河北化工医药职业技术学院
毕业论文
氨噻肟酸的合成工艺及发展前景
姓名葛帅坤
学号1201130324
专业应用化工技术
班级应化1303班
指导教师胡亚伟
完成时间 2015年12月25日
化学与环境工程系
摘要
氨噻肟酸为医药中间体，作为抗生素侧链被广泛应用，随着我国医药企业的迅速发展，氨噻肟酸的需求量迅猛增加，其对市场的推动作用也日趋增加。
氨噻肟酸的生产早在1985年已经开始，并且在随后的半个世纪进行了大量的试验研究和生产实践。本文主要讲述关于氨噻肟酸的产品性质和用途，工艺合成方法，目前国内外氨噻肟酸的合成工艺为乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸乙酯一锅煮法、4-氯乙酰乙酸酯法、乙酰乙酸甲酯法；三废的处理，相关产品情况，氨噻肟酸及其他医药中间体的发展。
关键词：医药中间体氨噻肟酸合成方法发展趋势
目录
第一章绪论 (1)
第二章氨噻肟酸性质及用途
第一节氨噻肟酸简介 (2)
第二节氨噻肟酸性质 (2)
第三节氨噻肟酸的用途 (3)
第三章氨噻肟酸的生产方法
第一节乙酰乙酸乙酯单步法 (4)
第二节乙酰乙酸甲酯法 (7)
第三节 4-氯乙酰乙酸法.................................．.7 第四节乙酰乙酸乙酯一锅煮发 (9)
第四章氨噻肟酸三废处理技术
第一节废水处理技术 (10)
第二节废气处理技术 (10)
第三节废物处理技术 (10)
第五章氨噻肟酸相关产品情况
第一节氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况 (11)
第二节氨噻肟酸及其衍生物 (12)
第三节与氨噻肟酸结构相似中间体 (13)
第六章氨噻肟酸及其他医药中间体的发展
第一节氨噻肟酸市场情况 (15)
第二节国内外医药中间体的进展 (15)
第三节医药中间体的发展趋势 (17)
第四节存在问题及建议 (18)
参考文献 (20)
致谢 (21)
第一章绪论
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，20世纪80年代中期发现氨噻肟酸类化合物合成的头孢菌素具有令人瞩目的抗菌活性，毒副作用小，此后氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链倍受青睐。例如头孢噻肟,头孢他美（酯）、头孢三嗪、头孢地嗪等。头孢类抗生素的巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展，许多企业正在或计划建设氨噻肟酸生产装置。2000年我国氨噻肟酸产量约为400t，产品主要用于生产AE—活性酯，进而生产头孢菌素类半合成抗生素，部分产品出口，是非常具有发展前景的高附加值的医药中间体之一。
第二章氨噻肟酸的性质及用途
第一节氨噻肟酸的简介
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于氨噻肟头孢菌素的合成。头孢菌素是国内外七十年代发展起来的新型抗菌素药物，抗菌力很强。近年来，这类药物有了新的发展。氨噻肟酸头孢菌素于1976年研发成功，属于第三代产品，其特点是抗菌谱广、抗菌活性特别强，并具有耐β-内酰胺酶的作用，其疗效比青链霉素高数十倍。此类药物国内已开始生产和应用，国际市场畅销，有良好的发展前景。
国内对发展氨噻肟头孢菌素十分重视，上海第三制药厂、东北制药厂、四川抗菌素研究所和乐山长征制药厂等单位，先后进行了开发研究，并投入了批量生产。目前正在扩大生产能力，以满足国内外药品市场需要。
每生产1.0t氨噻肟头孢菌素，约消耗氨噻肟酸2.0t。氨噻肟酸售价为36.0万元/t。氨噻肟酸国内仅有少数厂家生产，其产品质量和数量，均难以满足进一步发展需要。
第二节氨噻肟酸的性质
氨噻肟酸，化学名称2-（2-氨基-1-噻唑基）-1-2-甲氧亚胺乙酸（顺式），结构式：
英文名称：2-（2-Aminothiazole-4-yl）-2-methoxyiminoacetic acid），英文缩写：A T A A；A C X N u m b e r :X1032998-3，分子式C6H7N3O3S，分子量201.2。CBNumber：CB5294497；MOL File：65872-41-5.mol。
熔点：134—1500C；水溶解性：0.6g/100ml(20摄氏度)；CAS数据库：65872-41-5（CAS Data Base Reference）；危险品标志：xl；危险类别码：36/37/38；安全说明：26-37/39-24/25。
性状：产品分为含结晶水和不含结晶水两种。含结晶水产品为白色或淡黄色结晶粉末，产品在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。基础物质含量≥87%，含水量≤13%。其上游原料为硫脲，下游产品为头孢噻肟钠。
氨噻肟酸主要用于抗生素医药中间体，是头孢噻肟钠、头孢三嗪（头孢曲松）、头孢替夫、头孢双唑、头孢唑喃等的中间体；头孢塔齐定等的侧链和RH756头孢氨噻三嗪等的侧链。氨噻肟酸可以进一步加工成AE活性酯中间体［1］。特别是头孢噻肟钠和头孢三嗪等以列入国家基本药物，头孢噻肟还是基本医药保险用药。
国内外生产氨噻肟酸的方法有：乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸酯法、乙酰乙酸乙酯一锅煮法四种，目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产。该法存在着反应收率低、成本体积大、中间产物量不宜确定、有机溶剂用量大、反应周期长等缺点；如何对反应实施监控，利用液氯代替溴降低生产成本，阻止二聚体的生成等是传统工艺所面临的问题。因此，改进工艺、提高反应收率是目前急需解决的问题［2］。
第一节乙酰乙酸乙酯单步法
目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸。该工艺较为成熟，属于单步法反应［3-10］。
①肟化反应
以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5 —8 0C常压条件下搅拌反应，制得中间体2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下:
NaN02+H2S04→Na2S04+HNO2
HNO2+C2H50H→C2H5NO2+H20
乙酰乙酸乙酯经亚硝化互变异构后形成中间体其反应式如下:
总反应方程式如下：
亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，温度在室温下可取的较好的效果。亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全，未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生。其反应方程式如下:
②甲基化反应
在制得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己甲烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下:
③溴(氯)化反应
2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化或用硫酰氯进行氯化得到4-溴(氯)-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应。
④环合反应
由上步粗品4-溴（氯)-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫脲中间体然后再经脱水环合生成一对顺反异构体其反应式如下:
反应完毕后用碳酸钠调节pH值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸乙酯。
⑤水解反应
2-(2-氨基一4-噻唑)—2一甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到最终产品氨噻肟酸，反应式如下:
图1 生产工艺流程图
乙酰乙酸乙酯单步法制备氨噻肟酸是国内较为成熟的一种方法，其工艺流程如图1所示，但其每一步需用大量有机溶剂，后处理相对复杂，环境污染严重，危险性比较高。其中卤化反应是最具有危险性的步骤，且卤化反应为强放热反应，必须有良好的冷却和物料配比控制系统。否则超温超压会引发设备爆炸事故。原料溴素有剧毒且造价高，具有很强的毒性和氧化性，因此许多厂家尝试其他的卤素代替溴素，改进工艺，降低成本，提高安
全性。
第二节乙酰乙酸甲酯法
由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠发生肟化反应制得2-羟肟乙酰乙酸甲酯，与硫酸二甲酯反应可制得2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，上述产物与溴素或硫酰氯反应制得4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，该产物与硫脲反应环合制得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸甲酯，所得产物用氢氧化钠进行皂化，再用盐酸中和得到氨噻肟酸，分为肟化、甲基化、溴化、环合、水解五步，流程如下：
第三节4-氯乙酰乙酸酯法
该法由4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)为原料，与亚硝酸钠肟化得到4-氯-2-羟肟乙酰乙酸甲酯(或乙酯)，上述产物与硫酸二甲酯反应制得4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯与硫脲反应环合而得到2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-4-甲氧亚胺乙酸甲酯(或乙酯)，然后在碱性条件下进行皂化，再用盐酸中和得氨噻肟酸。反应式如下(R=-CH3或一CH2CH3)。
以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图如图2所示:
图2 生产工艺流程图
此方法以4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)为原料，省去了卤化反应步骤，安全性大大提高，反应时间大大缩短，但原料不易得。
第四节乙酰乙酸乙酯一锅煮法
乙酰乙酸乙酯一锅煮法制备氨噻肟酸，是在一个反应器内完成肟化溴化、肟化、环合、甲基化、水解步骤，收率达到70%，反应过程如下：
此法若能成功应用于工业生产，则会大幅度的降低生产成本，但此法尚未成熟。
第四章氨噻肟酸三废处理技术
氨噻肟酸生产过程中，产生一定量的废气、废水、废渣，但通过处理，基本实现达标排放。
第一节废水处理技术
氨噻肟酸生产废水回用的方法，属于废水回收领域。将肟化和甲基化变成一步反应，步骤为：肟化和甲基化：用水解处理水溶解亚硝酸钠，在酸性条件下与乙酰乙酸乙酯反应，肟化结束后，加入纯碱、甲醇和硫酸二甲酯，反应结束后分层，萃取废水中的反应产物，萃取液和有机相蒸馏回收萃取剂循环利用，废水回收溶剂后排放；水解：加入去离子水溶解环合酯后调节pH，加入络合剂、助脱色剂和脱色剂，然后抽滤和离心；滤渣淋洗烘干，得干燥产品，离心分离的滤液及淋洗水，回到肟化反应中循环使用，这种方法减少了废水排放所带走的产品，产品收率大大提高。改进后的工艺废水排放，具有较好的经济效益与环保效益。
第二节废气处理技术
在亚硝化过程中，产生极少量的NO2等废气，有一定气味，但因量少，可通过排风扇排出室外；在溴化过程中会产生部分溴化氢尾气，用水力喷射泵吸收，转为含酸废水后用石灰中和排放；溴化过程结束后，回收CHCl3时，会有少量不凝CHCl3气体从冷凝器中逸出，但微量，经空气稀释后对人体不会产生危害。
第三节废物处理技术
主要的固体残渣来自水解工序，即水解后加入的脱色剂活性炭，将残渣拌入煤中焚烧，不形成污染。
第五章氨噻肟酸相关产品情况
第一节氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况
氨噻肟酸主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素即先锋霉素。我国的氨噻肟酸是为国内配套生产头孢菌素而发展起来的。国内从1980年代开始进行氨噻肟酸的研究和开发，国家医药管理局上海医药工业研究所、浙江大学、河北轻化工学院、四川天然气研究所、天津大学等大专院校科研机构都先后投入大量的时间和精力对氨噻肟酸的合成工艺进行研究和改良。经过近20年的实践，生产技术已经基本定型，目前国内主要采用已酰乙酸乙酯为原料生产。氨噻肟酸生产过程中特点是生成环合物之前一直呈现液态，无法计量，因此中间控制和质量分析十分困难，尽管已经开发出薄层层析的方法，但距离指导生产仍有一定差距。
1996年河北科技大学进行了氨噻肟酸合成工艺技术改进，在亚硝化后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取反应液，在相转移催化剂作用下进行甲基化反应，由于肟化产物不稳定，采用气相色谱在线分析，对甲基产物进行定量分析，确定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例为l：1.2，室温反应，反应时间4h。这条工艺采用相转移催化剂，在两相介质中进行甲基化，可以减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用，确保甲基化反应进行的更充分，无需分离，直接进行下一步反应，大大的降低了成本。河北金通医药化工有限公司采用此工艺路线于1997年3月建设了一条年产30t氨噻肟酸生产线，2000年7月氨噻肟酸装置扩产至100t/a。 2001年2－8月开发了氨噻肟酸的系列产品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨基噻唑乙酸、2，4-噻唑烷二酮、头孢他啶侧链酸、头孢他啶活性酯等系列产品。2001年8月将AE-活性酯装置生产能力扩大至100t/a。在氨噻肟酸的下游产品开发方面，我国的技术较为落后，技术指标与国外相比差距较大。
第二节：氨噻肟酸及其衍生物合成路线
常用的合成路线是乙酰乙酸乙酯经过肟化、醚化、溴化、环合、水解、精制、脱水等步骤。
肟化：乙酰乙酸乙酯（以下简称三乙）在低温下与亚硝酸（由亚硝酸钠和硫酸反应制得），生成肟化物，肟化物有顺反异构体。此时应控制反应条件，以保证产品是顺式结构。
C H 3O
O O CH 3 →C H 3O O
O
CH 3N OH 肟化物与硫酸二甲酯进行甲基化反应，生成醚化物。 C H 3O
O O
CH 3OH →C H 3O O O CH 3CH 3 醚化物与溴素发生取代反应，生产溴化物。 C H 3O
O O
CH 3N O CH 3 →O O O CH 3N O CH 3
溴化物与硫脲发生环合反应，生成环合物。 O
O O
CH 3N O CH 3→S N N
H 2N O CH 3O O CH 3 环合物经过水解，生成氨噻肟酸。 S N N H 2N
O CH 3O O
CH 3→S N N H 2N O CH 3O O CH 3
生产出的氨噻肟酸粗品经过活性炭脱色，甲醇脱水，烘干，检验，即可得到合格产品。
但氨噻肟酸的活性较低，不能与7－A C A 直接反应，需要再进一步制
备成A E -活性酯以提高其活性。
酸与促进剂D M 在脱水剂的作用下，进一步反应生成A E -活性酯。
N S S
N
N
H 2N
O
3
S O S -1,3-benzothiazol-2-yl (2E )-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)(methoxyimino)ethanethioate
图3 ：A E -活性酯
第三节 与氨噻肟酸结构类似的中间体
（1）:
图4：头孢克肟侧链酸活性酯
(2): N S S
N
N
H 2N O
O S O O C H 3CH 3H 33C
H
3
图5：头孢他啶侧链酸活性酯
(3)
图6：去甲氨噻肟酸
去甲氨噻肟酸是生产头孢替安的侧链。
(4):
图 7： 噻酯肟酸（MICA ）
分子式:C 8H 9N 3O 5S
分子重: 259.23
CAS No.: [80554-17-8]
规格:
外观: 白色结晶性粉末
含量(HPLC): ≥98.0%
熔点: ≥180℃
水份(K.F.): ≤0.5%
有些厂家使用该产品用于生产头孢克肟。
(5):氨噻肟酸乙酯（E M A T A）：
图8：氨噻肟乙酯
分子式:C8H11N3O3S
分子量: 229.21
CAS No.: [64485-88-7]
质量标准
外观: 黄色或淡黄色结晶性粉末
鉴别: IR
含量(Titration): ≥97.5%
水份(K.F.): ≤0.5%
熔点: ≥156℃
(6): 2-（叔丁氧羰酰胺基丙氨酰氨基）氨噻肟酸
商品名: BOC-L-丙酰氨氨噻肟酸
结构式:
图9：2-（叔丁氧羰酰胺基丙氨酰氨基）氨噻肟酸
分子式:C14H20N4O6S
分子量: 372.46
CAS No.: [88970-81-4]
质量标准：
外观: 白色结晶性粉末
鉴别: IR
含量: ≥99%(on dry basis)
水份(K.F.): ≤0.5%
熔点: 174-177℃
第六章氨噻肟酸及其他医药中间体的发展
第一节氨噻肟酸市场情况
氨噻肟酸生产工艺成熟，工艺路线虽然长，但反映条件温和，原料易得，生产过程中所用溶剂可以回收利用。
氨噻肟酸在开发初期利润高达200%~300%，市场成熟后仍可达到20%~50%，远远超过其他化工产品。在80年代末90年代初，市场售价高达80万元/t，现在市场售价在18万元/t，左右，但其工厂成本不超过10万元/t，利润十分可观。尽管售价下降许多，但市场成熟后，用户增加，用量大大增加。现在国内每年对氨噻肟酸的需求在500t左右，开发该产品，其前景十分看好。
中国加入WTO后，将有利于国内医药中间体的外销出口，对医药中间体的发展有利，也对氨噻肟酸产品有利。生产氨噻肟酸产品，有较好的经济效益和社会效益。
第二节国内外医药中间体的进展
氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiher和Leander Tenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得[11]。
我国在上世纪80年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨。此后，又有横店得邦、石家庄三通工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品。当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在20万/吨左右，但是市场的需求量只有3-5吨左右。随着市场的不断扩大，技术也在不断提高。原来工艺是每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低，通过改用一种溶剂进行全部反应，逐渐使成本降低到15万左右，产品的价格也降低到30万/吨以内。
目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再继续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品。国外工艺比国内现有工艺减少了使用乙醇酯化和最后水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本，提高了收率。