定上，ABCG2比CD34更有希望。ABCG2特异性的表达决定了猴骨髓细胞、小鼠骨骼肌细胞和ES细胞中的Hoechst SP表型。对心肌和骨骼肌细胞可以从移植的骨髓来源的SP细胞再生证明了SP细胞的潜在可塑性. ABCG2在SP细胞上的专一表达提示ABCG2可能成为是成体多能干细胞阳性筛选的潜在标志物。ABCG2在干细胞发育生物学里也扮演着一定的功能上的角色。 Sca-1: Sca-1 (stem cell antigen 1, Ly-6A/E), 是18kDa磷脂酰肌醇锚定蛋白，属Ly-6抗原家族成员。43 Sca-1被广泛认为和Ly-6 半抗原一起，是小鼠HSC标志分子，它在多能HSCs上表达。一种抗Sca-1抗体经常和一些细胞表面标志分子表达的阴性选择一起用来鉴定和分离
lung cancer stem cells（肺癌干细胞）应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞,针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 1、肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新能力。起源于正常干细胞。 干细胞和肿瘤干细胞的相同点：都有无限增殖的能力，可以产生相同的表型和生物学特征不同的子代细胞，有一些相同的信号转导通路，如：WNT、PTEN、Nouth、Hedgehog和BMI1信号通路。 2、正常干细胞——肿瘤干细胞：Wnt、Shh和Notch信号转导异常。它能够使肿瘤不断地繁殖，而且保留原有肿瘤的特征。 3、肿瘤干细胞具有异质性。他们还高表达药物耐药蛋白（如：可以诱导凋亡的蛋白）。 胚胎干细胞也可以无限增殖。 4、肺干细胞( lung stem cells)是指在特定条件下能分化为功能性肺组织,在维持肺组织更新和肺损伤修复中起着重要作用的细胞。具有分化潜能。具有自我更新和高度增值能力。可分为全能干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞。 5、支气管肺泡干细胞( bronchioalveolar stem cells,BASC) 该细胞具备克隆增殖、自我更新的能力,同时具有强大的分化能力。 发现一些基因和细胞因子在BASCs恶性转化为肺癌干细胞的过程中起到重要作用: Bmi1(Polycomb家族成员之一)在大多数的上皮肿瘤中都呈现过表达状态,而在肺腺癌中Bmi1的缺失或不足能够通过限制BASCs的扩张潜能从而抑制肿瘤的最初形成[15];肿瘤抑制基因PTEN在正常肺的形态发生、BASCs内环境稳态的维持中发挥作用并能抑制肺腺癌的形成[16]。 6、靶向治疗如果瞄准肺癌干细胞，针对肺癌干细胞的特异性药物的发现将从根本上减少肿瘤复发，提高肿瘤治愈率。 在肿瘤组织中存在少量肿瘤干细胞(cancer stemcells,CSCs),大多处于细胞周
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
中国Ⅲ期非小细胞肺癌诊疗专家共识 Ⅲ期NSCLC的分类和定义 III期NSCLC分期复杂，针对不同分期治疗模式不尽相同。共识根据世界肺癌研究会TNM分期第8版将III期NSCLC分为ⅢA、ⅢB 和ⅢC期，根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC可分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。 ●可手术切除：包括ⅢA N0～1、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜2cm 的N2和部分T4（相同肺叶内存在卫星结节）N1 ●不可手术切除：包括部分ⅢA、ⅢB 和全部ⅢC期，通常包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3cm或多站以及多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2cm）的N2患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3患者 ●潜在可切除：包括部分ⅢA和ⅢB期，包括单站N2纵隔淋巴结短径＜3cm的ⅢA期NSCLC、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤 多学科治疗（MDT）策略 共识提倡采取积极的综合治疗手段，融入多个学科，提供更多高级别的循证证据。 ●建议开展多学科诊疗模式，进行有针对性的个体化治疗 ●患者的治疗策略应由胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、呼吸内科、病理科和影像科等多学科医师组成的专家团队讨论决定。 诊断分期与治疗前评估 共识强调了进行临床诊断分期的重要性，明确了检查的手段及最佳时间，并提倡针对患者的个体化进行治疗前评估，从而有利于制定适合患者个体的治疗方案。
●临床分期应通过影像学检查、气管镜、纵隔镜、经支气管超声引导针吸活检、超声内镜等检查手段进行综合评估（共识度：95%） ●患者在开始治疗前４周内进行诊断分期；在初始诊断分期时，均应接受脑MRI检查，排除颅内转移灶；对于有MRI检查禁忌证或不可用时，推荐使用增强脑CT作为替代方法（共识度：100%） ●推荐在制定治疗方案时，应充分评估患者合并疾病，在得到有效治疗后再进行肺癌治疗；体力评分状态（PS）影响患者预后和治疗方案的选择。（共识度：100%） 治疗方案 根据肿瘤是否可手术切除，共识针对III期NSCLC患者明确了不同情况下的最佳治疗方案，可参考下方IIIA，IIIB和IIIC期NSCLC患者诊疗路径：
新科技#新概念 干细胞相关名词及其分类 沈丽白云李宓李凌松 (北京大学干细胞研究中心北京100083) 干细胞研究与细胞生物学、分子生物学、胚胎发育学、遗传学、生殖医学以及有关的临床医学有着密切关系。但通常干细胞研究划归组织工程学研究领域。1987年美国国家科学基金会提出/组织工程学0一词。人体组织器官的再生要求三个基本生物学因素:细胞、细胞外基质和生物材料。近年来,作为组织工程三要素之一,干细胞的研究以及用干细胞干预治疗和修复损伤组织器官的尝试,为人类战胜顽症展现了新的曙光。干细胞的研究引起了生命科学家的极大关注,美国5科学6杂志在1999年度世界十大科学成就评选中,将干细胞的研究排名第一。2000年12月干细胞的研究再次被5科学6杂志评为该年度的世界十大科学成就之一。利用胚胎干细胞和各种成体干细胞,成为基因治疗载体、基因工程、药物筛选以及干细胞相关基础和临床研究的重要领域。干细胞移植可能干预治疗一些临床难以治愈的疾病,如脊髓损伤、脊髓侧索硬化症、帕金森病、糖尿病、心脏病、终末肾病、肝衰竭和癌症等。干细胞的应用价值得到公众、法律和商界的关注。 干细胞(stem cell)是一类具有自我复制和多分化潜能的细胞,即干细胞保持未定向分化状态和具有增殖能力,在合适的条件或给予合适的信号,可以分化为许多不同类型的具有特征性形态、特异分子标志和特殊功能的成熟细胞。干细胞来源于胚胎、胎儿组织和成年组织。来自胚胎和胎儿组织的胚胎干细胞和胚胎生殖干细胞具有多潜能分化特性,可分化为成熟个体体内几乎全部200多种以上的成熟细胞类型。而成年个体组织来源的成体干细胞(adult stem cell)有造血干细胞、神经干细胞和胰腺干细胞等。干细胞研究进入前沿研究领域,在全球掀起干细胞研究热潮。关于干细胞研究的文章中描述干细胞的专门术语比较混乱,各学科之间缺乏统一的术语描述。本文将概述有关干细胞的概念、相关研究状况和进展。一般按细胞发育进程将干细胞分为胚胎干细胞、胚胎生殖干细胞、成体干细胞。按干细胞分化的潜能将干细胞分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。 按发育进程定义干细胞 一、胚胎干细胞(embryonic stem cell, ES cell) 1970年,Martin Evans分离小鼠的胚胎干细胞,建立体外培养鼠的胚胎干细胞技术。直到1998年Wisconsin大学James A.Thom-son[1]领导的实验室首次用人类早期胚泡(blastocyst stage),分离出14个细胞的内细胞团(inner cell masses),并培养出5个人胚胎干细胞系,其中H1,H13和H14为正常XY 染色体组型(normal XY karyoty pe),H7和H9为正常XX染色体组型,得到了人的多潜能胚胎干细胞系。人胚胎干细胞能在体外保持未分化状态增殖,从一个胚胎干细胞扩增为数百万个细胞。胚胎干细胞在特殊条件下体外培养可具有未分化状态和多潜能分化特性,能够形成集落。而在无白血病抑制因子 42科技术语研究第5卷第1期2003年
肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识解读 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （单选题）患者诊断非鳞非小细胞肺癌，使用培美曲塞+顺铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .培美曲塞主要不良反应是血液学毒性，患者不需要预处理； B .患者发生疼痛时谨慎给与布洛芬等非甾体抗炎药； C .培美曲塞常用剂量500mg/m2；每周一次，28天一个周期； D .培美曲塞是高致吐化疗药物。 2 . （单选题）非小细胞肺癌晚期患者，紫杉醇+顺铂/卡铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .为了降低不良反应，使用白蛋白结合型紫杉醇前需要给与患者地塞米松 B .用药顺序为需要先输注顺铂，之后输注紫杉醇 C .卡铂（AUC≥4）时为中致吐级别，不考虑患者是否需要预防止吐方案； D .紫杉醇通常在用药之前12及6h给予地塞米松20mg口服，用药之前30～60min 肌注苯海拉明50mg，静脉注射西咪替丁300mg 3 . （单选题）以下关于肺癌靶向药物治疗的处方审核，正确的是（） A .开具塞瑞替尼需进行EGFR检测 B .克唑替尼对患者QT间期没有影响 C .患者轻度抑郁，开具奥希替尼时可同时开具圣约翰草提取物 D .克唑替尼适用于ALK或ROS-1阳性的非小细胞肺癌 4 . （单选题）使用贝伐珠单抗，以下需要关注的要点中，正确的是（）
A .如果患者需要手术，贝伐珠单抗停药7天是安全的 B .存在严重出血或近期曾有咯血的情形，应当禁用该药 C .当患者发生不良反应时，根据不良反应严重程度调整剂量 D .为了减少不良反应应缓慢输注，每次输注时间都不能低于90min。 5 . （单选题）小细胞肺癌患者需要使用依托泊苷+顺铂/卡铂进行治疗时，以下关于处方审核点，正确的为（） A .依托泊苷的剂量一般为80-120mg/m2，d1-3天给药 B .依托泊苷100mg可以使用生理盐水250ml溶解 C .依托泊苷是高致吐化疗方案，患者需要预防用药 D .该方案并无骨髓抑制作用，无需进行该方面的监测及处理 6 . （单选题）非小细胞肺癌患者使用吉西他滨+铂类方案，处方审核正确的是（） A .一般吉西他滨使用剂量为1000-1250mg/m2 B .吉西他滨的溶媒宜选为5%葡萄糖注射液 C .为了减低不良反应，吉西他滨输注时间60min以上 D .吉西他滨对患者放疗没有影响 7 . （单选题）非小细胞肺癌患者，ALK检测阳性，可以使用的药物是（） A .埃克替尼 B .阿法替尼 C .奥西替尼
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
肿瘤干细胞标志物ABCG2在肺癌中的表达及意义 发表时间：2013-10-24T10:39:06.983Z 来源：《医药前沿》2013年第28期供稿作者：蔡培培田广玉茅国新 [导读] 收集2007年09月～2010年05月间经纤支镜或经皮肺穿刺活检有组织学诊断的Ⅲb期、Ⅳ期的初治肺癌患者的资料，挑选出临床及随访资料完整的病例50例，其中包括非小细胞肺癌43例和小细胞肺癌7例。 蔡培培1 田广玉1 茅国新2（通讯作者） (1扬州市江都人民医院肿瘤科江苏扬州 225200) (2南通大学附属医院肿瘤科江苏南通 226001) 【摘要】目的观察肿瘤干细胞标志物ABCG2在肺癌患者癌组织中的表达情况，并探讨其表达与化疗疗效和预后的关系。方法收集50例 ⅢB或Ⅳ期初治住院肺癌患者的临床资料，其中包括非小细胞肺癌43例和小细胞肺癌7例。应用免疫组化方法检测50例肺癌患者癌组织标本中ABCG2的表达，并分析其表达水平与化疗疗效及无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的关系。结果免疫组化染色显示：ABCG2在非小细胞肺癌中的阳性表达率为62.8%(27/43) 明显高于小细胞肺癌14.3%(1/7)(P＜0.05)，4种不同组织类型肺癌之间比较差异无显著性 (P=0.060)。ABCG2表达阳性组RR明显高于阴性组(P=0.009)。ABCG表达阳性组PFS、OS均显著长于阴性组(P=0.001,P=0.002)。结论肿瘤干细胞标志物ABCG2表达与NSCLC患者预后密切相关，表达阳性提示预后不良，而且ABCG2表达还与化疗疗效有关，ABCG2在NSCLC的发生、发展过程中可能起着重要作用，它有可能成为治疗NSCLC临床耐药的分子靶标。 【关键词】肿瘤干细胞 ABCG2/BCRP1 肺癌 NSCLC 化疗疗效预后 【中图分类号】R730.23 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）28-0033-02 NCCN推荐含铂类的联合化疗方案为晚期NSCLC的标准治疗方案，但有效率仅为40%左右，且中位生存期<1年[1-2]。原发或继发性耐药的产生是化疗效果不佳的主要原因[3]。许多证据已表明，肿瘤是一种干细胞疾病，干细胞和肿瘤之间有着十分密切的联系，肺癌干细胞及相关研究在肺肿瘤的病因、发病机制、临床诊治及抗肿瘤药物的研究方面具有重要意义。在干细胞和肿瘤细胞中都存在有极少量的侧群(SP) 细胞，SP细胞具备干细胞的多种特性且易于分离，是一个浓缩的干细胞群体，是利用Hoechst染料和流式细胞术进行造血干/祖细胞分离时发现的一群特殊细胞，其表型是由ABC转运蛋白家族介导的，其中一个主要的介导分子为ATP结合转运蛋白G超家族成员2(ABCG2)/乳腺癌耐药蛋白(BCRP1)[4]，可能是肿瘤产生耐药和复发的原因。本研究采用免疫组织化学方法检测正常肺组织和肺癌组织标本中ABCG2的表达情况，并探讨其表达与肺癌临床病理因素之间的相关性及与化疗疗效和预后的关系，以进一步证实肿瘤干细胞学说，从而为肿瘤的靶向治疗提供一定的参考和依据。 1.材料与方法 1.1 研究资料与评析方法 1.1.1 临床资料 收集2007年09月～2010年05月间经纤支镜或经皮肺穿刺活检有组织学诊断的Ⅲb期、Ⅳ期的初治肺癌患者的资料，挑选出临床及随访资料完整的病例50例，其中包括非小细胞肺癌43例和小细胞肺癌7例。并符合以下条件: (1)年龄18～75岁, PS评分≤2分。（2）具有临床可测量病灶。（3）综合胸部CT、腹部CT或腹部B超、骨骼ECT、头颅MRI或PET/CT等全身检查的结果，根据国际抗癌联盟(UICC)提出的TNM分期(2003年修订版)标准对其进行分期，分期为ⅢB或Ⅳ期的不能手术的初治肺癌病人。(4)经纤维支气管镜或CT引导下经皮NCCN推荐含铂类的联合化疗方案为晚期NSCLC的标准治疗方案，但有效率仅为40%左右，且中位生存期<1年[1-2]。原发或继发性耐药的产生是化疗效果不佳的主要原因[3]。许多证据已表明，肿瘤是一种干细胞疾病，干细胞和肿瘤之间有着十分密切的联系，肺癌干细胞及相关研究在肺肿瘤的病因、发病机制、临床诊治及抗肿瘤药物的研究方面具有重要意义。在干细胞和肿瘤细胞中都存在有极少量的侧群 (SP) 细胞，SP细胞具备干细胞的多种特性且易于分离，是一个浓缩的干细胞群体，是利用Hoechst染料和流式细胞术进行造血干/祖细胞分离时发现的一群特殊细胞，其表型是由ABC转运蛋白家族介导的，其中一个主要的介导分子为ATP结合转运蛋白G超家族成员2(ABCG2)/乳腺癌耐药蛋白(BCRP1)[4]，可能是肿瘤产生耐药和复发的原因。本研究采用免疫组织化学方法检测正常肺组织和肺癌组织标本中ABCG2的表达情况，并探讨其表达与肺癌临床病理因素之间的相关性及与化疗疗效和预后的关系，以进一步证实肿瘤干细胞学说，从而为肿瘤的靶向治疗提供一定的参考和依据。 1.材料与方法 1.1 研究资料与评析方法 1.1.1 临床资料 收集2007年09月～2010年05月间经纤支镜或经皮肺穿刺活检有组织学诊断的Ⅲb期、Ⅳ期的初治肺癌患者的资料，挑选出临床及随访资料完整的病例50例，其中包括非小细胞肺癌43例和小细胞肺癌7例。并符合以下条件: (1)年龄18～75岁, PS评分≤2分。（2）具有临床可测量病灶。（3）综合胸部CT、腹部CT或腹部B超、骨骼ECT、头颅MRI或PET/CT等全身检查的结果，根据国际抗癌联盟(UICC)提出的TNM分期(2003年修订版)标准对其进行分期，分期为ⅢB或Ⅳ期的不能手术的初治肺癌病人。(4)经纤维支气管镜或CT引导下经皮肺穿刺获得足够大小的肿瘤组织块。(5)均经病理学检查确诊的肺癌。（6）接受含铂类为基础联合第三代化疗新药化疗方案经静脉滴注至少2个周期，或化疗至病情进展。 记录符合条件的患者姓名、住院号、性别、年龄、组织学类型、TNM分期、分化程度、治疗经过、无进展生存期（PFS）及总生存时间（OS）等临床资料。 1.1.2 疗效评价 疗效评价在化疗2周期后进行，按WHO疗效评价标准评价疗效。完全缓解(CR):全部可测量病灶完全消失持续至少4周；部分缓解(PR):病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和减少50%以上，持续至少4周；病灶稳定(SD):各病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和减少<50%，或增大<25%，持续至少4周且无新病灶出现；疾病进展(PD):各病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和增大>25%，或出现新的病灶。有效率RR定义为CR、PR病例所占所有病例百分比。CR和PR为有效，SD和PD为无效。无进展生存期(PFS)是指从患者开始化疗至PD或最后一次随访的时间(失访患者)。总生存期(OS)是指从从患者开始化疗至患者死亡或最后一次随访的时间(失访患者)。
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是