第二章药物代谢
本章提示：
药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。
药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。
药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。
由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。
第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）
一、含芳环药物的代谢
含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。但是环氧化物若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，则产生毒性。
含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英(Phenytoin)在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。
H
H
苯妥英 羟基苯妥英
而保泰松(Phenylbutazone)在体内经代谢后生成羟布宗(Oxyphenbutazone)，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。
N N C 4H 9
O
O
N N C 4H 9
O
O
OH
保泰松 羟布宗
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定(Clonidine)和丙磺舒(Probenecid)，则不发生芳环的氧化代谢。
N H
N Cl
N
H SO 2N(CH 2CH 2CH 3)2
HOOC
可乐定 丙磺舒
芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S(-)-华法林（Warfarin ）的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R(+)-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原的化合物。
H
S(-)-华法林（Warfarin ） 7-羟基华法林
二、含烯烃和炔烃药物的代谢
由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如抗惊厥药物卡马西平(Carbamazepine)，在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。
N CONH 2
N CONH 2
O
2
卡马西平 卡马西平10,11-环氧化物 10S,11S-二羟基卡马西平
例如黄曲霉素B 1，经代谢后生成环氧化合物，进一步与DNA 作用生成共价键化合物,是该化合物致癌的分子机理。
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。
三、药物分子中饱和碳原子的代谢
烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链未端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate)，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。
HOCH 2CH 2CH 2CHCOONa
n-C 3H 7
n-C 3H 7
CH 3CH 2CH 2CHCOONa
CH 3CHCH 2n-C 3H 7
HOOCCH 2CH 2CHCOONa
n-C 3H 7
HO
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
烷基碳原子当和sp 2
碳原子相邻时，如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子，
由于受到sp 2
碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基α-位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam)在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)或发生N －脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam ）,两者均为活性代谢产物。
N
N
C H 3O
Cl
处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide ）的代谢，先生成
苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。
CH 3
SO 2NHCONHC 4H 9CH 2OH
SO 2NHCONHC 4H 9
SO 2NHCONHC 4H 9
COOH
甲苯磺丁脲
四、含卤素药物的代谢
在日常生活中有许多药物和化学工业品中是含卤素的烃类如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂，除害剂，阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。
在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成酰氯或羰酰氯中间体活性更强，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素(Chloramphenicol)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP 450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
CHCHCH 2OH
O 2N
OH
NHCOCHCl 2
CHCHCH 2OH
O 2N
OH
NHCOCOCl CHCHCH 2
OH
O 2N
OH
NHCOCO-
五、胺类药物的代谢
胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。
N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢原子(即α-氢原子)，该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生二种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。
如β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol)的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。
O
OH N
H
CH
3
CH
3
O
OH
N
H
OH
CH
3
CH
3
O
OH
CHO
O
OH
N
H
CH
3
CH
3
OH
O
OH
NH
2
普萘洛尔
一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N－氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。
胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它α-氢的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这是与他们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。利多卡因在进入血脑屏障后产生的脱甲基化代谢产物会引起中枢神经系统的副作用。
Cl
N
H
O N C
2H 5
C 2H
5
Cl
Cl
N
H
O NH
2
Cl
N
H
O N
H
C
2
H
5
利多卡因
六、含氧药物的代谢
含氧药物主要有醚类药物、醇类药物、酮类药物和羧酸类药物。
1．醚类药物的代谢
醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。 药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。例如镇咳药可待因(Codeine)在体内约有10％的药物经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性的不良后果。非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)在体内约有50％经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。O-脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关，链越长，分支越多，O－脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O-脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。亚甲二氧苯醚类化合物经O-脱烷基化代谢后得到二酚化合物。
O
O NH
2
O
H
O
H NH2
O
O
NH
2
H
O
H
2．醇类和羧酸类药物的代谢
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很
容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。
催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，即能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成醇。该反应的平衡和pH 有关，在较高pH(～pH 10)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(～pH7)条件下有利于醛的还原。在生理pH 的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过程，因此在体内醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。
在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛是这些药物产生毒性的根源。处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸的代谢途径。如非甾体抗炎药甲灭酸(Mefenamic acid)经代谢生成相应的羧酸代谢物。
N H
C
H 3CH 3COOH
N H
C
H 3COOH
COOH
甲灭酸
3．酮类药物的代谢
酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇。由于药物结构中的酮绝大多数是不对称酮，还原后得到的醇的结构中往往会引入新的手性碳原子，而产生光学异构体，而体内酶的催化反应通常具有立体选择性。如镇痛药S-(+)-美沙酮(Methadone)经代谢后生成3S,6S-α-(-)-美沙醇
C
O N CH 3C
H 3H
CH 3C N CH 3H 33
S-(+)-美沙酮 3S,6S-α-(-)-美沙醇
七、含硫药物的代谢
含硫原子的药物相对来讲比含氮、氧原子的药物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类。其中硫醚类药物主要经历S 脱烷基和S 的氧化；含硫的羰基化合物会发生氧化脱硫代谢；亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。
1.硫醚的S-脱烷基
芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醚和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤(6-Methylmercaptopurine)经氧化代谢脱S-甲基得6-巯基嘌呤(6-Mercapto purine)。
N N
N H
N SCH 3N N N H
N SCHOH
N N
N H
N SH
6-甲基巯嘌呤 6-巯基嘌呤
2．硫醚的S-氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亚
砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole) 经氧化代谢分别生成亚砜化合物，其生物活性均比氧化代谢前提高，发挥驱虫作用。
H
N
S
C
H 3NHCOOCH 3
N H
N C
H 3NHCOOCH 3
阿苯哒唑
3．含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢
氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键(C=S)和磷-硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键(C=O)和磷-氧双键(P=O)。
硫羰基化合物通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥(Thiopental)经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital)，是脂溶性下降作用强度有所减弱。
N H
N
H C 2H 5
CH 3CH 2CH 2CH
O O
S CH 3H
N
H C 2H 5
CH 3CH 2CH 2CH
O O
O CH 3
硫喷妥 戊巴比妥
抗肿瘤药物塞替派（Thiotepa ）在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派（Tepa ）。
P N
N
N
S
P N
N
N
O
塞替派 替派
4．亚砜类药物的代谢
亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。例如非甾体抗炎药舒林酸(Sulindac)，属前体药物，体外无效进入体内后经还原代谢生成硫醚类活性代谢物发挥作用，减少了对胃肠道刺激的副作用。舒林
酸的另一条代谢途径是氧化生成砜类无活性的代谢物。
H
CH 3CH 2COOH
F
S
C H 3O
H
CH 3CH 2COOH
F
C H
3H
CH 3CH 2COOH
F
S
C H 3O
八、含硝基的药物代谢
芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳
香胺基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。
九、酯和酰胺类药物的代谢
酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-OOCR ＝ R-OH + R－COOH
R-ONO
2 ＝ ROH + HNO
3
R-OSO
3 ＝ ROH + H
2
SO
4
R-NH-OCOR ＝ R-NH
2
+ R－COOH
酯和酰胺药物的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，肝脏微粒体中，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。
局部麻醉药普鲁卡因(Procaine)在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而很快失去局部麻醉作用。
N H
2
O
N
CH
3
CH
3
O
N
H
2
OH
O
N
CH
3
CH
3
O
H
普鲁卡因对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇
酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。如和普鲁卡因相比，抗心律失常药普鲁卡因胺(Procainamide)在体内水解速度较慢，约有60%的药物以原型从尿中排出。
N H
2
N
H
N
CH
3
CH
3 O
普鲁卡因胺
体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine)，在体内只有R-(-)异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲苯胺在体内会转变成N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。
H 3
N
3
CH
3C
H
3
NH
2 R-(-)丙胺卡因邻甲苯胺
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚或醇基团设计成酯的前药(Prodrug)在体内经水解释放出具有治疗活性的药物，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。
第二节 药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）
药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物有利于从尿和胆汁中排泄。
药物结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。
一、与葡糖醛酸的结合反应
与葡糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基(pKa 3.2)和多个羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。葡糖醛酸的结合反应共有四种类型：O 、N 、S 和C 的葡糖醛苷化。
如吗啡(Morphine)有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡糖醛酸反应生成3-O-葡糖醛苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-O-葡糖醛苷物是较强的阿片激动剂。对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)转移酶活性尚未键全，因此会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素(Chloramphenicol)时，由于不能使氯霉素和葡糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。
二、形成硫酸酯的结合反应
药物及代谢物可通过形成硫酸酯的结合反应而代谢，但不如葡糖醛酸苷化结合那样普遍。形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。形成硫酸酯的结合反应过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、胺基、羟胺基。
在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一个很好的离去基团，会使结合物生成正电中心具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol)，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
O
H O H OH
N
H CH 3CH 3CH 3
沙丁醇胺
三、与氨基酸的结合反应
与氨基酸的结合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。参予结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。
在与氨基酸结合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参予结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。
CONHCH 2COOH
CONHCH 2COOH
OH
马尿酸 水杨酰甘氨酸
四、与谷胱甘肽的结合反应
谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物，其中硫醇基(SH)具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。谷胱甘肽的结合反应大致上有亲核取代反应(S N 2)，芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael 加成反应及还原反应。
例如和抗肿瘤药物白消安(Busulfan)与谷胱甘肽的结合，由于甲磺酸酯是较好的离去基团先和巯基生成硫醚的结合物，然后生成的硫醚和分子中的另一个甲磺酸酯基团作用环合形成氢化噻吩。
OSO 2CH 3
CH 3SO 2O
SG
CH 3SO 2O
S G
白消安
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。
五、乙酰化结合反应
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A 作为辅酶，进行乙酰基的转移。
例如抗结核药对氨基水杨酸(p -Aminosalicylic acid)经乙酰化反应后得到对N-乙酰氨基水杨酸。
OH
N
H 2COOH
OH
CH 3CONH
COOH
对氨基水杨酸 对N-乙酰氨基水杨酸
六、甲基化结合反应
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对内源性一些物质如肾上腺素，褪黑激素等的
代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。
和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。参与甲基化反应的基团有酚羟基、胺基、巯基等。酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚胺结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。且甲基化反应具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。例如肾上腺素(Adrenaline)经甲基化后生成3-O-甲基肾上腺素。
O H O H
OH
N
H
CH
3
CH
3
O
O
H
OH
N
H
CH
3肾上腺素 3-O-甲基肾上腺素
非儿茶酚胺结构的药物，一般不发生酚羟基的甲基化，如支气管扩张药特布他林（Terbutaline）含有两个间位酚羟基不发生甲基化反应。
O
H
OH
OH
N
H
CH
3
CH
3
CH
3特布他林
药物代谢在药学领域中，已形成一个重要的组成部分。对药物代谢过程、药物代谢的化学变化和代谢产物的研究和认识可以帮助人们设计适当的剂型，合理使用药物，也可以帮助人们认识药物作用的机理，解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作用。
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Xenobiotics）。当药物进入机体后，一方面药物对机 体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相：即第I相生物转化（Phase I ）和第n相生物转化（Phase n ）。第I相主要是官 能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第n相又称为结合反应（Conjugaten），将第I相中药物产生的极性 基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第I相反应后，无需进行第n相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶（En zymes for Drug Metabolism） 第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一）细胞色素P-450酶系 CYP-450（Cytochrome P-450 enzyme system , CYP-450）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成， 是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP-450存在于 肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶（Heme-coupled monooxygenases）、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化 硫醚成亚砜等的反应（见表1）。 表1 CYP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型 底物产物
第一章绪论 （单选） 1、下列哪一项不属于药物的功能 (A)预防脑血栓(B)避孕 (C)缓解胃痛(D)去除脸上皱纹 (E)碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶 4、下列哪一项不是药物化学的任务 (A)为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。 (B)研究药物的理化性质。 (C)确定药物的剂量和使用方法。 (D)为生产化学药物提供先进的工艺和方法。 (E)探索新药的途径和方法。 6、药物化学的研究对象是（）。 A．中药和西药 B．各种剂型的西药 C．不同制剂的药进入人体内的过程 D．化学原料药 （多项选择题） 1、下列属于“药物化学”研究范畴的是： (A)发现与发明新药(B)合成化学药物 (C)阐明药物的化学性质 (D)研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间的相互作用 (E)剂型对生物利用度的影响 2、已发现的药物的作用靶点包括： (A)受体(B)细胞核(C)酶 (D)离子通道(E)核酸 5、下列属于药物化学的主要任务的是（）。 A．寻找和发现先导化合物，并创制新药 B．改造现有药物以获得更有效药物 C．研究化学药物的合成原理和路线 D．研究化学药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等 E．研究药物的作用机理 第二章（教材第十三章）新药设计与开发
新化学实体（NCE）。 NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。 第一节药物的化学结构与生物活性的关系 药物构效关系（SAR）是指药物的化学结构与活性之间的关系。 影响药物到达作用部位的因素：药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学等 脂水分配系数P：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 P=C O/C W 易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数log P在2左右。 由Handerson公式得出的经验规律 1)胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故在胃中吸收； 2)肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（pKa 8.0）， 胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。 （二）.影响药物与受体作用的因素 ?立体因素 i.光学异构 ii.几何异构 iii.构象异构 ?药物结构中的各官能团因素 ?药物分子的电荷分布因素 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。 卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性(如：苯环上每引入一个-X，P 增加4-20倍)及药物作用时间。 引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。
-药物化学1 第二章药物化学结构与体内生物转化的关系基本概念 1.定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢 2.研究目的：阐明药理作用特点.作用时程.产生毒副作用的原因 3.药物在体内代谢的化学变化类型（分类）药物代谢的分类（分两相） 第I相：生物转化（官能团的反应）药物分子进行氧化.还原.水解.羟基化，引入或使分子暴露出极性基团（羟基.羧基.巯基.氨基等）。 第II相：生物结合（结合反应） I相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸.硫酸.甘氨酸.谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。 第一节药物的官能团化反应（第I相生物转化）九个标题，主要归为：氧化（羟基化）.还原.水解 一.含芳环的药物（氧化）芳环的氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置例：苯妥英一个芳环羟基化 二.含烯键和炔键的药物（氧化）氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物例：卡马西平经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物
三.含饱和碳原子的药物（氧化） 1.氧化成羟基 2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω脱烷基，脱胺，N氧化反应六.含氧的药物 O脱烷基可待因酮经还原反应生成醇例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳七.含硫的药物与氧类似，S）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并噁嗪-6-羧酸注意学习方法！注意考点！3位手性碳补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子，具手性原子的称手性药物当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型.S构型）四个基本概念： 1.构型：R.S（氨基酸.糖等习惯用 D.L）； Cl，S，F，O，N，C，H第一个原子相同时比第二个 2.旋光性:（＋）右旋.（）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并噁嗪-6-羧酸 四.喹诺酮药物代谢特点：3代谢补充基本知识： 第二章药物化学结构与体内生物转化的关系定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢。
药物—特殊化学品:用来预防、治疗、诊断疾病;为了调节人体生理机能、提高生活质量、保持身体健康 药物化学就是一门发现与发明科学、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)直接相互作用规律得综合性学科。 先导化合物:具有特定生理活性得化合物,可作为结构修饰与结构改造得模型,从而获得预期药理作用得药物。发现途径与方法:从天然产物得到;以现有药物作为先导化合物;用活性内源性物质作;利用组合化学与高通量筛选得到;利用计算机进行靶向筛选得到。优化方法:采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究。 新化学实体(NCE)在以前文献中为未报道过,并且能以安全、有效得方式治疗疾病得新化合物。 新药发现:靶分子得确定与选择,靶分子得优化,先导化合物得发现,先导化合物得优化。ADM E:吸收、分布、代谢、排泄。化学物既定理化性质。 脂水分配系数:药物在正辛醇中与水中分配达到平衡时得浓度比值。P=Co/Cw。 亲水:扩散至血液体液亲脂:通过生物膜 立体化学作用:几何异构,光学异构,构象异构
优势构象:分子势能最低得构象。未必未药效构象,与受体作用实际构象。 药效构象:药物与受体作用就是所采取得实际构象。 构象等效性:药物分子得基本结构不同,但可能会以相同得作用机制引起相同得药理或毒理作用,这就是由于它们具有共同得构象,即构象等效性。 代谢拮抗:设计与生物体内基本代谢物结构有某种相似度得化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物被利用,或掺入生物大分子中形成伪生物大分子,导致致死合成,影响细胞生长 计算机辅助药物设计(CADD)利用计算机得快速计算功能,全方位得逻辑制断功能,一目了然得图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学与信息科学等学科交叉,从药物分子得作用机制入手进行药物设计。 生物靶点:能够与药物分子结合并产生药理效应得生物大分子受体、酶、离子通道、核酸 生物电子等排体:具有相似得物理及化学性质得基团或取代基产生得大致相似、相关或相反得生物活性得一种物质。 如果药物经过化学结构修饰后得到得化合物,在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶得作用又转化为原来得药物而发挥药效时,称原来得药物为母体药物,修饰后得到得化合物为前体药物,简称
药物化学重点 重点 第一章绪论 1药物的概念 药物是用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科。 3药物化学的研究内容及任务 既要研究化学药物的化学结构特征，与此相联系的理化性质，稳定性状况，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学内容。为了设计、发现和发明新药，必须研究和了解药物的构效关系，药物分子在生物体中作用的靶点以及药物与靶点结合的方式。 (3) 药物合成也是药物化学的重要内容。 第二章中枢神经系统药物 一、巴比妥类 1 异戊巴比妥 H N N H O O O 中等实效巴比妥类镇静催眠药， 【体内代谢】巴比妥类药物多在肝脏代谢，代谢反应主要是5位取代基上氧化和丙二酰脲环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。 异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔碳上的氢更易被氧化成羟基，然后与葡萄糖醛酸结合后易溶于水，从肾脏消除，故为中等时效的药物。 【临床应用】本品作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。久用可致依赖性，对严重肝、肾功能不全者禁用。 二、苯二氮卓类 1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓) 【结构】
N N O Cl 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N -1去甲基、C -3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的3-羟基化代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 第三节 抗精神病药 1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride) 【结构】 . HCl N S Cl N 【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂,尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N -氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N -甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。 【临床应用】本品具有多方面的药理作用，其作用机制主要是阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用,临床上常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。 第五节 镇痛药 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride) 【结构】 N O . HCl 开链类氨基酮 【临床应用】本品为阿片μ受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。适用于各种剧痛疼痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要
单选题1.硅胶柱色谱分离下列黄酮类化合物，最后流出色谱柱的是（）。答案:D 删除 A 芹菜素 B 杨梅素 C 槲皮素 D 芦丁 E 山柰酚 我的答案:0 答案:D 单选题2.下列具有视神经毒性的溶剂是（）。答案:D 删除 A 乙醇 B 氯仿 C 石油醚 D 甲醇 我的答案:0 答案:D 单选题3.用Sephadex LH-20柱色谱分离下列化合物，以甲醇洗脱，最后洗脱的化合物是（）。答案:D 删除 A 槲皮素-3-芸香糖苷 B 山奈酚-3-半乳糖鼠李糖-7-鼠李糖苷 C 槲皮素-3-鼠李糖苷 D 槲皮素 E 木犀草素 我的答案:0 答案:D 单选题4.提取次生苷时经常使用的方法是（）。答案:B 删除 A 沸水提取 B 37℃左右发酵 C 甲醇提取 D 60％乙醇提取 E 95％乙醇提取 我的答案:0 答案:B 单选题5.利用吸附作用进行化合物分离的色谱是（）。答案:A 删除 A 硅胶色谱 B 离子交换色谱 C 凝胶过滤色谱 D 液滴逆流色谱 E 纸色谱 我的答案:0 答案:A 单选题6.硅胶吸附薄层色谱中选用的展开剂极性如果增大，则各化合物的Rf值（）。答案:A 删除 A 均变大 B 均减小
C 均不变 D 与以前相反 E 变化无规律 我的答案:0 答案:A 单选题7.一般苷类化合物所不具备的性质是（）。答案:B 删除 A 多为固体 B 有升华性 C 有旋光性 D 均可溶于醇类 E 多为无色 我的答案:0 答案:B 单选题8.属于亲脂性有机溶剂但极性较大并可用于萃取苷类成分的是（）。答案:C 删除 A 氯仿 B 苯 C 正丁醇 D 丙酮 E 乙醚 我的答案:0 答案:C 单选题9.可作为天然药物中挥发性有效成分提取的方法是（）。答案:D 删除 A 铅盐沉淀法 B 结晶法 C 两相溶剂萃取法 D 水蒸气蒸馏法 E 盐析法 我的答案:0 答案:D 单选题10.能用石油醚回流提取的成分是（）。答案:A 删除 A 叶绿素 B 鞣质 C 氨基酸 D 黄酮 我的答案:0 答案:A 单选题11.大多数木脂素是由（）个C6-C3单元组成的（）。答案:B 删除 A 1 B 2 C 3 D 4 E 5 我的答案:0 答案:B
脂类代 一、问答题 1、为什么摄入糖量过多容易长胖? 答：因为脂肪酸合成的起始原料乙酰CoA主要来自糖酵解产物丙酮酸，摄入糖量过多则糖酵解产生的丙酮酸也多，进而导致合成脂肪酸的起始原料乙酰CoA也多，原料多合成的脂肪酸自然就多了，所以摄入糖量过多容易长胖。 2、比较脂肪酸β—氧化和脂肪酸的合成有哪些不同点？ 答：①细胞中发生部位不同：合成发生在细胞质，氧化发生在线粒体； ②酰基载体不同：合成所需载体为ACP—SH，氧化所需载体为乙酰CoA；③二碳片段的加入与裂解方式：合成是以丙二酰ACP加入二碳片段，氧化的裂解方式是乙酰CoA；④电子供体或受体：合成的供体是NADPH，氧化的受体是FAD、FAD＋；⑤酶系不同：合成需7种酶，氧化需4种酶；⑥原料转运方式：合成是柠檬酸转运系统，氧化是肉碱穿梭系统；⑦能量变化：合成耗能，氧化产能。 3、试计算1mol甘油彻底氧化成CO2和H2O可净生成多少molATP。答：甘油氧化产生的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化。经过4次脱氢反应生成3molNADH+H+、1molFADH2、以及2molCO2，并发生一次底物水平磷酸化，生成1molGTP。依据生物氧化时每1molNADH+H+和1molFADH2 分别生成2.5mol、1.5mol的ATP，因
此，1mol甘油彻底氧化成CO2和H2O生成ATP摩尔数为6×2.5＋1×1.5＋3－1=18.5。 4、1mol硬脂酸(即18碳饱和脂肪酸)彻底氧化成CO2和H2O时净生成的ATP的摩尔数。 答：1mol硬脂酸彻底氧化需经8次循环，产生9个乙酰CoA，每摩尔乙酰CoA进入三羧酸循环产生10molATP，这样共产生90molATP。8molFADH2进入电子传递链产生12molATP，8molNADH进入电子传递链共产生20molATP。脂肪酸的活化需消耗2个高能磷酸键，这样彻底氧化1mol硬脂酸净得120molATP。 5、胆固醇在体可转变成哪些重要物质？合成胆固醇的基本原料和关键酶各是什么？ 答：转变成胆汁酸、甾类激素、维生素D； 基本原料：二甲基丙烯焦磷酸酯（DPP）、异戊烯醇焦磷酸酯 关键酶：羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶（HMGCoA还原酶） 6、为什么在长期饥饿或糖尿病状态下，血液中酮体浓度会升高？答：由于糖供应不足或利用率降低，机体需动员大量的脂肪酸供能，同时生成大量的乙酰CoA。此时草酰乙酸进入糖异生途径，又得不到及时的回补而浓度降低，因此不能与乙酰CoA缩合成柠檬酸。在这种情况下，大量积累的乙酰CoA衍生为丙酮、乙酰乙酸、β—羟丁酸。
《药物化学》复习资料答案 一、单项选择：（共30题） 1.下列维生素又称抗坏血酸的是C A. 维生素A B. 维生素B C. 维生素C D. 维生素D 2. 化学结构如下的维生素是C N HO H 3C CH 2OH CH 2OH HCl A. 维生素K 3 B. 维生素C C. 维生素B 6 D. 维生素B 1 3.属于水溶性维生素的是B A. 维生素A B. 维生素B 1 C. 维生素E D. 维生素K 4.下列维生素可用于水溶性药物抗氧剂的是C A. 维生素A B. 维生素K C. 维生素C D. 维生素E 5.此结构为下列哪一种维生素D N N NH N CH 2(CHOH)3CH 2OH H 3C H 3C O O A. 维生素K 3 B. 维生素B 1 C. 维生素E D. 维生素B 2 6.能够与三氯化锑的三氯甲烷溶液作用显蓝色后渐变为红色的维生素是A A. 维生素A B. 维生素B C. 维生素C D. 维生素D 3 7.可用于抗佝偻病的维生素是D A. 维生素A B. 维生素B C. 维生素C D. 维生素D 2 8.下列关于维生素A 的叙述错误的是C A. 极易溶于三氯甲烷 B. 共轭多烯醇侧链易被氧化为环氧化物 C. 与维生素E 共存时更易被氧化 D. 应装于铝制或其他适宜的容器内，充氮气密封，在凉暗处保存 9.能用于油溶性药物抗氧剂的维生素是B A. 维生素A B. 维生素E C. 维生素C D. 维生素D 3 10.维生素C 显酸性,是由于结构中含有D
A.羧基 B.酚羟基 C.醇羟基 D.烯醇羟基 11.药物易发生水解变质的化学结构是C A. 氨基 B. 羟基 C. 酯键 D. 羧基 12.药物易发生氧化变质的化学结构是D A. 苯环 B. 羧基 C. 烃基 D. 酚羟基 13.阿司匹林极易发生水解，除了酚酯易水解外，还有邻位羧基的B A. 吸电子作用 B. 邻助作用 C. 酸催化作用 D. 空阻作用 14.利多卡因不易发生水解是由于酰胺键邻位的两个甲基可生产C A. 供电子作用 B. 吸电子作用 C. 空阻作用 D. 邻助作用 15.不属于变质反应的是C A. 氧化 B. 水解 C. 缩合 D. 分解 16.酯类和酰胺类药物，一般来说溶液的pH增大时A A. 更易水解 B. 易水解 C. 难水解 D. 不水解 17.药物在阴凉处贮存是指C A. 避光2~10℃ B. 避光<20℃ C. 2~10℃ D. <20℃ 18.易氧化变质的药物应选用的贮存方法是C A. 密闭贮存 B. 凉暗处贮存 C. 避光贮存 D. 密封贮存 19.酚类药物易发生B A. 水解反应 B. 氧化反应 C. 聚合反应 D. 还原反应 E. 异构化反应 20.酯类药物易发生A A. 水解反应 B. 氧化反应 C. 聚合反应 D. 还原反应 E. 异构化反应 21.咖啡因的药效团是B A. 喹啉 B. 黄嘌呤 C. 碟呤 D. 喹诺啉 22.用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是A A. 生物电子等排原理 B. 前药原理 C. 软药原理 D. 硬药原理 23.喹诺酮类药物的活性基团是D A. 1位氮原子上的取代基 B. 6位的氟原子 C. 7位的含氮杂环 D. 3位的羧基和4位的羰基
药物化学—--药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Ｘｅnobiotics)。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子）转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构.在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物.因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位.通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例,科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中,对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中,重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相:即第Ⅰ相生物转化(ＰhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PｈａseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Coｎjuｇation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物.但是也有药物经第Ⅰ相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(Ｅnzymes foｒDrug Metaｂｏlｉsm） 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程.参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—4５0酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一)细胞色素P-450酶系 CYP—45０(Ｃytochｒｏme P-45０enzyme syｓtem,CＹP—4５0）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。ＣYP－4５0存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coｕｐｌed monooｘygｅｎaseｓ)、需要NＡＤPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-45０催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。ＣＹP-4５0还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1）。 表１CYＰ-4５0催化的一些药物代谢的氧化反应类型
掌握内容： 必需脂酸的概念及种类： 人体需要但又不能合成，必须从食物中获取的脂酸。人体必需的脂酸是亚油酸，亚麻酸，花生四烯酸。 脂肪动员： 概念及过程：储存于脂肪细胞中的甘油三酯，在三种脂肪酶的作用下逐步水解为游离脂酸和甘油，释放入血供其他组织氧化利用的过程，称脂肪动员。甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶。（过程PPT29、30） 激素敏感性脂肪酶的定义和作用: 甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶，其活性受多种激素调节故称激素敏感性脂肪酶 脂解激素:增加脂肪动员限速酶活性，促进脂肪动员活性的激素。（肾上腺素、去甲状腺激素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素 抗脂解激素:抑制脂肪动员，（胰岛素，前列腺素E2，烟酸） 甘油的代谢甘油的主要去路： *经糖异生转变为葡萄糖 *氧化分解为水、二氧化碳、提供能量 *参与TG和磷脂的合成 甘油→3-磷酸甘油→磷酸二羟丙酮→氧化分解，供能 ↓↓
合成磷脂和TG 糖异生 脂酸的氧化分解 概念：脂酸在胞液中活化成脂酰辅酶A，在肉碱的帮助下进入线粒体基质进行β--氧化，每次β--氧化可产生1MOL乙酰辅酶A和比原来少两个碳原子的脂酰辅酶A，偶数碳脂酸最终产生乙酰辅酶A，奇数碳脂酸除乙酰辅酶A外还有1MOL 丙酰辅酶A. 部位：肝、肌肉（脑和成熟红细胞不行） 反应阶段：1）脂酸的活化（胞液） 2）脂酰辅酶A进入线粒体 3）脂酰COA的β--氧化（线粒体） 过程及酶；
有关能量的计算:脂酰COA+7FAD+7NAD++7COA-SH+7H2O→8乙酰COA+7FADH2+7(NADH+H+) 1)软脂酸（16C饱和脂酸的）活化—2ATP 2)7次β--氧化4*7ATP 3）8乙酰COA进入TCA循环彻底氧化10*8ATP 净生成106ATP 脂酰辅酶Aβ--氧化小结 部位：线粒体 四部连续反应：脱氢、加水、再脱氢、硫解
药物化学重点总结 给结构写名称和作用靶点（10*1分）单独列出 给通用名写结构（5*1分）单独列出 选择（20*1）构效关系重点 填空（30个空*0.5分） 简答（4-5道，20分） 合成(2-3个，10分) 第一章绪论 第二章药物的结构和生物活性 产生药效的两个主要因素（药物的理化性质以及药物与受体之间的相互关系） 1、药效团：药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征（三维结构） 2、药动团：是指药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。（与药效团以化学键结合，是药效团的载体） 3、天然氨基酸：L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。 4、毒性基团：是指药物分子中产生毒性以及致突变或致癌等作用的结构基团。（毒性集团一般都有亲电性质，与体内核酸，蛋白交联）其药物分子中的主要亲电基团： ①含有环氧类的基团 ②可生成正碳离子的基团 ③β-内酯及醌类的基团 ④烷基硫酸酯或磺酸酯及β-卤代硫醚类的基团 ⑤N-氧化物、N-羟胺、胺类以及在体内可转化为含胺类的基团等。 5、药物生物转化反应
①Ⅰ相反应：水解反应氧化反应还原反应（羰基的还原反应硝基和偶氮基的还原反应） ②Ⅱ相反应：结合反应：1.与葡萄糖醛酸结合(最常见、最重要) 2.与硫酸结合 3.与谷胱甘肽结合 4.与乙酰基结合 5.与甲基结合 6、前药：是一类经结构修饰将原药分子中的活性基因封闭起来而本身没有活性的药物。 进行前药修饰的作用（一般出选择）： ①改善药物的吸收性②延长药物的作用时间③提高药物的选择性④提高药物的稳定性 ⑤提高药物的水溶性⑥降低药物的刺激性⑦消除药物的不良味觉⑧发挥药物的配伍作用 7、软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。 8、电子等排体：是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。如亚甲基与氧原子 9、生物电子等排体：是指具有相似的理化性质，又能产生相似生物学活性的基团或分子。 第三章镇静催眠药和抗癫痫药物 第一节、镇静催眠药 镇静催眠药按化学结构可分为巴比妥类，苯二氮卓类，咪唑并吡唑类 一.苯二氮卓类（地西泮，奥沙西泮，阿普唑仑） 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核
第二章药物代谢 本章提示： 药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。 药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。 药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。 由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。 第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化） 一、含芳环药物的代谢 含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。但是环氧化物若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，则产生毒性。 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英(Phenytoin)在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。 H H
脂类代谢 一、问答题 1、为什么摄入糖量过多容易长胖? 答:因为脂肪酸合成的起始原料乙酰CoA主要来自糖酵解产物丙酮酸,摄入糖量过多则糖酵解产生的丙酮酸也多,进而导致合成脂肪酸的起始原料乙酰CoA也多,原料多合成的脂肪酸自然就多了,所以摄入糖量过多容易长胖。 2、比较脂肪酸β—氧化与脂肪酸的合成有哪些不同点？ 答:①细胞中发生部位不同:合成发生在细胞质,氧化发生在线粒体;②酰基载体不同:合成所需载体为ACP—SH,氧化所需载体为乙酰CoA; ③二碳片段的加入与裂解方式:合成就是以丙二酰ACP加入二碳片段,氧化的裂解方式就是乙酰CoA;④电子供体或受体:合成的供体就是NADPH,氧化的受体就是FAD、FAD＋;⑤酶系不同:合成需7种酶,氧化需4种酶;⑥原料转运方式:合成就是柠檬酸转运系统,氧化就是肉碱穿梭系统;⑦能量变化:合成耗能,氧化产能。 3、试计算1mol甘油彻底氧化成CO2与H2O可净生成多少molATP。答:甘油氧化产生的乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化。经过4次脱氢反应生成3molNADH+H+、1molFADH2、以及2molCO2,并发生一次底物水平磷酸化,生成1molGTP。依据生物氧化时每1molNADH+H+与1molFADH2 分别生成2、5mol、1、5mol的ATP,
因此,1mol甘油彻底氧化成CO2与H2O生成ATP摩尔数为6×2、5＋1×1、5＋3－1=18、5。 4、1mol硬脂酸(即18碳饱与脂肪酸)彻底氧化成CO2与H2O时净生成的ATP的摩尔数。 答:1mol硬脂酸彻底氧化需经8次循环,产生9个乙酰CoA,每摩尔乙酰CoA进入三羧酸循环产生10molATP,这样共产生90molATP。8molFADH2进入电子传递链产生12molATP,8molNADH进入电子传递链共产生20molATP。脂肪酸的活化需消耗2个高能磷酸键,这样彻底氧化1mol硬脂酸净得120molATP。 5、胆固醇在体内可转变成哪些重要物质？合成胆固醇的基本原料与关键酶各就是什么？ 答:转变成胆汁酸、甾类激素、维生素D; 基本原料:二甲基丙烯焦磷酸酯(DPP)、异戊烯醇焦磷酸酯 关键酶:羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMGCoA还原酶) 6、为什么在长期饥饿或糖尿病状态下,血液中酮体浓度会升高？答:由于糖供应不足或利用率降低,机体需动员大量的脂肪酸供能,同时生成大量的乙酰CoA。此时草酰乙酸进入糖异生途径,又得不到及时的回补而浓度降低,因此不能与乙酰CoA缩合成柠檬酸。在这种情况下,大量积累的乙酰CoA衍生为丙酮、乙酰乙酸、β—羟丁酸。
第一章绪论 1.简述药物化学的主要研究内容和任务？ 答：药物化学是用现代科学方法和手段研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢和寻 找新药的途径和方法的综合性应用基础学科。 药物化学的主要研究内容：1.化学结构与药名—通用名和化学名2.理化性质—溶解性、稳定性和鉴定方法3.合成方法和工艺；4.药理活性—作用机制、吸收与代谢途径和构效关系； 药物化学的主要研究任务：1.为有效利用现有药物提供理论基础2.为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 3.不断探索开发新药的途径和方法。 2.药物研究与开发的基本过程 第二章抗肿瘤药 1.抗肿瘤药物的分类 作用机制和靶标不同：1.直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；2.干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）； 3.抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物； 4.作用于肿瘤信号转导机制的药物 2. 烷化剂 作用原理：在体内能形成亲电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 化学结构：分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类 氮芥类抗肿瘤药代表 脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚氨离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。 芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。 氮甲 临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱 环磷酰胺 结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基。 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。抗代谢肿瘤药 抗代谢的抗肿瘤药物 氟尿嘧啶 临床应用：本品抗癌谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。理化性质：白色或类白色结晶，略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解 作用机制：在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与TS结合，再与5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于氟取代，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。 盐酸阿糖胞苷 理化性质：白色细小针状结晶，极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。 作用机制：通过在在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 临床应用：主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。
1. 药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。 2. 药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的 合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。 3. 国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。 4. 中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中 华人民共和国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》（CADN），制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。 5. 巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静 催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效 学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。 6. 内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的 碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。如下图： 7. 锥体外系反应（effects of extrapyramidal system，EPS）：锥体外系指在中枢锥体系以 外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。是一套复杂的神经环路。锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。 8. 非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药物。和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗 精神病阳性和阴性症状的作用。代表药物如氯氮平。 9. 构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。 10. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生 抗抑郁作用的一类药物。三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和5-羟色胺，阻断M胆碱、组胺H1和α1肾上腺素受体。与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。代表药物如氟西汀。 11. 内啡呔（endorphin）：在脑内发现的内源性镇痛物质。包括 -内啡肽（ -促脂解激素的 c端30个氨基酸残基）及 -和 -内啡肽（分别为 -内啡肽N端的16和17个氨基酸残基），三者均能与脑中的阿片受体结合，具有很强的止痛效能。
1. 下列非甾体抗炎药物中哪个药物具有1，2-苯并噻嗪类的基本结构 A. 吡罗昔康 B．吲哚美辛 C．羟布宗 D．芬布芬 E．非诺洛芬 2. 具有酰胺结构的麻醉药是 A.Cocaine B.Procanie C.Dyclonine D.Lidocaine E.Tetracaine 3．具有以下结构的药物是 A．磺胺甲唑 B. 丙磺舒 C．甲氧苄啶 D．别嘌醇 E．依托度酸 4. Procaine的化学名称是 A.4-氨基苯甲酸-2-二乙氨基乙酯 B.2-（二乙氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）乙酰胺 C.4-氨基苯甲酸-2-二甲胺基乙酯 D.4-（丁氨基）苯甲酸-2-（甲氨基）甲酯 E.1-丁基-N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺 5. 化学结构如下列的药物与下面哪种药物作用相似 A．苯巴比妥 B．肾上腺素 C. 布洛芬 D．依他尼酸 E．苯海拉明 6.具有氨基酮类结构的药物是 A.Dyclonine B.Bupivacaine C.Lidocaine D.Pramocaine E.Hydroxybutyrate 7.与Procaine性质不符的是 A.具有重氮化-偶合反应 B.与苦味酸试液产生沉淀 C.具有酰胺结构易被水解 D.水溶液在弱酸性条件下较稳定，中性及碱性条件下易水解 E.可与芳醛缩合生成Schiff’s碱 8、强心苷类药物的配糖基甾核的立体结构对药效影响很大，其中C-17位上的内酯环为以下哪种时相对活性最强A.β-构型，有双键存在 B．α-构型，有双键存在 C．均相同 D.β-构型，双键被还原 E．α-构型，无双键 9.下列叙述与Lidocaine Hydrochloride不符的是 A.含有酰胺结构 B.酰胺键邻位有2个甲基 C.具有抗心律失常作用 D.与苦味酸试液产生沉淀 E.稳定性差，易水解 10．下列结构中属于ACEI的是 A. B. C. D. E. 11. Procaine Hydrochloride与NaNO2试液反应后，再与碱性β-萘酚偶合成猩红色沉淀，是因为 A.叔胺的氧化 B.苯环上的亚硝化 C.芳伯氨基的反应 D.生成二乙氨基乙醇 E.芳胺氧化 12. 中国药典中采用下列哪种方法检查阿司匹林中游离的水杨酸 A. 与三氯化铁溶液反应呈紫堇色 B．检查水溶液的酸性 C．检查Na2CO3中不溶物 D．是否有醋酸味 E．与乙醇在浓硫酸存在下反应生成具有香味的化合物 13. Lidocaine不易水解的主要原因是 A.几乎不溶于水 B.酰胺键的邻位有二个甲基的空间位阻作用 C.酰胺键比酯键稳定 D.药用盐酸盐 E.溶液显碱性 14. Procaine Hydrochloride可与二甲基苯甲醛生成Schiff’s碱是因为结构中含有 A.伯氨基 B.酯基 C.叔氨基 D.苯环 E.芳伯氨基15．PenicillinG分子结构中手性碳原子的绝对构型为A．2R，5R，6R B．2S, 5R，6R C．2S, 5S，6S D．2S，5S，6R E．2S，5R，6S 16. 局部麻醉药的基本骨架中X部分以电子等排体取代后，其作用时间顺序为 A.-NH->-CH2->-S->-O- B.-O->-S->-NH->-CH2- C.-CH2->-NH->-S->-O- D.-CH2->-NH->-O->-S- E.-S->-O->-NH->-CH2-