467有机挥发性杂质
残留溶剂限度
在药典中，药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。残留溶剂在实际的生产工艺中未能完全去除。在原料药或辅料合成过程中选择适当的溶剂可以提高产量，或用于测定物质特性，如结晶形态、纯度、可溶性等。所以，溶剂有时候是合成过程中的关键因素。本章讨论的溶剂并非辅料，也不是溶剂化物。但是，药品中的溶剂必须要评价并证明符合要求。
由于残留溶剂没有任何医疗效果，因此应尽可能地去除，使达到原料和成品的规定标准，生产工艺规定以及其它的质量要求。药品中的残留溶剂的含量不得高于规定的安全范围。已知会产生严重毒性的溶剂（表1，第一类）在药品原料、辅料和成品的生产中必须避免使用，除非它们严格符合毒性安全评估。毒性稍低的溶剂（表2，第二类）必须限制含量，从而保护病患免除可能的副作用。理论上，毒性最低的溶剂（表3，第三类）在实际需要的时候可以使用。本章讨论的溶剂在附录1中已全部列出。但这些表格和附录并不全面。当有关调整部门正式批准同意使用其它溶剂时，这些溶剂可能就要添入表格和目录。
如果已知药品生产或净化过程中存在残留溶剂，那么原料、辅料和成品中必须检测残留溶剂。但仅需检测在药品生产或净化过程中使用或产生的残留溶剂。
生产厂家可能会选择检测药品成品，但药品各成分的残留溶剂限度都可能需要逐步计算。若计算的结果低于或在本章规定的范围内，那药品成品就没有必要检测残留溶剂。但是若计算的结果高于规定范围，那成品就必须检测残留溶剂以确定处方在配制过程是否将有关的溶剂范围降低到可接受的量。药品生产过程中如果使用了残留溶剂，那成品也必须检测。见附录2有关残留溶剂的附加资料。
残留溶剂按毒性评估的分类
国际化学安全会用“每日容许摄取量”（TDI，tolerable daily intake）来衡量毒性化学药品的接触极限，而世界卫生组织（WHO）与其它国家、国际卫生机构和研究所则使用“每日允许摄取量”（ADI，acceptable daily intake）。在药品领域中，为了避免同一物质有不同的ADI S，将“每日安全接触量”（PDE，permitted daily exposure）统一规定为残留溶剂的允许摄取量。附录1详细列出了本章讨论的残留溶剂的通用名和结构。按对人类健康的潜在危险分为如下三类：
确定接触极限的操作方法
确定残留溶剂每日安全接触量的操作方法见附录3。
第二类残留溶剂的测定水平的方法
第二类残留溶剂的测定水平有两个可行的方法。
方法1
浓度限度在表2中以ppm 表示，等式1以每天使用10 g 产品计算。
）（剂量
）＝
浓度（1PDE
1000ppm
式中，PDE 以mg /天表示，剂量以g /天表示。
该式算出的限度对所有原料药、辅料、成品都适用。所以，这种方法在每日剂量未知或未定的时候都可以使用。若处方中所有原料药、辅料符合方法1给出的限量值，那么这些成分可以按任何比例使用。如果每日剂量小于10g ，那就没有必要进行下一步计算。如使用的产品每日剂量大于10 g ，那就需要按方法2测定。
方法 2
药物制剂的所有成分并不需要都符合方法1的限量值。通过表2中规定的PDE 值（mg /天）、已知的每日最大剂量以及式（1）可以测定制剂中残留溶剂的允许浓度。若已证实残留溶剂已降低到实际最小值，那这些限度都是可行的。限量值必须考虑到实际的分析精密度、生产可行性、生产过程中合理变更，同时也要考虑当时的生产标准。
应用方法2可能要往药物制剂中每一成分加入一定量的残留溶剂。每日溶剂总数必须小于给定的PDE 。
下面举例应用方法1和2测定某种药物制剂中乙腈的浓度。乙腈的每日安全接触量是4.1mg /天；因此，方法1的限度是410ppm 。该制剂的每日最大用量是5.0g ，它含有两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。
辅料1符合方法1的限度；但原料药、辅料
2、药物制剂都不符合方法1的限度。不过，药物制剂符合方法2每日4.1mg 的限度，这就符合本章允许的标准。
再用残留溶剂乙腈举个例子。药物制剂的每日最大用量是5.0g ，包含两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。
此例中，药物制剂不符合方法1的限度，也不符合方法2的限度。厂家可以测定药物制剂来确定处方配制过程是否降低了乙腈的含量。如果乙腈的含量经过处方过程没有下降到限度范围内，那么产品就不符合检测要求。
残留溶剂限度
环氧乙烷
[注—环氧乙烷只有在各论中有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外，限量是10μg /g 。
第一类
第一类残留溶剂（表1）由于会产生严重的毒性或环境污染，应该避免在原料药、辅料、制剂的生产过程中使用。除另有规定外，如果使用了第一类残留溶剂，就应该按表1规定严格控制限量。1,1,1-三氯乙烷因为具有环境危害性，所以也列在表1中。根据有关安全数据，它的限量是1500ppm 。 一旦在原料药、辅料或制剂生产过程中使用了第一类残留溶剂，在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP 有关各论中的内容。
表1. 第一类残留溶剂
第二类
第二类残留溶剂（表2）因其本身的毒性应该在原料药、辅料、制剂生产过程中限制使用。它们的PDE s在0.1mg/天左右，浓度限量在10ppm左右。这些数据并不表示操作过程中必须要达到的分析精密度。在操作规程验证过程中必须确定精密度。
一旦第二类残留溶剂大于方法1的限量，就需要进行鉴别和定量。在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。
注—下列第二类残留溶剂不宜用本章顶空进样方式的鉴别、对照、残留溶剂限量条件测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二氧噻吩烷。这些残留溶剂的对照需要应用其它适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。
表2.第二类残留溶剂
第三类
与第一类和第二类残留溶剂相比，第三类残留溶剂（表3）对人类健康的危害和风险性相对要小的多。根据医药领域公认的标准，第三类溶剂对人类健康的没有危害。但是，大多第三类残留溶剂都没有长期的毒性和致癌性研究。现行的资料表明它们在急性或短期研究的毒性以及遗传毒性研究的副作用都比前两类小。
除另有规定外，第三类残留溶剂不得大于50mg/天（方法1的限量是5000ppm或0.5％）。如果各论中第三类残留溶剂大于50mg/天，那必须进行鉴别并量化。在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。
表3. 第三类残留溶剂
（GMP或其它质控要求限制使用）
其它残留溶剂
表4中的残留溶剂在原料药、辅料或制剂生产过程中可能也经常使用。但是，尚无足够的PDE基础的毒理学资料。残留溶剂的规范使用将在各论中规定。
表4.其它残留溶剂
（尚无足够毒理学资料）
残留溶剂的鉴别、对照以及量化
注－为避免给色谱系统带来干扰，下列操作过程要求使用“无有机物水”。
第一类和第二类残留溶剂
水溶性物质
操作方法A——
第一类标准贮备液——移取USP第一类残留溶剂混合液RS1.0ml到100-ml容量瓶中，加入9ml二甲亚砜，用水稀释到刻度，摇匀。移取1.0ml此溶液到另一100-ml容量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀。移取1.0ml此溶液到10-ml容量瓶中，用水稀释到刻度，摇匀。
第一类标准溶液——移取1.0ml第一类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入5ml水，加盖密封，摇匀。
第二类标准贮备液——移取1.0mlUSP第二类残留溶剂RS到100-ml容量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀。
第二类标准溶液——移取1.0ml第二类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入5.0ml水，加盖密封，摇匀。
供试贮备液——精密称取供试品约250mg到25-ml容量瓶，用水溶解并稀释到刻度，摇匀。
供试液——移取5.0ml供试贮备液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml水，加盖密封，摇匀。
第一类系统适应性溶液——移取1.0ml第一类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入5.0ml供试贮备液，加盖密封，摇匀。
色谱系统（见色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.32-mm×30-m的弹性石英色谱柱，液膜为厚1.8-μm 的G43层，或0.53-mm × 30-m的多孔性色谱柱，液膜为厚3.0-μm 的G43层。以氮气或氦气为载体，线速度约为35cm/s，分流比为1：5。柱温先在40°维持20分钟，再以10°/min的升温速率升至240°，并维持20分钟。进样口和检测器的温度分别维持在140°和250°。取第一类标准溶液，第一类系统适应性溶液，第二类标准溶液进样，并按操作方法记录峰响应：第一类标准溶液的1,1,1-三氯乙烷的S/N不得少于5；第一类系统适应性溶液每个峰的S/N不得少于3；第二类标准溶液乙氰和二氯甲烷的分离度R不得少于1.0。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的第一类标准溶液、第二类标准溶液、供试液分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。若供试液的任一峰响应大于或相同于第一类标准溶液或第二类标准溶液相应的峰面积，则需继续操作规程B鉴别该峰；反之，该物质符合本次检测要求。
表5. 顶空进样操作参数
(
(
操作方法B——
第一类标准贮备液、第一类标准溶液、第二类标准贮备液、第二类标准溶液、供试贮备液、供试液、第一类系统适应性溶液——照操作方法A配制。
色谱系统（见色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.32-mm × 30-m的弹性石英色谱柱，液膜为厚0.25-μm的G16层，或0.53-mm × 30-m的多孔性色谱柱，液膜为厚0.25-μm的G16层。以氮气或氦气为载体，线速度为35cm/s，分流比为1：5。柱温先在50°维持20分钟，然后以6°/min的速率升温至165°，并维持20分钟。进样口和检测器的温度分别维持在140°和250°。
取第一类标准溶液、第一类系统适应性溶液和第二类标准溶液进样，并按操作方法记录峰响应：第一类标准溶液中苯的S/N不得少于5；第一类系统适应性溶液每个峰的S/N不得少于3；第二类标准溶液中乙氰和三氯乙烯的分离度R不得少于1.0。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的第一类标准溶液、第二类标准溶液、供试液分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。若经操作方法A鉴别后的供试液，其峰响应大于或相同于第一类标准溶液或第二类标准溶液相应的峰面积，则需继续操作方法C量化该峰；反之，该物质符合本次检测要求。
操作方法C——
第一类标准溶液、第二类标准溶液、供试贮备液、供试液、第一类系统适应性溶液——照操作方法A配制。
标准溶液——精密移取经操作方法A和B鉴别后的每个峰USP参比标准的体积到适宜的容器中，用水定量稀释（如有必要，需逐步稀释），使溶液的最终浓度为表1和2中浓度限量项下数据的1/100。移取5.0ml该溶液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml水，加盖密封，摇匀。
色谱系统（见色谱法<621>）——[注——若操作方法B得到的色谱图比操作方法A的色谱图好，则采用操作方法B的色谱系统。]气相色谱仪，带FID检测器，0.32-mm × 30-m的弹性石英色谱柱，液膜为厚1.8-μm 的G43层，或0.53-mm × 30-m的多孔性色谱柱，液膜为厚3.0-μm 的G43层。
以氮气或氦气为载体，线速度约为35cm/s，分流比为1：5。柱温先在40维持20分钟，再以10 /min的升温速率升至240，并维持20分钟。进样口和检测器的温度分别维持在140和250。
取第一类标准溶液，第一类系统适应性溶液，第二类标准溶液进样，并按操作方法记录峰响应：第一类标准溶液的1,1,1-三氯乙烷的S/N不得少于5；第一类系统适应性溶液每个峰的S/N不得少于3；第二类标准溶液乙氰和二氯甲烷的分离度R不得少于1.0。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的标准溶液、供试液分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。按以下公式计算供试品中每一种残留溶剂的量，以ppm计：
4(C/W)(r U / r S),
式中，C指标准溶液在USP相应的参比标准浓度，ppm；
W指用于配制供试贮备液的供试品的重量，g；
r U、r S分别指供试液和标准溶液的残留溶剂的峰响应。
水不溶性物质
操作方法A——
第一类标准贮备液、第一类标准溶液、第一类系统适应性溶液、第二类标准贮备液、第二类标准溶液以及色谱系统——照水溶性物质的操作方法A配制。
供试贮备液——精密称取约250mg供试品到25-ml容量瓶，用二甲基酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。供试液1——移取5.0ml供试贮备液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml二甲基酰胺，加盖密封，摇匀。供试液2——精密称取约250mg供试品到25-ml容量瓶中，用1,3-二甲基-2-眯唑啉酮溶解并稀释至刻度，摇匀。移取5.0ml溶液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml1,3-二甲基-2-眯唑啉酮，加盖密封，摇匀。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的第一类标准溶液、第二类标准溶液、供试液1、供试液2分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。若供试液1的任一峰响应大于或相同于第一类标准溶液或第二类标准溶液相应的峰面积，则需继续操作方法B鉴别该峰；反之，该物质符合本次检测要求。若供试液2中二甲基酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的峰响应大于或相同于第二类标准溶液相应的峰响应，则需继续操作方法B鉴别该峰；反之，该物质符合本次检测要求。
操作方法B——
第一类标准贮备液、第一类标准溶液、第二类标准贮备液、第二类标准溶液、第一类系统适应性溶液——照水溶性物质的操作方法A配制。
供试贮备液、供试液1、供试液2——照操作方法A配制。
色谱系统——照水溶性物质的操作方法B配制。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的第一类标准溶液、第二类标准溶液、供试液1、（或）供试液2分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。若经操作方法A 鉴别后的供试液1的峰响应大于或相同于第一类标准溶液或第二类标准溶液相应的峰面积，则需继续操作方法C量化该峰；反之，该物质符合本次检测要求。若供试液2中二甲基酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的峰响应大于或相同于第二类标准溶液相应的峰响应，则需继续操作方法C量化该峰；反之，该物质符合本次检测要求。
操作方法C——
第一类标准溶液、第一类系统适应性溶液、第二类标准溶液——照水溶性物质的操作方法A配制。供试贮备液、供试液1、供试液2——照操作方法A配制。
标准溶液、色谱系统——照水溶性物质的操作方法C配制。
操作方法——将相同体积（约1.0ml）的标准溶液、供试液1、（或）供试液2分别进样（按照表5的顶空进样操作参数），记录色谱图，并测定主峰响应。按以下公式计算供试品中每一种残留溶剂的量，以ppm计：
4(C/W)(r U / r S),
式中，C指标准溶液在USP相应的参比标准浓度，ppm；
W指用于配制供试贮备液的供试品的重量，g；
r U、r S分别指供试液和标准溶液的残留溶剂的峰响应。
第三类残留溶剂
如存在第三类残留溶剂，残留溶剂水平按干燥失重<731>测定。如干燥失重值大于0.5％，则需按水分测定法<921>对样品进行水分测定。除另有规定外，按方法Ia测定水分。如在各论中的第三类残留溶剂限量大于50mg/天（方法1的限量为5000ppm或0.5％），那就需要进行鉴别并量化，且尽可能采用以上的操作方法。反之则需要采用一种适当的验证操作方法。操作方法必须符合USP相关各论的内容。表1是残留溶剂测定试验应用的流程图。
表1.残留溶剂的鉴别和限度试验应用图表
其它分析操作方法
以下的操作方法是各论中规定的方法，可能会有必要的改动。
方法Ⅰ
以下操作方法需要具程序升温的气相色谱仪，多孔涂层的开口管柱，FID检测器。
标准溶液——用无有机物水或各论规定的溶剂配制溶液，使每ml溶液中含有12.0μg二氯甲烷，7.6μg1,4-二氧六环，1.6 μg三氯乙烯，1.2 μg氯仿。[注——每日新鲜配制。]
供试液——精密称取一定量的供试品，用无有机物水或各论规定的溶剂溶解并稀释，使得到的溶液中每ml含有20mg供试品。
色谱系统（色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.53-mm × 30-m的弹性石英分析柱，液膜为厚5-μm 的化学交联G27固定相，和0.53-mm ×5-m的石英保护柱，去活化二苯基－二甲基硅氧烷。以氦气为载气，流速约为35cm/s。[注——如需要补充气体，可选用氮气。]进样口和
检测器的温度分别为70和260。柱温按如下操作升温。柱温先在35维持5分钟，然后以8°/min 的速率升至175，接着以35/min的速率升温至260，并在260至少维持16分钟。
取标准溶液进样，然后按操作方法记录峰响应：系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于1.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。
操作方法——取相同体积（约1μL）的标准溶液、供试液分别进样，记录色谱图，并测定峰响应。依据保留时间来鉴别色谱图中供试液各峰。通过大量的光谱相对丰度的操作过程或使用第二种具不同固定相的有效色谱柱，测出相应的保留时间，在该保留时间内，用下表任一有机挥发性杂质或其他有机挥发性杂质洗脱，从而对色谱图进行鉴别和峰响应分析。
除另有规定外，原料中每种有机挥发性杂质的含量不得超过下表给定的限量。
方法Ⅳ
标准溶液——按方法Ⅰ配制标准溶液。用移液管移取5ml溶液到带隔膜瓶盖的进样瓶中，加入1g无
水硫酸钠，密封。将封好的瓶子在80加热60分钟。
供试液——精密称取100mg供试品到瓶中，加5.0ml水或各论规定的溶剂，加1g无水硫酸钠，加盖
密封。除另有规定外，将密封好的瓶子在80加热60分钟。
色谱系统及操作方法——[注——可以使用自动转移测定体积的顶空进样装置。顶空进样操作无需使用保护柱。]除使用加热气密注射器，1ml顶部空间外，其它按方法Ⅴ操作。
方法Ⅴ
标准溶液和供试液——按方法Ⅰ配制。
色谱系统（见色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器，0.53-mm × 30-m的弹性石英分析柱，固定相为3.0-μm G43，0.53-mm × 5-m的石英保护柱，去活化二苯基－二甲基硅氧烷。以氦气为载
气，线速度约为35cm/s。进样口和检测器的温度分别为140和260。柱温按如下步骤升温。先在
40维持20分钟，然后迅速升温至240，并维持20分钟。
取标准溶液进样，按操作方法记录峰响应: 系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于3.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。
操作方法——按方法Ⅰ操作，进样量为1μL。
方法Ⅵ
标准溶液和供试液——按方法Ⅰ配制。
色谱系统（色谱法<621>）——气相色谱仪，带FID检测器。色谱柱和柱温，按各药品项下规定从下表选择（见表6）。载气、线速度或流速、检测器和进样口温度需与下表的柱参数、柱温一致。
取标准溶液进样，然后按操作方法记录峰响应：系统适宜时，能使标准溶液中所有成分都能在色谱图上体现出来；任何两种成分的分离度R不得少于1.0；重复进样后各峰响应的相对标准偏差不得大于15％。
操作方法——按方法Ⅰ操作，进样体积为1μL。
190
160
40
65
70
35175
175260
50165
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
1. 目的：建立残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。 2. 依据： 2.1. 《中华人民共和国药典》2010年版二部。 3.范围：适用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。 4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。 5.正文： 5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 5.2. 本法照气相色谱法（附录ⅤＥ）测定。 5.3. 色谱柱 5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.1.4. 弱极性色谱：柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.2. 填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 5.4. 系统适用性试验。 5.4.1. 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 5.4.2. 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 5.4.3. 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）不大于5％；若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD 应不大于10％。 5.5. 供试品溶液的制备。 5.5.1. 顶空进样：除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g，通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品
残留溶剂处理及分析 标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。 目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。 由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。 出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。 根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。有些软包装厂的凹印、干式复合、制袋工序都在一个没有分割的场所中，环境中的气体浓度比较高，废气排放不出去，也是造成此后果的重要原因之一此外，还要说说气相色谱仪检测标准与产品取样送检标准。已经在环境中暴露较长时间的塑料袋与刚刚启封的塑料袋，两者的检测结果差距很大。同样，卷料产品的取样部位与最后的检测数据也有很大关系。笔者曾了解到，可口可乐公司的做法是，在直径600mm的产品膜卷上，沿直径方向用锯子锯去100mm，将外层剥离后取样检测。因此，此次新标准的调整，势必还要影响到其他一系列相关检测标准的制定。 凹印工艺中的几个难点在正常条件下，传统的凹印工艺要达到上述指标要求应该是不难的。但是，由于生产过程中的影响因素较多，给控制溶剂残留带来一定的难度。 1．凹版电子雕刻凹版的网穴一般呈倒棱锥体，网穴深度50—60Um，受形状的影口向，棱锥体网穴底部的油墨在印刷过程中很难转移出来，实际网穴的深度一般在30—40um。久而久之，容易发生堵版现象，特别是高光部位的小网穴更容易发生堵塞，造成印品上小网点丢失。虽然通过调节刮刀位置或干燥箱热风可以缓解或减少此类问题酌发生，但并不是总能奏效。 因此，许多操作人员不得不采取向油墨中添加慢干性溶剂（如二甲苯、丁酮、丁酯等）的做法。这些慢干性溶剂的沸点较高，必须要掌握好添加量，否则就可能埋下溶剂残留酌隐患。
原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不
残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一，第二，第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范，药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1，毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2,填充柱 以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000,；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对作品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。 供试品溶液的制备 1，顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 2，溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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四、附录 16
1、残留溶剂表示方法 1.1允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。 1.2浓度限度 在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附录。 1.3两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度
限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
阿莫西林残留溶剂分析方法验证方案文件编号： VP-01-06-00-041 方案起草 方案审核 方案批准
生效日期：年月日 1、概述 在阿莫西林制备工艺中，使用了甲醇与丙酮两种对人体具有危害的二类溶剂，我公司为了确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留在国家要求范围内，开发了阿莫西林胶囊中甲醇与丙酮残留的检测方法，按照《中国药典》2015年版的要求对此检测方法进行方法学验证。 2、验证目的 证明本方法能满足阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂测定，确保阿莫西林原料中甲醇与丙酮的残留溶剂检测方法准确、重现并耐用，检测结果数据真实可靠。 3、验证范围 本验证方案适用于阿莫西林中甲醇与丙酮的残留溶剂检验方法验证。 4、确认小组成员及职责 5、验证前的风险评估
5.1验证小组人员按照《质量风险管理规程》，对分析方法进行了风险评估，确定了需进行方法确认的项目。 5.1.1严重性（S）：危害可能产生后果的程度。严重程度分为五个等级。 5.1.2可能性（P）：影响检测结果的事件发生的可能性频率或概率，建立以下五个等级： 5.1.3可检测性（D）：检测到异常情况存在的能力的程度，定义如下：
5.2风险优先数量等级判定（RPN） 5.2.1风险等级判定标准的确定 RPN是事件发生的严重程度、可能性和可探测性三者乘积，用来衡量可能的仪器缺陷，以便采取可能的预防措施。 RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) 5.2.2风险评价和处理 注：当RPN≤8，但严重性S为5时，仍需按中等以上风险进行后续控制。
世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究 发表时间：2012-01-10T11:20:29.600Z 来源：《医药前沿》2011年第22期供稿作者：李明[导读] 为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 李明（江西省赣州卫生学校药学医技系江西赣州 341000）【中图分类号】R921.3/.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）22-0213-02 【摘要】目的比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。方法对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。结论因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。 【关键词】世界各国药典残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use, ICH）颁布的指导原则。ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。该指导原则于1997年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。 ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”（permitted daily exposure ,PDE）的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。（见表1）表 1 69种残留溶剂的分类 类别毒性 PDE（mg/天）第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外（15.0）第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂对人体低毒 50 以上 第四类溶剂尚无足够毒理学资料 PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃（THF）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE，将四氢呋喃（THF）由三类溶剂改为二类有机溶剂。ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”（organic volatile impurities<467>,2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” （residual solvents <467>）。其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。 2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。 2.1 ChP2010 的相关规定（表2）[3] 表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法
溶剂残留量检测方法 气相色谱仪检测器(氢火焰离子检测器) 色谱柱:25%PEG-1500，301有机担体，柱长2m,内径2mm(也可以采用专业的毛细管柱) 条件:柱室温度90℃检测器温度：150℃气化室温度：150℃ 1.包装材料溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按生产实际使用溶剂的种类配制标准溶剂样品，用微升注射器取0.5μl、1μl、2μl、 3μl和4μl样品，换算成质量。将样品分别注入用硅橡胶密封好的清洁干燥的500ml三角瓶中，送入80±2℃恒温烘箱中放置30 分钟后，用5ml注射器从瓶中取1ml气体，迅速注入色谱仪中测定。以其出峰总面积值分别与对应的样品质量做出标准曲线。 裁取0.2m2样品，将样品迅速裁成10mm×30mm碎片，放入清洁的、在80℃条件下预热的500ml 三角瓶中，用硅胶塞密封，送入80±2℃恒温烘箱中加热30分钟后，用5ml注射器取1ml瓶中气体注入色谱仪中测定。以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 2.油墨溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按产品标准要求的溶剂种类配制标准溶剂，将每种溶剂用10μl进样器通过密封胶塞向300ml输液瓶中注入1μl标准溶剂，放入80±1℃恒温烘箱中20分钟后取出，隔日再放入50±1℃恒温烘箱中20小时以上，取出后用1ml注射器分别从瓶中抽取0.2、0.6、0.8、1.0ml的气体进行测试，做出标准曲线。 将油墨在双向拉伸聚丙烯薄膜上制成印样，悬空放置2小时，将试样裁切成4条，规格为5cm ×10cm，总面积为200cm2，立即置于300ml输液瓶中塞紧瓶口，置于80±1℃恒温烘箱中30分钟，取出后用1ml注射器抽取气体，注入色谱仪测定，以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 中心以化工行业技术需求和科技进步为导向，以资源整合、技术共享为基础，分析测试、技术咨询为载体，致力于搭建产研结合的桥梁。以“专心、专业、专注“为宗旨，致力于实现研究和应用的对接，从而推动化工行业的发展。 科标化工分析检测中心致力于推动化工产业发展，欢迎各行同仁前来洽谈、合作。
附录ⅧP 残留溶剂测定法 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（附录ⅤE）测定。 色谱柱 1．毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2．填充柱以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5； （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。 供试品溶液的制备 1．顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 2．溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度实验，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 测定法 第一法毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。 色谱条件柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；顶空瓶加热温度为70～85℃，顶空瓶加热时间30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID 检测器，温度为250℃。 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。 第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15
本方法用石英毛细色谱柱GC检测，氮气为载气，FID检测器，依据GB/T 5009.37—1996方法并作改动、调整，使准确度提高，检出值可到1ppm,且重复性好，能为食用油产品准确定级提供有效、准确的结果。 关键词：GC 食用油溶剂残留检测 为了提高产品的检测、控制能力，配合国家对五种食用油新标准的制定和落实，更准确的得出食用油脂产品中溶剂残留结果，正确分级。 实验 试剂：N-N-二甲基乙酰胺（DMA）上海精化科技研究所 六号溶剂油宜春石油公司 设备：瓦里安GC 3900 检测器：FID 色谱柱：VB-5（30m×0.32×0.5um） 色谱条件： 进样器温度：250℃ 流速：2.5ml/min 检测器温度：280℃ 柱温箱温度：85℃（1min）20℃/min 130℃(2min) 2、试剂： N-N-二甲基乙酰胺（DMA）：吸取1毫升放入100毫升洗好干燥的带胶塞的玻璃瓶中，在50摄氏度放置30分钟，取液上气1ul注入气相色谱仪在10分钟内无干扰即可使用。如有干扰用超声波处理30分钟。 3、六号溶剂标准溶液：称取洗净干燥的10毫升气化瓶的质量为A，瓶中放入比气化瓶体积少0.5毫升的DMA密塞后称量为B（M5），用50ul的注射器取约0.2毫升六号溶剂标准通过塞注入瓶中，混匀，准确称量为C。用下式计算六号溶剂的浓度：X7=（M5-M6）/（M6-M7）/0.935×1000 4、标准曲线的绘制 取预先在气相色谱仪测试无溶剂的成品油（新机榨毛油），分别称取25克放入以试过漏的6只气化瓶中，密塞。通过塞子注入六号溶剂标准液0、20ul 、40ul 、60ul、80ul、100ul。放入50摄氏度烘箱中，平衡30分钟，分别取液上气体注入色谱，各响应扣除空白后，绘制标准曲线。 5、测定 称取25克食用油样，密塞后于50摄氏度恒温烘箱加热30分钟，取出后立即用微量注射器吸取15ul液上气体注入色谱，记录组分测量峰高，与标准曲线比较，求出液上六号溶剂的含量。 6、计算 六号溶剂含量=测定气化瓶六号溶剂的质量/样品质量
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根
残留溶剂测定法 1简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度 参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法( 《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%勺二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%) 二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%) 氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基 -(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g ;通常以水为溶剂；对于非
0861残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法一般采用色谱法，如照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2. 填充柱 以直径为0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。 供试品溶液的制备
溶剂残留检验原记录
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上海津力化工有限公司 残留溶剂检测记录 编号： 检测日期年月日报告日期年月日 检验者： 仪器：气相色谱仪：电子天平： 1．色谱条件：分析仪器：岛津2014C气相色谱仪 进样口温度:200oC 载气：高纯氮 分流比: 10:1 色谱柱：HP-5 30m*0.25mm 0.25μm 柱温： 50 oC -(保持6.0min) -(100 oC/min)-250oC(保持3.0min) 检测器：氢火焰离子化检测器（FID） 检测器温度：220 oC 2．对照品溶液：根据各品种项下需检测的溶剂残留，按ICH规定配成相应的限度。本公司涉及的溶剂、ICH规定的标样及相应的配制方法见下表。如需配制混合对照品溶液，则按下表规定称取相应的量或吸取规定的体积，再定容至10ml，摇匀，即得。表中DMF为 N,N -二甲基甲酰胺。 溶剂名称ICH规定配制方法 苯≤2ppm 精密称取4mg苯，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 三氯甲烷≤60ppm 精密称取120mg三氯甲烷，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 吡啶≤200ppm 精密称取400mg吡啶，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 二氯甲烷≤600ppm 精密称取1200mg二氯甲烷，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 甲苯≤890ppm 精密称取1780mg甲苯，用DMF定容至10ml，摇匀；精密吸取10μl, 用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 甲醇≤3000ppm精密称取6mg甲醇，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙醇≤5000ppm精密称取10mg乙醇，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 丙酮≤5000ppm精密称取10mg丙酮，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙酸乙酯≤5000ppm精密称取10mg乙酸乙酯，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。醋酸≤5000ppm精密称取10mg醋酸，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。 乙醚≤5000ppm精密称取10mg乙醚，用DMF定容至10ml，摇匀，即得。