生物标志物共识
引言
神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。
神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的问题及需求。
背景
本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和
ki-67指数。神经内分泌肿瘤预后因神经内分泌肿瘤病理的异质性而难以准确估测。NENs的5年生存率波动于15%到95%之间，很大程度上取决于肿瘤的原发部位、分级及肿瘤进展程度。
神经内分泌肿瘤患者的治疗方法多样，包括放射性核素、生长抑素类似物、免疫治疗（干扰素）、细胞毒性药物、靶向药物等。由于治疗的昂贵价格及相关毒副作用，监测肿瘤对治疗的反应指导临床选择尤为重要。肿瘤的监测手段主要依靠影像学，然而NEN是相对惰性的肿瘤，尽管靶向药物的联合应用，仍然难以
实现完全缓解（OR）。由于RECIST标准对于神经内分泌肿瘤具有一定的局限性，因此迫切需求寻找有效的生物标志物用于评估神经内分泌肿瘤生物活性及治疗反应。
一些功能性神经内分泌肿瘤（例如胰岛素瘤、胃泌素瘤及VIP瘤），生物标志物可预测肿瘤的活性，但应用范围局限。如表1.目前临床上最常用的生物标志物是CgA，然而目前尚缺乏统一的标准，且受实验室抗体的差异制约。血清CgA 的敏感性是60-90%，而特异性不足50%。血清CgA的监测受许多因素影响，如肾衰、心脏疾病及应用PPI等。
5-HIAA可在血中及尿中监测，可作为中肠类癌综合征的生物标志物。尿5-HIAA需要严格的饮食控制，对预后信息提供有限。
方法（略）
结果
对107个问题进行了讨论，最终88（82%）个问题达到共识。
背景N共识NET的生物标志物的敏感性和特异性不满足临床需求1795%
敏感性是否应>80%17100%特异性是否应>90%1478%
阳性预测值是否应>80%1481%
阴性预测值是否应>80%1376%
生物标志物样本收集应考虑安全性及简便性18100%静脉血是最简易的样本来源1688%
是否必须收集肿瘤组织标本15未达共识生物标志物应作为人群筛查项目17否，89%循环生物标准物应提供多种信息17100% 0型代表肿瘤自然病程，对治疗有用17100% 1型代表干预影响，对NET有用15100% 2型代表临床终点，是NET的核心1583%
2型比1更重要未达共识2型比0更重要未达共识0，1，2型生物标志物是理想的17100%生物标志物与正确诊断相关1478%
预测治疗有效性的生物标志物很重要1272% NET生物标志物用于量化肿瘤负荷程度有用未达共识提供多重信息（超过一种信息）1583%
那些信息应该包含
肿瘤增殖1376%
肿瘤分泌未达共识肿瘤转移1478%
肿瘤恶性生物学行为1694%
肿瘤良性生物学行为1583%
目前生物标志物可提供多重信息14否78%可产生假阳性和假阴性的情况应说明1795%
血液标本采集条件应说明17100%诊断
循环生物标志物对诊断是必要的13否75%循环生物标志物对诊断是有用的17100%能否用于确定肿瘤原发部位15否82%生物标志物应肿瘤类型特异性相关1581%
目前生物标志物对所有NET诊断有用13否76%是否应用于区别功能性和非功能性1376%
与肿瘤负荷相关未达共识与肿瘤分级相关16否89%可区别低度恶性和高度恶性肿瘤15否83%支气管肺NETs
GEP-NENs生物标志物足够13否76%是否存在支气管肺特异性生物标志物16否87%敏感性满足需求16否93％特异性满足需求16否93%应用
是否应用于肿瘤诊断1688%
是否应用于肿瘤治疗监测17100%是否对确定治疗反应有用1583%
是否对应用于确定手术效果1583%
是否应用于评估肿瘤残余病灶的恶性程度1689%
是否应用于监测微小病灶1583%
是否应用于定义治愈1586%
是否应用于预测复发17100%是否应用于反应预后17100%影像
影像是测量治疗反应的最佳手段1689% PET-CT最有用未达共识CT,MRI应作为常规手段1688% PET-CT是最敏感的检查1482%
影像作为治疗反应评估手段准确未达共识不同中心通过影像学监测疾病有差异1482% RECIST标准对NET适用13不：76%影像学比循环生物标志物更有效未达共识循环生物标志物是影像学很好的辅助手段17100%目前生物标志物与影像具有一致性13否76%理想手段同时包含生物标志物和影像学1795%
组织化学
诊断NET组化CgA有用1795%
组化其他标志物有用1583%
组化其他标志物对诊断有用17100%
组化其他标志物对预后有用未达共识组化其他标志物对靶向治疗有用未达共识NSE有用15否82%胰抑制素有用16否88% PHH3比核分裂像评价增殖更有效未达共识美国与欧洲Ki67检测相同未达共识Ki67在不同实验室有差异1694%
Ki67在不同观察者有差异1689%
Ki67应人工测量13否76% Ki67应眼测法14否78% Ki67应图像分析1689%
一个肿瘤Ki67均一18否100%最高Ki67应作为一个增殖热点18100%是否应多个活检以确定转移性疾病的ki67未达共识是否应超过4个活检以确定转移性疾病的ki6717否100% Ki67随疾病变化而改变18100%分级标准化是必须的18100%根治术后G1和G2应治疗不同16否94%转移性疾病G1和G2应治疗不同未达共识G3是非异质性肿瘤16否94%是否应将ki67>20%作为定义G3标准未达共识Ki67用于残余肿瘤评估增殖活性重要未达共识Ki67能预测微小转移16否88% KI67能预测人群肿瘤复发，但不适用于个体1481%
循环生物标志物应用于低增殖活性的肿瘤1687%
循环生物标志物与高增值活性肿瘤相关16否94% CTC
目前CTC对于检测所有NET可靠么17否95% CTC诊断所有NET是否灵敏和特异16否88% CTC能否用于检测不同类型NET17否95% CTC诊断某种特定NET是否灵敏和特异17否100% CTC与肿瘤负荷相关未达共识CTC与小肠肿瘤负荷相关16否88% CTC与胰腺肿瘤负荷相关16否94％CTC与肿瘤分级相关13否76% CTC可反应预后未达共识CTC可作为预后生物标志物15否82%新的生物标志物
新的生物标志物能否用于临床1376%
新的单组分分析方法应用于NET1795%
单组分分析不如多组分分析有效1689%
基因组学技术应用于选择新的生物标志物18100%特定突变对于NET生物标志物足够有用16否93%甲基化模式对于定义NET有用17否100%
循环DNA应评估1375% miRNA作为循环生物标志物有用1375%
是否应用代谢方法筛选循环生物标志物1795%
1、临床应用共识
理想的生物标志物应敏感度至少80%，特异度超过90%，阳性及阴性的预测值至少为80%。尽管专家认为神经内分泌肿瘤标志物不应该作为人群筛查指标，但他们也认为，生物标记物应尽可能地提供诊断和预后信息。Type0生物标志物（可反应疾病自然病程）和Tpye1生物标志物（表示干预作用）可用于诊断神经内分泌肿瘤，而Type2生物标志物（替代临床终点的生物标志物）是评估神经内分泌肿瘤的核心。总体而言，包括这3种类型才是理想的生物标志物。
有用的生物标志物应能辅助诊断及预测疗效。低瘤负荷的患者应定期监测生物标志物。神经内分泌肿瘤生物标志物应提供多重信息（包括肿瘤增殖活性和转移能力）。专家认为，目前用于临床的生物标志物CgA、B、C、胰多肽和神经激肽A未能满足上述需求。并且，所有可产生假阳性或假阴性结果的条件应明确，也应确立血液样本采集及含量测定的具体条件。
2、目前生物标志物的诊断
虽然循环生物标志物是有用的辅助诊断手段，但对于NEN的诊断不是必须的。目前临床应用的生物标志物包括CgA,胰多肽、神经激肽A、NSE、血清素、胃泌素、血或尿的5-HIAA，这些标志物对于确定肿瘤原发部位无提示作用。因此，循环生物标志物应具有肿瘤类型特异性，从而有助于诊断。专家也认为循环生物标志物的测定用于区分功能性和非功能性是有价值的，例如，面色潮红提示类癌综合征，腹泻提示VIP瘤可能。目前生物标志物用于肿瘤负荷、与肿瘤分级、区分恶性程度方面仍未达到共识。
3、支气管NET
专家组认为GEP-NEN的生物标志物用于支气管NENs是不恰当的，此外，特异性支气管肺NEN生物标志物的敏感性和特异性较低，仍不能满足临床需求。4、临床应用
专家组认为循环生物标志物应包括多种信息，包括诊断、病情随访、治疗反
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。
几种常见的肿瘤标志物检 测的临床意义 The latest revision on November 22, 2020
几种常见的肿瘤标志物检测的临床意义 .AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升 1.AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。 2.CEA 主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。 其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。 其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。 3.CA242 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。 其他影响因素：良性胃肠疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者会有所升高。 4.CA125 主演相关肿瘤：卵巢癌。 其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。 其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。 5.CA199 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结直肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。 其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清 CA19-9有中等度升高。 6.CA153 主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。 其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。 其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。 7.CA724 主要相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。 其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。 8.CA50 主要相关肿瘤：胰腺和结、直肠癌的标志物。 其它相关肿瘤：胃癌、胆囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。 其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高。 9.NSE 主要相关肿瘤：小细胞肺癌。 其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。
一、胰腺癌与CA199简介 胰腺癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一，在临床上具有表现隐匿、进展迅速以及预后差等特征。据统计，2009年在美国胰腺癌的发病患者约42500人，而其中的死亡总数则超过了35000人，5年存活率不足5%。在我国，胰腺癌也同样是消化道恶性肿瘤的主要死亡原因之一，其确诊后的平均生存时间不超过6个月。近年来，我国胰腺癌的发病率明显升高，已成为消化道恶性肿瘤的第二死亡原因。更早期的发现及治疗，对于提高胰腺癌患者存活率具有关键作用。 血清肿瘤标志物是胰腺癌诊断的常规方法之一。CA199为唾液酸化的乳糖系岩藻五糖，是一类粘蛋白，亦称胃肠癌相关抗原，存在于胎儿胃，肠，胰腺上的上皮。在成人的胰、胃、肺中浓度较低，是一种与腺癌高度相关的抗原物质，由腺癌细胞产生，经胸导管引流入血，对消化道肿瘤诊断有较高的临床应用价值，胃癌伴转移和胰腺癌CA199增高尤为明显。CA199的正常参考值＜37kU/L。 Arium ST比较了CA199和其他肿瘤标志物检测胰腺癌的效能，认为CA199以其高度灵敏性(约80%)和高度特异性(60%-70%)成为目前检查胰腺癌的最好指标。田满福等的研究结果显示，胰腺癌患者组CA199均高于400 U／ml，阳性率超过90％。而对于胃癌、肺癌及乳腺癌组，CA199的水平虽也有明显升高，但升高程度显著低于胰腺癌组。而对于其他相关指标，如CA125、CA153等，在胰腺癌中虽也可见其浓度的升高，但仍显著低于CA199的升高程度（P＜0.01），且灵敏度＜64%。这与巫协宁等的研究结果一致，其研究中，CA199对胰腺癌、肝细胞癌和结直肠癌的阳性率依次为86%、69%和41%。刘丽波等对胰腺癌患者血清CA199的回顾性总结中得出的阳性率较低，为55.6%。 二、CA199用于肿瘤分期和预后评价 Kokhanenko等的研究证明，血清CA199的含量可有效的预测生存期，患者的平均存活期与CA199的浓度呈明显的负相关。CA199的血清浓度与胰腺癌的分期明显呈正相关。 张华国等研究发现29 例患者中，术后一个月Ca199 无明显下降或仍有升高的，这部分病人的术后生存期为6-14个月不等。而其他32例术后一个月水平明显降低或回到正常范围的，最短的术后生存时间为18个月。 胰腺癌患者的术前血清检查显示Ca199的水平越高，胰腺癌的分期越晚，尤其当指标浓度>1000 U/mL 时通常提示已有肝转移。张华国等的这份临床研究中术前血清 CA199 >1000U/ml的共计10例，术中证实有6例已出现微小的肝脏转移灶，其余四例在术后的3-6 月内均发现有远处转移。 三、CA199与其他疾病 如前所述，CA199在其他消化道肿瘤（如胃癌、胆道和结直肠癌等）及消化道良性疾病中也有一定的阳性率。此外，据Fioretti等报道，CA199在卵巢浆液性和黏液性癌中阳性率分别为20%-28.5%及77.6%-83.3%。CA199对10%-15%的Lewis 阴性人群筛查无效。 总的来说，CA199对于胰腺癌早期检测的灵敏度和特异性均较高，但其单独作为胰腺癌的诊断指标不够精确，可结合其他指标联合检测，增加检出准确率。 四、指标检测方法学——化学发光法
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
肿瘤标志物的解读 ［血清肿瘤标志物］是判断恶性肿瘤治疗的疗效、预后及选择治疗方案的有力依 据，但它只能作为辅助手段。如果体检中发现［血清肿瘤标志物］升高，不要过于恐慌，因为在机体存在炎症、某些慢性疾病发作时，某些［血清肿瘤标志物］也可能会上升，还需进一步检查来鉴别诊断。 肿瘤标志物升高未必是得了癌症 ［血清肿瘤标志物］是机体对肿瘤细胞反应产生（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，通过人体的血液、体液、肿瘤组织或细胞可以检测到。 ［血清肿瘤标志物］升高可能会是多方面原因导致的。如AFP，除原发性肝癌外，怀孕、活动性肝炎和生殖系统肿瘤等都可能出现升高的情况；因检测仪器或试剂的不同，有时也会有假阳性现象的出现，具体情况要结合临床来确定。因此，肿瘤标志物升高不一定就是得了癌症。 并非每位癌症患者肿瘤标志物都高 很多恶性肿瘤的标志物升高早于临床症状而引起人们的警惕，一些早期的病例因此得以发现，经过及时的治疗获得了很好的疗效。但值得注意的是，并不是每位癌症病人的肿瘤标志物都会增高。临床有些确诊的晚期卵巢癌病人CA125 —直正常，手术前 后也没有明显变化。 有几类肿瘤标志物的敏感度比较高，如原发性肝癌中70% —90%有AFP升高， 前列腺癌PSA总体阳性率约为70%。其有助于这两种肿瘤的早期发现，但是目前还没有100%敏感的肿瘤标志物。 对于单项标志物轻度升高者，不用过于恐慌。可以定期复查监测指标的数值变化情 况，有条件的尽量复查全部的常用标志物，一旦体内有恶性肿瘤存在，可能会 有几种标志物异常。如果复查后数值一直维持在参考值上限的临界水平，则意义不大。
但是有以下几类情况要特别重视：一是单次检查升高特别明显，数倍于正常值的上限。二是反复检查，数值动态持续升高。三是有家族性遗传史，肿瘤筛查时肿瘤标志物增高。前两种情况先查该标志物最常见的某种疾病，如CA724升高，可以先 查有无胃肠道的疾病，若胃肠道没有异常，还需 检查肝脏、食道、乳腺、妇科等。有家族性遗传史者如出现标志物升高，即便没有症状和体征，也必须复查和随访。对于60岁以上、有家庭肿瘤史、长期慢性乙型 肝炎患者或肿瘤高发期的高危人群要进行肿瘤标志物筛查。 肿瘤标志物可判断治疗效果和预后 肿瘤标志物被广泛应用于判断恶性肿瘤的疗效，成为选择治疗方案的有力依据之一。标志物的含量与肿瘤的恶性程度、转移、复发等息息相关。临床上一般会以初次治疗达到 疗效后的标志物水平作为其特定的“个体参考值”，根据其动态变化情况来判断疗效。如果下降到参考值范围内或下降95%以上，提示治疗有效；如果下降但仍持续在参考值以上，提示有肿瘤残留和（或）转移;下降到参考值内一段时间后重新升高，则提示复发或转移。标志物的检测有助于医生及时为肿瘤病人选择个体化治疗方案。 长期随访检测应选同一家医院 与可以同城检查互认的CT、B超等结果不同，建议需要随访的病人尽量选择同一家医院或同一个临床实验室。因为目前肿瘤标志物的国际标准化尚未完善，不同医院使用不同方法、不同试剂检测同一项标志物时，其结果可能出现差异；不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果也会有不同；试剂采用不同的抗体标记、不同的定标品、分析仪器选择性差异都会导致检测结果的差异。所以，不同医院的检
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
肿瘤标志物检测原理 Company Document number：WUUT-WUUY-WBBGB-BWYTT-1982GT
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。 肿瘤增殖抗原：增殖细胞核抗原/周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA-pol）、Ki-67核抗原、Ki-S1核抗原。 （2）糖类抗原 CA19-9、CA125、CA50、CA724、CA15-3、CA242、SCC。 （3）酶和同工酶乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PSA)、胃蛋白酶原I、II(PG I、II)。 （4）激素和异位激素雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素。
超全的肿瘤标志物指标介绍 癌症是全球疾病致死的重要元凶之一。据统计，全球新癌症患者每10万人中就有173人，在中国每10万人中有110人。人类现阶段对晚期肿瘤尚束手无策，但如果能早期诊断，80%的肿瘤可被治愈。目前，发达国家癌症的诊断与治疗多在早期，并且把一些肿瘤标志物作为某些人的必检项目（如PSA等）。肿瘤标志物对于癌症高危人群的早期筛查、辅助诊断、预后和疗效预测以及复发监测等方面均具有重要的应用价值。 肿瘤标志物是恶性肿瘤发生和增殖过程中，肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高的一类物质，其存在或改变提示肿瘤存在或生长状况，存在于血液、体液、或组织中。 以下是目前临床上常用的肿瘤标志物及其反映的肿瘤情况： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA 水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。
最常见、最广谱的肿瘤标志物 CEA，癌胚抗原，是个很常用的肿瘤标志物，适用于结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲 状腺癌、卵巢癌、子宫癌多种肿瘤，几乎所有的肿瘤患者都会查这个肿瘤标志物，无诊断价值，但有助于检测多种肿瘤的复发、转移，判断预后。 一些正常组织也会分泌少量CEA，吸烟人群的CEA也会略微升高，还有一些良性疾病 也会导致CEA升高，因此CEA升高不一定就是肿瘤复发。但如果CEA呈几百、上千的升高，一定要警惕。 肺癌常用肿瘤标志物 CEA，上文提到的最常见的肿瘤标志物CEA，对肺腺癌有较好的敏感性。 SCC，鳞癌抗原，用于检测鳞状细胞癌，常用于肺鳞癌、宫颈癌等。 p53，抑癌基因p53的异常表达在肺鳞状细胞癌的发展过程中起重要作用，与肺鳞状细 胞癌病人的预后相关。 Cyfra21-1，细胞角蛋白19片段抗原，是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标记物，其 对鳞癌的敏感性也较高。 NSE，神经元特异性烯醇化酶，是监测小细胞肺癌的首选标志物。 proGRP，胃泌素释放肽前体，是小细胞癌的特异性肿瘤标记物。 消化系统肿瘤常用标志物 AFP，甲胎蛋白，是目前最常用、最佳的肝细胞癌(HCC)诊断标志物。AFP显著升高一 般提示原发性肝癌，但未发现与肿瘤大小、恶性程度有相关。 CA724，胃癌相关抗原，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 CA199，是公认的最重要的胆管癌肿瘤标志物，对于胆管癌的诊断价值较高;同时，也是 胰腺癌敏感标志物，有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。 CA242，在消化道恶性肿瘤患者血清中的水平经常异常增高，特别是在胰腺癌、结直肠 癌中，对结直肠癌诊断的敏感性和特异性较高。 CA50，是一种广谱肿瘤标记物，主要用于胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人升高明显。 乳腺癌常用肿瘤标志物 CA153，是由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，一般不作为乳腺癌的早期诊断 指标，在乳腺癌中晚期及术后复发、转移的过程中，价值较为突出。 女性肿瘤常用肿瘤标志物 CA125，与其他卵巢癌相关的肿瘤标志物相比，CA125具有更高的临床使用价值，HE4 也是一种较为理想的卵巢肿瘤标志物，两者常联合使用。 SCC，上文提到的SCC对于宫颈癌的诊断有很好的应用价值，与其他肿瘤一样，用于宫 颈癌的肿瘤标志物也常常是多个连用，比如与CA125、CEA、CA199等联用。 前列腺癌肿瘤标志物 PSA，前列腺癌特异性抗原，是目前被广泛用于临床的前列腺癌肿瘤标志物。 膀胱癌肿瘤标志物 NMP22，系核基质蛋白，可作为膀胱癌早期诊断及预后评估的依据。 上述只提到了某些肿瘤常用的肿瘤标志物，实际临床上使用的肿瘤标志物会更多。
常用肿瘤标志物及主要临床意义 1.SCCA 鳞状细胞癌相关抗原(≤1.5ng/ml) 0.8 对宫颈鳞癌、肺和头颈部鳞癌诊断和疗效监测，复发监测有重要意义。 2.NSE 神经元特异性烯醇化酶(0-13ug/L)在SCLC、神经母细胞瘤、APUD系统肿瘤均可增高。14.99 3.TPA 组织多肽抗原(0-1ug/L) 为角蛋白8、18、19片段，可反映肿瘤增殖状态，用于膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肝胆肿瘤的辅助诊断。 4.TPS组织特异性多肽抗原(≤80u/L) 为角蛋白18片段M3抗原决定簇，是反映肿瘤
细胞分裂和增殖活性的特异指标。与反映肿瘤容量的标志物CA153、CA125、CA199、CEA、PSA等联用，既可反映肿瘤增殖活性，亦可反映瘤负荷大小，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠道肿瘤均可增高。5.Cyfra21-1 (0-6ng/L) 89 为细胞角蛋白19片段。Cyfra21-1对鳞癌敏感性76.5%，腺癌47.8%、小细胞肺癌（SCLC）42.1%。在肺鳞癌：I、II、III、VI期分别为60%、88.8%、80%和100%。在恶性胸水和间皮瘤，诊断的敏感性和特异性也较高。 6.CA72-4 肿瘤相关糖蛋白(0-6 u/ml) 53.87 是乳腺癌、胃肠道癌和卵巢癌的标志物。在胃癌和卵巢癌敏感性45-50%，特异性几乎100%。
7.CA242 唾液酸化鞘糖脂抗原(0-20u/ml) 10.17 对胰腺癌和胆道肿瘤的诊断较CA199更具特异性。在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、头颈部肿瘤等有较高敏感性和特异性。 8.CA199低聚糖类肿瘤相关抗原(0-37u/ml) 10.64 是胰腺癌敏感标志物，与AFP、CEA联用对胃肠道肿瘤的诊断更有价值。在卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、食道癌和乳腺癌阳性率约30%。 9.CA153 粘蛋白样大分子抗原(0-30u/ml) 7.0 在非转移性乳腺癌有30-40%增高，而转移性乳腺癌有70-80%增高。在肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌均可升高。
功,新时代的癌症研究绝大多数仍处于展望阶段。新一代的分子靶标治疗对癌症的总体死亡率的影响甚微,如伊马替尼仅对CML及其他一些不常见的癌症有效,其他酪氨酸激酶抑制剂只显著缩小上皮生长因子受体变异的肿瘤,且对总体生存率的影响并未通过前瞻性研究明确建立。癌细胞依赖癌基因保持活力通常称为/癌基因依赖性0。癌基因依赖性概念鼓励使用针对癌基因突变产物的新型特异性治疗措施摧毁癌细胞,但此类研究仍处于起步阶段。人类癌症相关的癌基因突变研究还十分不完整,尽管美国NIH宣布癌症基因组图谱(TC GA)计划将在未来10年里从根本上改变这种状况。几乎所有的肿瘤的癌基因都发生多点突变,然而这些基因突变在肿瘤细胞的致癌性和存活中的相对重要性仍未知。所有的靶向治疗都受耐药性所局限,解释耐药机制及开发类似抗HI V的可降低药物耐药的多药联合治疗方案是达到长久控癌的必要条件。据认为许多肿瘤含有在治疗失败后负责肿瘤持续扩增及再生的肿瘤干细胞。癌症干细胞的确证及分离将有助于其监测及设计选择性杀伤疗法,从而消除肿瘤再生的可能。对癌症生长的组织环境的深入了解,为开发非针对肿瘤细胞本身的间接治疗方法提供了机遇。其中,研究得最为透彻的是抗血管生成策略,用于此方法的药物与抗体已获得批准。有充分理由对作用于肿瘤环境的其他策略保持乐观,如干扰肿瘤周围间质细胞所提供的生长信号、抑制肿瘤环境中的特异蛋白酶及促进针对肿瘤细胞的免疫反应。尽管这些想法令人鼓舞,然而,利用新知识在临床上与癌症作斗争的热情显得似乎过于天真,因为低估了癌症的医学和社会特征及许多其他控制癌症的方式。手术、化疗、放疗、组织病理学及传统的影像学很可能仍然是未来多年里诊断和治疗癌症的主要手段。正如美国对近期癌症发病率及发病趋势的统计所显示,癌症的成功控制需要的不仅仅是新技术,还需要消除种族和经济因素带来的治疗不平等问题。 (王海勇王林摘) 102癌症生物标志物[英]/Dalton W S,M Science.-2006,312(5777).-1165~1168. 2005年,癌症成为美国85岁以下人群主要的死亡原因。癌症病人尤其是晚期病人的生存率依然很低。尽管病人间存在着生物学上的个体差异,目前却仍然接受着相同的抗肿瘤治疗。为了寻找适合病人的最佳治疗方案,多数的研究已经转向癌症生物标志物的寻找。 生物标志物是生物学内环境稳定的定量指标。癌症生物标志物存在很多不同形式,包括生理学、影像、特异性分子、遗传变异、基因和蛋白表达情况,以细胞为基础的标志物及其他的形式。随着分子生物学的发展,癌症生物标志物使用范围已扩展到单核苷酸多态性(SNPs)的确证、基因组学描述、转录组学分析和蛋白组学分析。新的分子技术使人们的观念从线性的、单一作用基础的癌症发病机制转到更多了解如何改变可能导致疾病的整个生物系统。基于分子癌症生物标志物的研究至少有如下3种重要用途,即预测癌症的发生和疾病的早期检测;提供治疗上的指导,以及帮助确认药物研制的新靶点。癌症生物标志物的出现可能预示着一个时代的到来,在这个时代医生将不再安排建立在种群统计基础上的治疗选择,而是更正确地根据病人个体及其肿瘤的特性进行治疗选择。 美国FDA最近批准了一些新药并将其归入/以靶标为基础的治疗0范畴。这些药物包括甲磺酸伊马替尼(imatinib),吉非替尼(gefitinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。前两种为酪氨酸激酶抑制剂,后者为一种定向抑制HER-2细胞表面受体胞外域的单克隆抗体,三种药物均能特异性靶向治疗肿瘤。然而,一般而言,要使癌症病人的病情持久缓解,靶向作用于单个分子靶标的药物是不太可能实现的。人们已认识到癌症发病机制是多重分子作用或系统紊乱的结果。单一靶标治疗可能产生更多的耐受性反应。因此,/组学0技术是一种有希望的方法,它能够辨别与生物系统相关的异常表达模式,既可以作为评价癌症病人个体差异的一种途径,又可以作为识别生物系统新药研发靶标的一种方法。/组学0技术真正的成功在于其在分析肿瘤标本时可进行准确的临床分析。需要建立一种包括个体临床特性相关基因组信息的综合数据库。但目前,病人隐私权和公众对遗传试验恐惧的问题阻碍了这些数据库的建立。 最初通过基因组工具鉴别癌症生物标志物的研究主要着眼于减少疾病晚期病人肿瘤基因表达的突变。乳腺癌、淋巴瘤和其他类型肿瘤进展的标志物,不是以经典的单个标志物的形式定义,而是通过与疾病变化过程相关的基因组表达变化定义。近5年来很多可预测疾病被发现,但却与最先的结果只有很少部分相同。造成此种情况的原因有:试验设计 # 463 # 国外医学药学分册2006年12月第33卷第6期