专业进展——药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。 例：
基因组学的研究内容 结构基因组学： 基因定位；基因组作图；测定核苷酸序列 功能基因组学：又称后基因组学（postgenomics基因的识别、鉴定、克隆；基因结构、功能及其相互关系；基因表达调控的研究 蛋白质组学： 鉴定蛋白质的产生过程、结构、功能和相互作用方式 遗传图谱 （genetic map）采用遗传分析的方法将基因或其它dNA序列标定在染色体上构建连锁图。 遗传标记： 有可以识别的标记，才能确定目标的方位及彼此之间的相对位置。 构建遗传图谱 就是寻找基因组不同位置上的特征标记。包括： 形态标记； 细胞学标记； 生化标记；DNA 分子标记 所有的标记都必须具有多态性！所有多态性都是基因突变的结果！ 形态标记： 形态性状：株高、颜色、白化症等，又称表型标记。 数量少，很多突变是致死的，受环境、生育期等因素的影响 控制性状的其实是基因，所以形态标记实质上就是基因标记。
细胞学标记 明确显示遗传多态性的染色体结构特征和数量特征 ：染色体的核型、染色体的带型、染色 体的结构变异、染色体的数目变异。优点：不受环境影响。缺点：数量少、费力、费时、对生物体的生长发育不利 生化标记 又称蛋白质标记 就是利用蛋白质的多态性作为遗传标记。 如：同工酶、贮藏蛋白 优点： 数量较多，受环境影响小 ?
缺点： 受发育时间的影响、有组织特异性、只反映基因编码区的信息 DNA 分子标记： 简称分子标记以 DNA 序列的多态性作为遗传标记 优点： ? 不受时间和环境的限制 ? 遍布整个基因组，数量无限 ?
不影响性状表达 ? 自然存在的变异丰富，多态性好 ? 共显性，能鉴别纯合体和杂合体 限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism ， RFLP ） DNA 序列能或不能被某一酶酶切，
药物基因组学数据库 1、Drugbank .drugbank.ca/ 2、dgidb https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 3、pharmGKB https://https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 4、cancercommon cancercommon./ 5、ChEMBL https://https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/chembldb/ 6、mycancergenome https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 7、TTD https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,.sg/group/cjttd/ 8、guidetopharmcology https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 9、clearityfoundation https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 10、CIViC https://https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/#/home 11、DoCM https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预
有关药物基因组学的看法 药物基因组学是以药物效应和安全性为主要目标 ,研究药物体内过程差异 的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 ,从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立,为研究高效、特效药物开辟了新的途径,为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法。随着1997法国成立了世界第一家独特基因与制药公司和2003 完成了人类历史上每个人的基因都是来自于父母，除了少部分的变异，大部分是一成不变的，由于很多人都会存在某些地方的基因缺陷，所以患上某些疾病的几率会比正常人大很多。而药物基因组学就是针对某个人或某类人专门设计出的药物，从而治疗这些人得上的特有的疾病。王老师曾在课堂上说过有关于东亚人种和欧美人种对于消化牛奶上的区别，并认为东亚人缺少充分消化牛奶的基因，并且以自身举例说喝了牛奶以后特别不舒服。我认为这就是关于基因组差异的一个具体体现。第一个人类基因组序列的测定和图谱的绘制。药物基因组学也走上了快速发展之路。 下面，我想说两点，一是药物基因组学其他科学的关系。二是药物基因组学和新药开发的关系。 一、药物基因组学其他科学的关系 药物基因组学与药物遗传学。药物基因组学虽然起源于药物遗传学,但两者在诸多方面有所不同,要表现在:1研究范畴:尽管两者都是研究基因的遗传学变异与药物反应关系的学科, 但药物遗传学主要集中于研究单基因变异, 特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除了覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节。2应用领域:一般来说,药物基因组学可应用于从药物发现、开发到临床应用的各个领域,较药物遗传学更广。 药物基因组学与基因组学相关学科。人类基因组学研究包括系统地测定和鉴别所有人类基因及基因产品,分析人类基因遗传学变异及不同基因在不同健康或疾病状态下的表达等。药物基因组学利用基因组学研究技术和方法,研究具有不同基因特征人群对药物治疗的反应,它是基因组学在药物开发和药物治疗学领域
药物基因组学 PART 01 药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… PART 02 基因多态性 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。
基因组学在药物方面的研究进展 摘要：药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系[1]。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。 关键词：基因组学；药物；进展；基因多态性；SNP 概述： 同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的。最近的研究表明，药效学原因所产生的差异更为广泛和显著，而药效学差异大多源于基因的差异。为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念[2]。药物基因组学以基因多态性为基础，而基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别），这种差别出现的频率大于1%。药物基因组学研究药物效应的个体间差异，针对不同个体基因型进行个性化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用[3]。药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等[4]。 药物基因组学涉及的研究大体可分为个阶段：首先检测一些候选基因，寻找等位缺失以及造成的生物学后果；其次借助现有分子遗传学等技术，同时进行更多候选基因的研究；最后进行基因组水平的关联分析[5]。 在药物基因组学的研究过程中，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。 研究方法和技术： 药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因，寻找变异基因序列，确定基因对药物效应的多态性。方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学，其中特别需要高效的基因变异检测方法，即从众多的个体中获得某等位基因产物，检查其变异，并确定变异基因的序列变化[6]。主要应用技术：表型和基因型分析；连锁分析和关联分析；药物效应图谱；单核苷酸多态性；芯片技术；表达水平多态性分析等[7]。 进展： 目前药物基因组学方面有很多研究发展的空间，研究方向有很多种。 例如G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体种类很多，β2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类，它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Glin27Glu、Thr164Ile。β2-肾上腺的素
进化基因组学研究进展 刘超 （山东大学生命科学学院济南250100） 摘要：进化基因组学是利用基因组数据研究差异基因功能、生物系统演化、从 基因在水平探索生物进化的学科。随着近年来基因组数据的不断增加，进化基因组学得到了长足的发展。进化基因组学主要包括从基因组水平理解和诠释生物进 化和新基因分析研究探索两方面的内容。本文介绍了进化基因组学研究的主要内容和较为常用的方法，以及近年来在细菌、酵母、果蝇进化基因组学方面的研究进展。 关键词：进化基因组学系统进化比较基因组学新基因 前言 随着基因测序技术的不断进步以及基因组学的飞速的发展，人们积累了大量的基因组学数据，利用所得的大量的基因组数据与进化生物学相结合，在基因组水平研究生物进化机制，随即产生了进化基因组学(Evolutional Genomics)。 近年来进化基因组学取得了长足的进展，在研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的终极方式等方面有重大突破，对人类理解生命现象和过程有重要作用。 1进化基因组学研究内容 研究系统进化学通常包括两个关键步骤：一方面，在不同物种中鉴定同源性特佂，另一方面利用构建系统进化树的方法比较这些特征，进而重新构建这些物种的进化历史[1]。针对这两个关键步骤，传统系统进化学，常采用基于形态学 数据和单个基因研究的同源性状鉴定和重建系统进化树（常包括距离法、最大简约法、概率法）[1]的方法来研究。在目前拥有丰富基因组数据的条件下，我们 可以分析基因组数据，利用进化基因组学研究系统进化。
目前进化基因组学的研究内容主要集中于两个方面：（1）在比较不同生物的基因数据的基础上，从基因组水平理解和诠释生物进化；（2）通过对新基因的分析研究探索基因进化过程的规律两个方面[2]（如图1）。在进行全基因组进化分析方面，进化基因组学主要集中于构建系统进化树、研究基因组进化策略、研究生物功能变化和进化机制、进化和生态功能基因组学[2]、基因注释的等方面；在新基因方面主要分析基因产生机制和新基因固定及其动力学研究。 图1 进化基因组学主要研究内容 目前进化基因组学的研究有力的解决了一些基础性的进化问题，但也出现了一些未来需要急需解决的挑战。例如生物进化的本质和目前重建系统进化树方法 的限制[1]。 2研究进化基因组学的方法 研究进化基因组学的方法主要包括利用基因组数据分析和研究新基因的产 生和演化两种。 2.1利用基因组数据进行系统进化分析 利用基因组数据进行系统进化分析，常有基于基因序列的方法和基于全基因特征的方法。（如图2）
基因组学复习参考（个人见解） 1、原核与真核生物基因组在结构与进化上的异同（古细菌也要留意） 2、遗传图、物理图的绘制方法 3、什么是重复序列？重复序列的种类有哪些（包括原核与真核生物）？ 4、DNA测序的基本方法有酶法（桑格法）、化学法两种，描述其原理，解释两种方法的化学反应原理。（可绘图） 5、全基因组序列的测定方法有两种：散弹法和逐个克隆测定法。以细菌基因组（水稻基因组等）为例，解释测定全基因组DNA序列的基本过程和基本原理。 6、近年来蛋白质组学有哪些主要研究方法？它们的基本原理是什么？ 7、表观遗传学的定义、包括哪些内容、研究方法 8、转录组的定义、研究的基本方法和实验原理 9、列举第二代测序仪的种类及基本测序原理？ 10、全基因组关联性研究和研究的基本方法？（GW AS） 这些是基因组学中比较重要的十大问题。 其余还有 1、列举几种已经测定序列的生物基因组（如人类、小鼠、鸡、水稻、家蚕和果蝇等） 2、SNP、EST、LGT、VGT、RNA-Seq、酵母双杂交、SAGE、RT-PCR\GC含量、宏基因组、泛基因组等概念 3、分子生物学相关问题：RNA的剪切的几种形式，生物获得新基因的基本途径，非编码RNA的种类与功能，DNA的修复，组蛋白修饰等 4、细胞生物学相关问题：肿瘤细胞特征及肿瘤发生关键因素，线粒体、叶绿体特点及起源 5、生物信息学相关问题：常用的生物信息学数据库及序列比对常用的软件和其特点，基因识别的常用软件和原理 6、基因工程相关问题：基因组文库构建与常见载体等 下面是咱们所基因组学的考试大纲还有历年基因组学试题，大家可以参考一下，希望对大家复习有所帮助。 中国科学院北京基因组研究所研究生入学考试 《基因组学》考试大纲 一、考试内容 1.基因组导论 考试内容 ●基因组学的研究对象和发展历程 ●基因在DNA水平、RNA和蛋白质水平的定义 ●基因组的定义和基因组的分类 ●基因学研究的基本内容 ●基因组学研究的基本技术与方法 考试要求 ●了解基因组研究的基本对象、内涵和最新进展
药物基因组学浅析 药学系曾邦国陈曦 摘要：药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。本文综述了药物基因组学的研究方法和手段以及在合理用药、新药开发等多方面的应用情况，并介绍了药物基因组学产品。 关键词：药物基因组学；合理用药；新药开发。 2011年11月17-18日，第一届全国药物基因组学大会暨中国药理学会药物基因组学专业委员会举行了第一次全体会议。这标志着标志着我国药物基因组学和个体化医疗的研究和应用迈入一个新的发展阶段。 1 药物基因组学的定义及其由来 药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科；主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。 2 药物基因组学的研究方法和手段 目前药物基因组学的研究方法有：第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。[3]药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研
第八章基因组学分析 基因组（Genome）指一个生物体中所有的遗传信息的载体DNA。原核生物基因组与真核生物基因组有着很大的区别，原核生物的基因组比较简单，一般由一条染色体（有些细菌有多条染色体）和若干个质粒组成。除少数细菌外，细菌的染色体一般由一条环状双链DNA组成。染色体高度折叠、盘绕聚集在一起，形成致密的类核(nucleoid)，类核无核膜与胞浆分开，类核的中央部分由RNA和支架蛋白组成，外围是双链闭环的DNA超螺旋（图8-1）。染色体DNA链上与DNA复制、转录有关的信号区域优先与细胞膜结合，连接点的数量随细菌生长状况和不同生活周期而异。这种连接有助于细胞膜对染色体的固定，并在细胞分裂时将染色体均匀的分配到子代细胞中。 图8-1：大肠杆菌染色体DNA的类核结构，中间实心圆为中央类核，四周的为DNA环。 从1995年美国基因组研究所（The Institute for Genomic Research, TIGR）发表第一株细菌——流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae RD）的全基因组序列以来，现已发表了150多株细菌的基因组全序列(表8-1)，其中包括古细菌和真细菌，既有病源微生物也有非病源微生物。这些已完成全基因组测序的细菌很具代表性，有在极端条件下生长的嗜热菌，耐盐菌，耐酸菌；有厌氧菌，兼性厌氧菌和需氧菌；有营养要求不高的大肠杆菌，较难培养的枝原体，只在活细胞内生存的衣原体和立克次体。在未来的几年时间里，还将有更多株原核生物的基因组全序列被测序，预示着原核生物基因组研究将对21世纪的生命科学研究中起着推波助澜的作用。 第一节微生物基因组概述 1、基因组大小 曾经有很多方法用于细菌基因组大小的研究，包括比色法、DNA复性动力学、酶切片段的二维胶电泳，这些方法现在都已经被脉冲场电泳（Pulsed Field Gel Electrophoresis, PFGE）技术所取代。虽然原核生物的基因组大小相对比真核生物要小，但是最大的原核生物基因组碱基数与最小的真核生物基因组碱基数大小有部分重叠（图8-2）。细菌的基因组大小相差也很大，目前已知完成全基因组序列测定的细菌中，基因组最小的生殖道支原体（Mycopalsma genitalium）只有0.58 Mb，最大的日本慢生根瘤菌（Bradyrhizobium japonicum USDA 110）有9.11 Mb（表8-1）。 2、编码密度高 与真核生物不同，原核生物基因组的编码序列占基因组总序列的比率很高，达90％左右。如果基因的
Chin J Clin Pharmacol 225 Vol .29No .3March 2013（Serial No .161 ） 心血管药物基因组学的研究进展 Advance in search for cardiovascular pharmacogenetics 收稿日期：2012－09－21 修回日期：2013－01－26 作者简介：刘胜男（1988－），女，硕士研究生，主要从事临床药学研究通信作者：赵志刚，主任药师，硕士生导师 Tel ：（010）67098036E －mail ：1022zzg@https://www.doczj.com/doc/7c12215198.html, 刘胜男，赵志刚 （首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050） LIU Sheng －nan ，ZHAO Zhi －gang （Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University ，Beijing 100050，China ） 摘要：由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效方面存在个体差异，药物基因组学可以指导心血管药物的发展和选择， 同时也为临床达到理想疗效、减少毒副作用提供参考。本文对临床相关的几种药物（他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂、ACEI ）的基因组学证据进行综述。关键词：药物基因组学；心血管疾病；药物反应中图分类号：R541.9；R972.6；R973.2文献标志码：A 文章编号：1001－6821（2013）03－0225－03 Abstract ：The most important application of cardiovascular pharmacoge-netics is to guide choosing agents with the greatest efficacy and smallest risk of adverse drug reactions.This review provides an overview of the current researches on cardiovascular pharmacogenetics ，and focuses on the most clinically relevant and well －studied drugs ：statins ，antiplatelet drugs ，anticoagulants ，βblokers ，ACEI ，providing reference for rational drug use in clinic. Key words ：pharmacogenetics ；cardiovascular diseases ；drug response 从1990年起，心血管疾病持续为我国居民首位死亡原因，并呈 不断上升趋势。由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效存在个体差异， 药物基因组学不仅可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想治疗效果、 减少毒副作用提供参考。本文对目前研究较多、临床相关的几种药物（如他汀类降脂药、抗血小板药、口 服抗凝药、β受体阻断剂和ACEI 等）的药物基因组学进行综述。1 他汀类降脂药 他汀类药物能有效防治心脑血管疾病。但个体差异导致了一些患者降脂疗效不佳以及肌痛和肌无力等副作用。基因因素对此类药物疗效有影响，目前已超过40个候选基因与降脂疗效、减少心血管性死亡和心肌梗死风险相关。 胆固醇酯转运蛋白（cholesterl ester transfer protein ，CETP ）是胆 固醇逆向转运过程中的关键蛋白， CETP 血浆浓度与高密度脂蛋白（HDL ）水平负相关。相比于B1B1型患者，B2B2纯合突变型患者， 有较低的CETP 水平和较高的HDL 水平，冠心病的患病风险较降 低［1］ 。TaqIB 突变（rs708272）是CETP 基因多态性中研究最多的。Meta 分析［2］证实，TaqIB 与HDL －C 水平和冠心病风险相关，但在普 伐他汀治疗组并未显示显著相关性。虽然B2B2基因型的患者发展为冠心病的风险较低；但B1B1基因型患者接受他汀类药物治疗获益更大。携带ε2基因的患者接受他汀类药物治疗，可提高降脂疗效， 降低心血管疾病风险。但也有报道该结果尚无证实［3］ 。ApoE 基因
一、前言 继20世纪50年代Watson和Crick揭示了遗传信息携带者DNA的双螺旋结构后，近50年来分子生物学的发展势如破竹。60年代中期遗传信息传递的中心法则的初步确定；70年代基因重组理论和技术的崛起；以及近二三十年来基因的表达和调控及相关的发育分子生物学的进展；蛋白质翻译后加工、折叠、组装、转运，生物大分子相互识别、信号转导的深入研究等；一个个里程碑工作接踵而来。人类基因组计划业已完成，不久完整的人类基因组序列将呈现在人们面前。一个崭新的时代——后基因组时代已经来临。 基因即DNA分子上有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，基因组即细胞或生物组的全部遗传物质，遗传物质即基因的编码序列，大量的非编码序列同样含有遗传物质。1985年美国科学家率先提出了人类基因组计划（HGP：Human Genome Plan），1990年正式启动。这是一项规模宏大的跨国跨学科的科学探索工程，其宗旨在于测定人类染色体中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨认其载有的基因及其序列，从而达到破译人类遗传信息的目的。该项计划是继曼哈顿计划和阿波罗登月计划之后人类历史上的一个伟大工程。2001年人类基因组工作草图的发表被认为是人类基因组计划成功的里程碑，2005年人类基因组计划的测序工作已经基本完成，同时制作出了遗传图谱、物理图谱、序列图谱和基因图谱四张图谱。 二、人类基因组计划的成功完成对人类的意义 1、对人类各个领域的贡献 a 对人类疾病基因研究的贡献：人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。对于单基因病，采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路，导致了亨廷顿氏舞蹈症、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。对于心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点。健康相关研究是HGP的重要组成部分，1997年相继提出：“肿瘤基因组解剖计划”“环境基因组学计划”。 b 对医学的贡献：基因诊断、基因治疗和基于基因组知识的治疗、基于基因组信息的疾病预防、疾病易感基因的识别、风险人群生活方式、环境因子的干预。 c 对生物技术的贡献：对研发基因工程药物和诊断研究试剂产业有巨大推动。 d 对细胞、胚胎、组织工程的贡献：胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造。 f 人类基因组计划的完成，在社会经济、生物进化等方面都有重要影响。 2、基因检测在个体化医学方面的应用 人类基因组计划和一系列的实验完成之后积累的大量的数据资料，科学家们面临的挑战就是如何利用这些数据的巨大潜力去改善人类的健康状况并使人类更好的生存，探索出一条造福人类健康的崭新途径。 大部分表型都是由遗传因素（基因及其产物）和非遗传因素（环境因素）交互作用，HGP的研究成果以及基因组学的研究，有助于我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色，精确确定非遗传因素，并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。例如鉴定基因及其路径在健康和疾病中的角色，测定它们与环境因素之间的关系，预测药物反应，疾病的早期诊断，疾病在分子水平上的精确分类等。因此基因组学的进展将推动人们发展相应基因组研究方法，对人类基因组可遗传变异进行更为深入细致全面描述和分析。目前科学家们建立起一套人类基因常见差异的细目，包括核苷酸多态性（SNPs），小的缺失和插入，以及其它结构上的
Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40
“基因组学”精要 第1章 基因组学概论 基因组学：研究基因组的组成与功能的生物学分支学科 结构基因组学：以全基因组测序为目标的基因结构研究，通过基因组作图、可算序列分析来确定基因组成、基因定位的科学。 功能基因组学：利用结构基因组学提供的信息，以高通量大规模实验方法，及统计与计算机分析为特征，全面系统地分析全部基因功能学科 1、简述基因组学研究的意义？ a)基因组学已经成为现代生命科学的核心领域，催生了许多新兴的生命科学的分支 学科与交叉学科，如功能基因组学、进化基因组学等； b)基因组结构域功能的解读可为医学、健康、农业、林业、畜牧业与医药工业的发 展和技术创新提供理论依据。 c)基因组学的研究涉及众多领域，尤其是在人类疾病基因的研究，发挥了十分重要 的作用。 d)疾病的遗传学基础； e)对于致病基因及相关基因的克隆在基因组学研究中占据着核心的位置； f)对疾病的预防、诊断、治疗都有重要意义。 第2章 遗传图绘制 遗传作图：采用遗传学分析方法，将基因或其他DNA分子标记标定在染色体上构建遗传连锁图的作图方法。 物理作图：采用分子生物学技术，直接将DNA分子标记、基因或克隆标定在基因组的实际位置所构建位置图的作图方法。 1、简述构建遗传图谱的基本原理？
2、为何要绘制遗传图与物理图？ 1)基因组太大,必需分散测序,然后将分散的顺序按原来位置组装,需要图谱进行指导。 2)基因组存在大量重复顺序,会干扰排序,因此要高密度基因组图。 3)遗传图和物理图各有优缺点,必须相互整合校正。 3、简述DNA标记的类型及其特点？ ①限制性片段长度多态性标记（RFLP）：a.处于染色体上的位置相对固定；b.同一亲 本及其子代相同位点上的多态性片段特征不变；c.同一凝胶电泳可显示同一位点的不同多态性片段，具有共显性特点。 ②简单序列长度多态性（SSLP）：多等位性，每个SSLP都有多个长度不一的变异体。 包括可变串联重复（VNTR）也叫小卫星序列，和简单串联重复序列（SSR）也叫微卫星序列。 ③单核苷酸多态性（SNP）：a.在同一个体中，常常以纯合状态存在；b.对某一特定的 SNP，同一家系中的成员可能有相同的基因型；c.SNP分子标记分布密集，数量极大。 4、为什么会产生限制性片段长度多态性（RFLP）? 由于同源染色体同一区段DNA序列的差异，当用限制酶处理时，可产生长度不同 的限制性片段。这些DNA片段经琼脂糖凝胶电泳分离，可直接显示不同个体同一位点DNA组成的差异。限制酶识别的碱基序列具有专一性，所以用不同的限制酶处理同一DNA样品可产生与之对应的不同限制性片段，可提供大量位点多态性信息。 5、为什么基因组测序需要图谱？如果没有一个基因组图谱，在获得基因组序列过程 中的主要困难是什么？ 因为DNA测序每次仅能读取不到1000bp的长度，为了获取全基因组序列，我们要 将测序的到的小片段排列组装。为了找到各个片段的正确位置，避免出错，所以进行 基因组作图绘制基因组图谱，进而将序列小片段对号入座。 如果没有图谱，难以讲的达到的DNA小片段拼接组装成完整的全基因组序列。