药物相互作用概述
1.药物相互作用的定义
广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体由这些变化造成的药理作用改变。（药物体外变化＋机体药理作用变化。）
狭义：是指在体药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体的药理作用出现增强或减弱的现象。（药物在机体药理作用变化。）
药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。
（1）药物相互作用的高风险人群
患各种慢性疾病的老年人；
需长期应用药物维持治疗的病人;
多脏器功能障碍者；
（2）药物相互作用可能的三种作用方式
药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外）
药动学相互作用
药效学相互作用
一、药物配伍变化
（一）研究注射剂配伍变化的目的
（二）配伍变化分类：
（1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。
（2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等
配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。
1）物理配伍禁忌
2）化学配伍禁忌
配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。
（三）注射剂配伍变化发生原因
1.沉淀
1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀:
安定、氯霉素、复方丹参、兰、氢化可的松等易出现沉淀、结晶。
氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。
氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。
尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。
2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。
两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。
氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。
3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降产生沉淀。青
霉素稳定的PH值为6.0～6.5，葡萄糖PH3.2～5.5，不可配伍
4）直接反应：
普鲁卡因与氯丙嗪或异丙嗪发生化学反应
头孢菌素类与Ca2+、Mg2+等形成难溶性螫合物析出沉淀
四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下产生沉淀
四环素与亚铁离子形成红色螯合物
四环素与铝离子形成黄色螯合物
四环素与镁离子形成绿色螯合物
2.变色
变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物或含酚基的药物，受空气氧化都能产生有色物质。
如肾上腺素与铁盐发生络合作用
异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用可导致颜色改变。
根素与碳酸钠配伍颜色变黄
3.效价下降
配伍制剂之间产生离子作用或者由于配伍后PH值改变，导致药物效价下降。
乳酸根离子加速氯苄青霉素的水解：混合后4小时后可损失20%。
乳糖酸红霉素：在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。
4.聚合反应
氨苄西林、头孢噻啶、氨苄青霉素等：pH值稍即会出现变色、粘稠、沉淀。
青霉素的变态反应可能与形成聚合物有关。聚合物会引起过敏。
（四）注射剂配伍变化预测
根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。
AI类：水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。
青霉素类、头孢菌素类、卡巴克络（安特诺新）、异戊巴比妥（阿米妥钠）、苯妥英钠、甲苯磺丁脲等。
BI类：水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。
红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。
AS类：水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。
维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨蝶呤等。
BS类：水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。
去氧肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。
N类：水溶性无机盐或水溶性不成盐的有机物，其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。如氯化钾、葡萄糖；碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。
C类：有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。如氢化可的松、氯霉素、维生素K、地西泮等P类：水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。如血管紧素胺（增压素）、玻璃酸酶、缩宫素、肝素等（五）注射剂配伍变化的实际应用
1.在新药使用前，应认真阅读使用说明书全面了解新药的特性，避免盲目配伍。
2.在不了解其他药液对某药的影响时，可将该药单独使用。
3.先加高浓度，后加低浓度，以减少发生反应的速度。一次只加一种药，待混匀后液体外观无异常变化再加另一种药物。
4.有色药液应最后加入输液瓶中，避免瓶中有细小沉淀不易被发现。
5.严格执行注射器单用制度，避免残留药液与所配制药物之间产生配伍反应
6.根据药物性质选择溶媒，避免发生理化反应。
7.合理安排输液顺序，存在配伍禁忌的两组药液，应间隔给药；如需序贯给药，则在两组药液之间，以葡萄糖或盐水冲管过渡。
8.更换补液时如发现输液管出现配伍反应时，应立即夹管，重新更换输液器，再次检查输液瓶及输液管有无异常，在输入液体时勤加巡视，观察病人的反应，有无不适表现。
二、药动学方面的相互作用
药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度（或毒性）。
（一）吸收过程的药物相互作用
1.消化道pH改变影响药物吸收
大多数药物属于弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。
一般酸碱度对解离的影响
环境性质弱酸性药弱碱性药
酸性解离度↓↑脂溶性↑↓扩散力↑↓
碱性解离度↑↓脂溶性↓↑扩散力↓↑
影响弱酸性药物吸收的药物：
（1）碱性药物（碳酸氢钠）
（2）抑制胃酸分泌的药物：抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂
弱碱性药物包括：氨茶碱、大环酯类抗生素
影响弱碱性药物吸收的药物：
（1）酸性药物
（2）碳酸氢钠能增加弱碱性药物的吸收
2.消化道中吸附、螯合减少药物吸收
（1）吸附作用
①白土可减少林可霉素的吸收
②活性碳影响对乙酰氨基酚的吸收
③考来烯胺可吸附阴离子型及弱酸类药物，如甲状腺素、华法林以及地高辛等
（2）螯合作用/离子作用
含二价或三价金属离子的化合物（钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐）可与其它药物起作用，在胃肠道形成难溶的和难以吸收的络合物。
含二价或三价金属离子的化合物包括：钙盐、铁剂、氢氧化铝、枸橼酸铋钾
容易发生螯合作用的药物：四环素、青霉胺、氟喹诺酮类等
钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；
铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；
氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。
硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收
避免将上述两类药物同时服用，必要时，错开时间2小时以上服药。
3.胃肠道排空速度对药物吸收的影响
药物在肠道中吸收的速度决定于进入小肠的速度，影响胃排空或肠蠕动的药物影响其他口服药的吸收。
减少药物的吸收（促排）：促胃动力药：甲氧氯普胺、多立酮、西沙必利
延迟药物的吸收（慢排）：抗酸药、抗胆碱药、止泻药、镇静催眠药
1.西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收
2.阿片类可延迟对乙酰氨基酚的吸收
3.抗胆碱药可延迟地西泮、左旋多巴的吸收
注意：延迟吸收≠减少吸收
减少吸收≠药效减弱
4.食物对药物吸收的影响
（1）食物减少药物吸收（多数情况）
食物减少药物吸收：青霉素类、头孢菌素类、大环酯类、
（2）食物中脂肪可增加脂溶性药物的吸收：脂溶性强的药物（抗生素的酯化物、灰黄霉素、地高辛、维生素B 2等）
（二）分布过程的药物相互作用
1.竞争蛋白结合部位
药物与血浆蛋白特别是白蛋白结合，结合力高的可将结合力低的置换，导致被置换的药物游离型增多，药效加强。
强力置换剂：保泰松、乙酰水酸、苯妥英钠
与血浆蛋白高度结合的药物：香豆素类、洋地黄类、奎尼丁、地西泮
容易被置换从而影响药理活性的药物：双香豆素类药物华法林
2.影响药物与组织结合
（三）代过程的药物相互作用
一些药物能够通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性。
（1）肝微粒体酶系
（2）非微粒体酶系
（3）肠道菌丛酶系
1.酶诱导相互作用
使许多其他药物或诱导剂本身的代大大加速，导致药效减弱。前体药会提前起效。
诱导的程度：诱导剂的剂量、t1/2
诱导的结果：酶的底物浓度降低、代产物浓度增高
具有酶诱导作用的药物：①氨鲁米特②巴比妥类③卡马西平④氯醛比林⑤格鲁米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧扑米酮⑨利福平⑩吸烟
【容易受肝药酶诱导剂影响疗效的药物】
2.酶抑制相互作用
使许多其他药物的代大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒
作用机理：占据酶的活性部位（酶含量不变）、抑制基因转录（酶含量减少）
抑制程度：可逆性抑制、准不可逆性抑制、不可逆性抑制
【容易受肝药酶抑制剂影响疗效的药物】
【肝药酶抑制剂与肝药酶诱导剂归纳】
抑制药酶活性的药物诱导药酶活性的药物抗生素加嘌呤醇
大环酯类胺碘醇
三乙酰竹桃霉素氯霉素
红霉素氯丙嗪
氟喹诺酮类丙戊酸钠
异烟肼右丙氧芬
砒咯类抗真菌药丙咪嗪
酮康唑美托洛尔
伊曲康唑甲硝唑
咪康唑普萘洛尔
钙通道阻断剂口服避孕药
硫氮卓酮去甲替林
维拉帕米呋喃唑酮
三环类抗抑郁药异丙酚
奥美拉唑葡萄柚汁
西咪替丁达那唑
巴比妥类
抗癫痫药
卡马西平
苯妥英
扑米酮
利福平
水合氯醛
乙醇
甲丙氨酯
安体舒通
灰霉素
保泰松
吸烟
主要表现在：
①改变肾小管重吸收；
②干扰肾小管分泌；
③影响肾血流，
肾小管通的主动转运机制需要相应载体，两药合用会竞争载体，出现排泌竞争。结果导致难排泌的药物排泄受阻，出现潴留。
【干扰药物肾排泄的药物】
（五）尿液pH变化引起弱电解质药物排泄的改变
弱电解质类药物绝大多数是以被动转运方式以分子形式透膜的，其电离状态直接影响透膜的能力。
弱酸性药物——酸性尿液——非离解型，脂溶性高，易被肾小管重吸收——排出较少；
碱性尿液——解离度增大，脂溶性下降，重吸收减少——排出增多。
弱碱性药物相反。（弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄）
【尿液酸碱性对药物排泄的影响】
尿液性质使排泄增多的药物
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：
①异烟肼类: 异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺
②芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕（优降宁）
③芳香胺类：吗氯贝胺
④恶唑烷酮类：托洛沙酮
MAOI与其他药物的相互作用：
1）MAOI对肝酶有抑制作用，减少某些药物的首过效应，而加强效应和毒性：
巴比妥类、酚噻嗪类、中枢抗胆碱药、哌替啶、抗组胺药、口服降糖药
2）MAOI与非直接作用的拟交感胺类药物作用，使血压过分升高
麻黄碱、苯丙胺醇、苯丙胺类
含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸鱼等
（七）5-羟色胺综合征
主要表现为
（1）精神状态改变（激动、躁狂、精神错乱）
（2）自主神经功能紊乱（出汗、腹泻、发热、战栗）
（3）神经-肌肉传导异常（反射亢进、共济失调、肌阵挛、震颤等）
MAOI与哌替啶合用：5-羟色胺综合征
与5-HT摄取抑制剂合用：5-HT增多
三、药效学方面的相互作用
一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素
基本形式：竞争受体；敏感化现象；神经递质的影响；药理效应的协同、拮抗
（一）药效学相互作用结果分类：
（1）相加作用（总和）
相加的药效约等于两者的总和：1（A）＋1（B）≈2（A+B）；
（2）协同作用（增强）
两药的共同作用明显超过两者相加的强度：1（A）+1（B）＞2（A+B）；
（3）拮抗作用
效应相反的药物联合应用，可发生拮抗作用：1（A）+1（B）＜1（A+B）。
（二）作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用
1.相加/协同作用
（1）氨基糖苷类——硫酸镁、筒箭毒碱、安定合用，加强呼吸肌麻痹作用。
（2）β-受体阻滞剂——硝酸酯类抗心肌缺血作用增强，常用于心绞痛治疗
（3）异丙嗪——杜冷丁镇痛作用增强
（4）锂制剂——甲基多巴、氟哌啶醇，引起严重的帕金森氏综合征和精神失常。
（5）利福平——异烟肼肝毒性增强
2.通过影响电解质平衡产生药物相互作用的药物：
排钾性利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米，使体K+、Na+降低.与下列药物合用时:
（1）氨基糖苷类：加重耳毒性；
（2）奎尼丁：重吸收增加，出现毒性；
（3）地高辛：毒性增强。
【药物的相加或协同作用】
3.
疗效拮抗可导致治疗作用降低。副作用（毒性）拮抗有利于药物的安全应用。
【药物拮抗相互作用】
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
药物经济学研究概述 随着医疗保健需求日益增加，我国卫生保健费用逐年上涨，且药品费用占医药总费用的比重远高于其它国家和地区的平均水平［1］，中国未来的医药卫生预期将越来越成为社会资源配置的主导项目。药物经济学为结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，全方位地分析药物治疗备选方案(包括非药物治疗方案)的成本、效益或效果，评价其经济学价值的边缘学科。目前已被英国、法国、意大利、瑞典、比利时、芬兰、葡萄牙等多个国家应用于药品定价管制、药品补偿或共付水平的确定、用药目录的制定及促进合理用药等多个领域。
中国论文网/6/view-12957225.htm 1 研究方法 2 研究热点 2.1 成本―效用分析中生活质量指标研究: 生活质量指标的确定直接影响药物治疗后的效用值，且统一的指标利于进行不同疾病诊疗措施间的比较。由于指标是不同健康状态的一定比例组合，而不同疾病影响生活质量的不同方面，指标中具体健康状态的选择以及占生活质量指标的比例大小需要各方面专家参与、研究、制定。 2.2 成本―效益分析以及意愿支付法的方法学: 成本―效益分析要求给予生命、健康一定的客观货币价值较难为临床医务人员及公众接受，相对易于接受方法是调查适当的意愿支付值，将其作为生命、健康的货币价值，进行成本―效益分析（意愿支付法)，但受个人生活水平、对
健康的看法以及知识层次等方面的影响，实际应用层面有待深入。 2.3 实际临床试验与药物经济学研究的有机结合: 药物经济学研究和实际临床试验的结合，需要从试验的开始增加成本信息的收集，可能的情况下延长观察时间，或进行远期疗效的模型预测。 2.4 不确定因素的影响的矫正、敏感性研究以及统计学模拟技巧: 统计学和流行病学中的模型假设检验、事件的随机性检验以及蒙特卡罗模拟、自助法模拟等的应用，有助于药物经济学家在研究的设计阶段改进模型，在分析阶段进行结果的稳定性分析。 3 国内外研究对比 3.1 研究数量［2］ 注：158篇中有23篇与药物经济学基本无关，10多篇内容基本相似或类同，其余100多篇有相当一部分不符合
一、临床试验方案设计 临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCP要求。研究者和申办者均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 临床试验设计的基本原则：①代表性：受试者样本符合总体规律;②重复：结果经得起重复验证;③随机：受试者随机分配入组;④对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 试验方案的格式包括：①封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期;②正文：GCP要求的23项;③封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式;④主要参考文献。 临床试验方案设计主要内容(GCP第四章第十七条)有以下23条： (一)试验题目： (二)试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能; (三)申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址; (四)试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平; (五)受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法; (六)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数; (七)试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明; (八)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等; (九)试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储存条件; (十)临床观察、随访和保证受试者依从性的措施; (十一)中止临床试验的标准，结束临床试验的规定; (十二)疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析; (十三)受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续; (十四)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归; (十五)试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定; (十六)统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择; (十七)数据管理和数据可溯源性的规定; (十八)临床试验的质量控制和质量保证; (十九)试验相关的论理学; (二十)临床试验预期的进度和完成日期;
国内近年药物经济学研究文献的系统评估 张海波 （南京医科大学第一附属医院，江苏南京210029） 【摘要】目的：通过分析近年发表的药物经济学评价文献，了解我国药物经济学评价研究现状。 方法：通过计算机检索专业学术期刊的网上数据库相关研究文献的全文，再结合人工检索完成。结果:412项研究(82.2%)表明其研究目的主要是为促进临床合理用药，仅有7项(1.4%)研究采用了 模型法， 457项(91.2%)研究都没有明确指明研究角度，84.63%采用了临床疗效指标。结论：从目前国内发表的药物经济学评价研究文献来看，文献总体质量偏低，与国外药物经济学评价研究水平尚存在一定差距。 【关键词】 药物经济学；文献检索；系统评估 作者简介：张海波，男，副主任药师。主要从事药房管理、药物利用与药物经济学研究、药品信息系统 管理等工作。Emai ：haibonj@https://www.doczj.com/doc/7c7367663.html, 国内第一篇药物经济学评价研究文献在1993年发表于 《中国药房》杂志[1]，药物经济学评价研究在我国已有16年的历史，并日渐受到卫生经济学、卫生管理学、临床医学和药学等各方面专家、学者的关注和社会各界的重视，其研究结果在药品的定价和管制、《医疗保险药品目录》的制定、促进临床合理用药等领域都起到了很好的作用。相比国外药物经济学评价研究经过30多年的发展和完善，我国药物经济学评价还存在着研究设计、分析方法、实际应用和结果阐释等方面的问题。本文收集了501篇2004年～2009年国内专业学术期刊上发表的药物经济学评价研究文献，并进行评估，以期为提高我国药物经济学评价研究的水平提供参考。 1 资料的来源与方法 1.1 文献收集 本研究的资料收集范围包括国内在专业学术期刊上公开发表的药物经济学评价研究文献。资料收集主要通过计算机检索相关研究文献的全文，再结合人工检索完成。 通过南京医科大学校园网检索专业学术期刊的网上数据库，包括中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据资源系统和中国生物医学文献数据库(CBMDisc)。检索的关键词采用：药物经济学、成本效果、成本效益、成本效用、最小成本。对检索到的相关文献根据题录，初步判断后剔除国外相关研究的翻译、国内外有 药物经济学 23
药物临床试验总结报告的设计规范 版本号 1.0 页数11页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验总结报告的设计规范 一目的 为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。 二范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三内容 1报告封面 参照国家食品药品监督管理总局有关药品注册申报资料的形式要求。 2签名页 1)报告题目 2)执笔者签名。 3)主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4)主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） 3报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 4缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 5伦理学问题 1)确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。 2)伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成 员表。 3)描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供原稿。 6报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1)试验题目。 2)临床批件文号。 3)主要研究者和临床试验单位。 4)试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。
5)试验目的及观察指标。 6)对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7)对试验设计作简短描述，包括试验设计类型（平行、交叉、成组序贯等）、设盲水 平（双盲、单盲或开放）、随机分组方法、对照的形式（安慰剂、阳性药对照、剂 量对照）、疗程。 8)试验人群。 9)给药方案（包括对照组） 10)评价标准（有效性和安全性评价指标）。 11)统计分析方法或模型（包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等）。 12)受试者入组情况及各组人口学资料。 13)各组疗效结果（主要和次要疗效指标）。 14)各组安全性结果（不良事件及严重不良事件）。 15)结论（有效性和安全性结论）。 7报告正文 1)前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、 治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。 2)试验目的 应提供对特定试验目的的陈述（包括主要、次要目的）。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3)试验方法 (1)试验设计 a)总体研究设计和计划的描述（包括临床试验的流程图）。如试验过程中方案有 修正，应说明原因、更改内容及依据。 b)对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对 性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 c)提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估 计值及其来源依据。 d)描述期中分析计划。
抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发
药品专业化营销必由之路-药物经济学与循证医学-处方药生命周期中药物经济学和循证医学方法的应用？ 北京三诺·独家公开课程·高级研讨班 药品专业化营销必由之路-药物经济学与循证医学，您对接好了吗？ 您的产品如何能够搭上“临床路径”的高速列车？ ……？ 【适合人员】医药企业：总(副)经理、营销/销售总监、市场/推广经理、医学/研发经理等【内容纲要】 【第一单元】引言概述篇 一、药物经济学概述？ 1.药物经济学研究的基本方法和比较？ 2.成本的识别、计量和比较？ 3.最小成本分析（决策树法）和成本—效果分析方法的案例分析（CMA和CEA分析 法）？ 4.药物经济学对于药品开发、定价、制定营销模式的意义？ 5.实操演练：成本效果分析？ 二、循证医学概述？ 1.循证医学基本要求与证据等级？ 2.循证医学分析方法？ 3.循证医学在当前医学界临床实践中的意义？ 【第二单元】实操应用篇 一、处方药的开发和临床研究阶段：用药物经济学方法进行药物开发的导向，用循证 医学的方法去联接药物开发和营销！ 1.我国处方药开发的模式和重点评估内容？ 2.药物开发全过程简析？ 3.药物经济学和循证医学方法在药品开发过程中的应用？ 1)治疗研究目标确认过程中的药物经济学评估和循证医学对象确认？ ?临床医师/患者疾病和治疗方案认知和需求调研内容和方法？ ?如何进行主流治疗方案的药物经济学评估和循证医学对象确认？ ?如何根据药物经济学评估提出拟开发药物上市后制造全成本要求？ 2)新药I/II/III期临床研究的循证医学设计（CEA结果和市场定位导向的逆推 设计法）？ ?研究指标和研究方案的初步确认？ ?CEA（成本效果分析）结果分析预设？ ?产品定位分析预设？ ?如何来利用CEA结果预设、产品定位预设对研究方案设计进行修正？ ?me-too药物注册临床研究的设计的药物经济学考虑（类比超越设计法）？ 二、处方药的上市前阶段：用药物经济学和循证医学方法去拓宽调整产品未来的盈利 前景？ 1.处方药上市前循证医学证据整理、发展和资料制作？ 1)如何从药品注册临床研究和荟萃分析资料中进行产品疗效特征分层综合分 析？ 2)如何从产品疗效特征的不同分层组合中进行市场细分、产品定位和FAB研
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径 新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研
究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。 2.2 为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，为制定接下来II、III 期临床试验设计和给药方案提供依据。 2.3 做什么(What)I期临床主要回答以下两个问题：①药物的不良反应是什么；③药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题，I期临床至少需要完成以下关键研究：另外，I 期临床也可以同步考察新药的人体药效学、食物影响、药物间相互作用等。 2.4 怎么做(How)试验顺序：通常依次进行耐受性单剂量试
药物临床试验基本流程 1.临床试验启动阶段 1.1获得药物临床试验批件（有效期3年） 1.1制作研究者手册 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 CFDA 网站中浏览临床药理基地名录，筛选医院（一般来说不是整个医院而是 某个科室），然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协 议，然后发放可行性问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信， 感谢其参与问卷调查） 如果可行，可安排访视，具体考察该基地是否有能力执行临床试验； （电话预约研究者，给予方案和研究者手册，agenda 确认要讨论的具体问题） Agenda:研究人员的分配 方案的可行性 能否入够病人及如何保证其依从性 药品管理 档案管理 研究者职责 主要研究者资质的确认 相关研究人员的资质 硬件设施考察 伦理委员会的访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单） 书写访视报告； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 1.3试验文件准备 会同CRO 、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO 制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF 等 注：是否需要召开研究者会议要看具体情况 1.6取得伦理委员会批件 注：IRB （Independent Review Board ）/IEC （Independent Ethics Committee ）——IRB 为美国的伦理委员会，IEC/EC 为欧盟的伦理委员会 按照GCP 的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal ）、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 督促申办方进行试验用药品的送检； 生物统计师设计随机分组方案； 根据随机分组方案，设计药品标签； 设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应 先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定，没有统一标准 1.7及1.8可在研究者会议后开始准备，同时申请伦理委员会批件
第十八章 药物经济学基本知识 黄贵东讲师 临床药理教研室
目录 第一节概述 第二节药物经济学评价方法 第三节药物经济学的应用
?药物经济学（ Pharmacoeconomics ）是应用经济学的基本原理和方法，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，全面地鉴别、测量、比较和分析不同药物或非药物治疗方案以及不同医疗或社会服务项目的成本与结果（效益、效果及效用）关系，并评估其经济学价值的一门学科。 鉴别比较不同 治疗方案或服务项目， 以此选择出最优结果 一、药物经济学的概念
药物经济学的研究目的： ●是从全社会人群对医药卫生需求的整体利益出发，研究药物资源利用的有关经济问题和经济规律，研究药物资源的合理配置和有效利用的方法和途径。 ●有助于人们在有限的医药卫生资源中，对药物治疗方案及其他医疗服务措施作出合理选择和充分利用，实现以最低的医疗成本，获取最佳的治疗效果，最大程度地改善和提高人类健康水平的基本目标。
?药物经济学研究，主要是对医疗实践过程中使用的药品或医疗服务的成本和结果进行衡量对比，以确定何种方案单位成本所产生的结果最佳。 成本（cost ） 特定药物或治疗方案所消耗的资源的价值。结果（outcome）特定药物或治疗 方案所产生的效果。 药物经济学的核心：评价结果的同时必须考虑成本因素。
医疗卫生 体系参与者 保险机构 制药企业及药品流通企业 患者及其家属 政府管理部门 医药工作者及学术研究机构 ?药物经济学研究作为评价药物治疗方案和其他医疗措施的有效工具，亦成为促进医药资源合理配置和有效利用的重要手段。 决策依据 报销政策 优化方案 决策参考 治疗信息
临床试验总结报告体例和内容要求 1．题目封面 封面题页应包括如下内容： ——试验题目 ——试验药物／研究产品的名称 ——试验用药品的适应症 ——如不能在题目中表明、则简要描述（以1～2句话）设计（平行、交叉、双盲、随机）比较（安慰剂、活性成分、剂量／反应），间隔，剂量和病例数。 ——申办者姓名 ——原始规划与计划的确认（编码或数目，确认日期） ——试验预期进度与进程安排 ——研究开始数据（受试的第一位病人，或任何其它数据） ——后期研究终末数据（最终一个受试者的名称、或终末研究者完成的数据） ——试验研究完整的数据（最后的受试者） ——参加者或合作者或主办者责任医务官等人士的名称和职责。 ——药业公司名称／主办方签名（在公司／主办者中负责研究报告的人，公司／主办方联络者的姓名，电话和传真号码，以备在回顾研究报告提出问题时，在此页码或应用的字母有所表明）。 ——表明该项研究是否在优良临床试验管理规范（GCP）条件下进行的包括应达到的基本文件、研究设施、人员知识结构，统一培训等。 ——报告的资料（通过题目和资料，确定与该项研究相同的任何其它较早报告） 2．内容概述 应提供—个临床试验的主要内容提要（通常限于3页内容），该提要应包括试验题目、研究人员、研究出版物名称、试验时间、试验目的、试验方法、试验研究样本、诊断及进入研究的主要标准、试验的产品、剂量、给药方式及批号、治疗持续时间、参考的治疗、剂量、给药方式及批号、评价标准（有效性、安全性）、统计方法、总结——结论（效能结论、安全性结论、结论）及报告日期。该提要应包括表明结果的数字资料，而不仅仅是文字和P 值（见附件l，研究内容概述）。 3．内容目录 内容表格应包括： ——页码或其它每一个部分的局部资料，包括归纳性表格、图和图表。 ——附录、列表和任何能提供的病例报告形式的汇总和定位。 4．名词、术语缩写和定义 应提供报告中使用的—系列缩写符、特殊的或不常用的术语，或测量单位定义，应拼写
药物临床试验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。 I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10?100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验
邵逸夫医院专业药物临床试验总结表 项目名称： 方案编号： CFDA临床试验批件号：批准日期： 申办方： CRO： 试验药名：药品类别： 参加项目研究者： 试验启动日期：年月日第一例受试者入组日期：年月日试验结束日期：年月日最后一例受试者出组日期：年月日合同签订入组人数例，筛选人数例，入组人数例，完成例数例， 脱落例，剔除例，严重不良事件例，不良事件例 小结：主要数据来源情况 主要研究者（PI）签名：负责项目协调研究者签名： 监查员签名：临床试验机构办公室审核签名： 监查员联系方式： 临床试验机构负责人签名： 日期：年月日
附表:： 受试者情况登记表 项目名称 方案编号专业组（科室）主要研究者 受试者筛选号 受试者 姓名缩写 受试者 病历号 受试者 身份证号码 签署第一 份ICF日期 受试者 筛选日期 是否 入选 筛选失败 原因 入组 日期 受试者 入组随机号 是否完 成试验 SAE 例数 退出试验 日期及原因 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否
受试者筛选号 受试者 姓名缩写 受试者 病历号 受试者 身份证号码 签署第一 份ICF日期 受试者 筛选日期 是否 入选 筛选失败 原因 入组 日期 受试者 入组随机号 是否完 成试验 SAE 例数 退出试验 日期及原因 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 注：与实际情况不符处，请填“不适用” PI签字：日期：
附件 药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可 —1—
—2— 能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）
附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完
成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。
附件 新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 为帮助新药注册申请人（药品企业、科研机构和科研人员）申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。 本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）提供的信息。 本指南的目的是：明确新药I期临床试验的技术要求，提高I 期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。 本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。 二、咨询与沟通交流 如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。 递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。 申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。 三、I期临床试验申请的技术要求
（一）资料格式及内容 I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。 （二）介绍性说明和总体研究计划 介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。 总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。 （三）研究者手册 研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。 当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ICH E6有关章节撰写。 研究者手册应包括如下内容： 1.封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更新日期
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO五年三月
目 录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1生物药剂学研究总结 (5) 2.2临床药理学研究总结 (5) 2.3临床有效性总结 (6) 2.3.1受试人群 (7) 2.3.2有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4临床安全性总结 (8) 2.4.1用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11)
2.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5特殊人群的安全性 (12) 2.4.6上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21)
一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求”系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和“临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1）研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结的内容可有所不同：（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。（3）已有国家药品标准的品种，应提供临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
药物临床试验机构工作总结 根据江苏省三级综合医院医疗技术水平标准（2017版）和江苏省省级临床重点专科评分标准的相关要求，我院自2017年1月份启动创建国家药物临床试验机构。依照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）的标准有序开展各项工作。以质量控制为抓手，注重内涵建设；加强机构办管理人员及各专业科室相关人员的培训；强化临床试验相关的伦理审查；规范伦理委员会的管理；大大提高了临床试验质量和管理水平。现对2017年的工作总结如下： 一、建立健全组织管理机构 我院自2017年1月份启动国家药物临床试验机构创建工作，3月份召开了创建动员大会。先后成立了国家药物临床试验工作领导小组、组织管理机构、机构伦理委员会和机构工作实施方案。机构办公室配置机构药房，资料档案室、质控小组。根据各临床专业的综合实力及科研技术水平遴选了17个临床专业研究团队。 二、制定规章制度、标准操作规程 机构办公室严格按照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）
和《药物临床试验机构资格认定标准》的具体要求，起草制定了药物临床试验管理制度20条、各类人员职责14条、药物临床试验标准操作规程89条、药物临床试验设计规范5条并汇编成书100本，汇编印发应知应会手册300册。 三、强化药物临床试验培训，保证试验过程规范，结果科学可靠 积极组织专业人员参加院、内外GCP及相关技术规范培训：2017年的3-6月份有关院领导带领办公室成员先后到省、市级具有国家药物临床试验机构资质的6家医院调研参观学习；4-5月份组织两次38人次参加的江苏省药物临床试验法规、技术及实务操作和伦理审查技术高级培训班；7月份邀请有关药物临床试验知名专家，在我院举办由中国药理学会药物临床试验专业委员会主办的国家级药物临床试验质量管理规范培训班，约240人参加。目前共有129人次取得了国家级、省级药物临床试验培训证书。在创建期间组织院内培训8次约300人次，涉及内容包括对17个临床专业科室的研究者、质量管理员、药品管理员的专题培训及药物临床试验安全性评价与不良事件处理、进行心肺复苏、呼吸机、除颤仪等设备使用的SOP进行培训。四、 五、完成试验设施设备的配备 2017年8月份完成了机构办公室、伦理委员会办公室及各申报专