紫杉醇的抗癌研究
摘要
延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。
关键词紫杉醇抗癌疗效
第一部分综述
随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。
紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。
植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。
早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、
希腊、比利时、葡萄牙、南非、新西兰、以色列、俄罗斯、西班牙、瑞士、澳大利亚、荷兰、挪威、英国、巴西等多个国家上市。目前,紫杉醇已经成为全世界癌症治疗药中被人们广泛认可的最有效的治疗药物。
紫杉醇理化特性：紫杉醇分子式为c47h51no14，分子量为853.9，白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，碱性条件下很快分解。
紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用, 从而避免了癌细胞的快速分裂, 使其停止在G 2期和M 期, 直到死亡。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(L)-1、TNF-2、L-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2 对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇是具有紫杉烯环的二萜类化合物, 具有高度亲脂性, 不溶于水,由于其为憎水结构, 所以应是以被动扩散的方式进入细胞。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞都起作用。细胞是否对它敏感, 同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在, 敏感的细胞则没有, 对不敏感的细胞, 估计1 3 5 -KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用。
紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300 多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N 侧链。紫杉醇的分子式为C17 H51 NO14 , 相对分子质量为853. 92。C213 位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:紫杉醇分子中的C213 侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C213 位构型由α改为β,则活性下降近20 倍,若侧链与C214 位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10 倍。C22′( R) 和C23′( S) 是活性的必需构型,同时C22′位的游离羟基也是必要的。C22′羟基被β2氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C22′羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C23′苯基若被甲基取代则活性降低19 倍;C23′羟基若被NH2 基取代,活性消失。C213 侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一。研究证实,消除C42OAc 、C3′2 Ph 和C22OBz 中的任何一个基团,其活性都显著降低,说明疏水基团是发挥药效的必要部分。在人体内(相当于极性环境中) 紫杉醇及其类似物分子中的C213 侧链、C42OAc、C3′2 Ph 和C22OBz 基组成疏水区,疏水区形成“伞型腔穴”,成为紫杉醇与微管蛋白有效结合的位点,处于蛋白质的核心位置;而由C23′苯基和C22′羟基经肽末端以及蛋白质的极性功能团部分与C22′羟基之间直接作用稳定了药物2蛋白质络合物;亲水区则位于结合位点的外面,接近于水介质,所以,C23′或C22′连接的官能团是影响分子性质,如水溶性、电离常数等的重要因素,也是药效团的必要组成部分。
紫杉醇提取分离、纯化与检测
获取紫杉醇的途径主要有四种：化学合成、红豆杉中提取、植物细胞培养和真菌发酵。由于紫杉醇与大量的紫杉烷类化合物结构非常相似,所以,其提取分离与检测一直广受关注。含有紫杉醇的样品通常先用甲醇、乙醇、二氯甲烷2甲醇或醋酸乙酯2丙酮等进行萃取。Matina 等报道用C18 固相萃取法( solid phase extraction , SPE) 从植物中大量分离收集紫杉烷类化合物。Jennings采用超临界流体萃取法( su2percritical fluid ext raction ,SFE) 提取紫杉醇,回收率达85 %以上。另外,柱切换技术(column switching techniques) 、半制备薄层( TLC) 技术、超声技术、膜分离技术和离子交换技术等均被用于紫杉醇与紫杉烷类化合物的提取中。紫杉醇与紫杉烷类化合物的分离纯化方法有很多。早期
Witherup等在氰基和苯基柱上较好地分离了紫杉醇与 6 个紫杉烷类化合物。Harvey[4] 用C18 填料开发了一种高效的微型柱用于分离紫杉醇和cephalomannine 。Kopycki用PFP ( Gu2rosil G Taxil) 柱对紫杉烷类化合物进行了很好地分离。目前,大工业生产中广泛采用的方法主要是色谱法,包括正相色谱、反相色谱、高速逆流色谱( HSCCC) 等。我国采用反相制备色谱技术,可年产紫杉醇120 kg。定量方面,Chan和Hempel用毛细管电泳法(capillary elect rophoresis , CE) 对__紫杉醇进行了定量分析。Heaton和Jagota采用超临界色谱( supercritical fluid chromatography , SFC) 对紫杉醇进行了定量分析。Jaziri 等用酶标法( EL ISA) 对紫杉醇进行了分析检测,检测限可达0. 6 ng/mL 。Rizzo用C8 柱准确地定量了血液中的紫杉醇。但是它的化学合成也有一定的缺陷：1.合成路线复杂，反应条件难以控制，产率低。2.用到了剧毒的原料，仅限于实验室水平，很难进行工业化生产。3.半合成中的前体脱乙酰基浆果赤霉素仍是从红豆杉中提取。4.化学合成从实质意义上说还没有取得彻底的突破，目前还不具备应用价值。植物细胞培养包括愈伤组织培养、愈伤组织的继代培养悬浮细胞培养、细胞大量培养等几个方面。从红豆杉中提取：紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，红豆杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡。
紫杉醇开发的关键问题
上游产业——药源问题
下游制剂产业
药效（活性、水溶性）
安全性
生物相容性
药源问题：主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限 Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
药源问题解决办法（一）
人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗。寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接。缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）
化学合成
全合成
1994年获得成功
现有六种途径缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步
2、费用高，化学试剂昂贵
3、总收率太低（2%）
半合成
以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇
新方法用10-DAT
优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相
对容易，充分利用再生资源
2、产率高
3、最具实用价值可以工业化生产
4、获取紫杉醇构效关系信息，进
行结构改造
缺点：合成过程相对复杂
（11步化学转化和7步分离）
药源问题解决办法（三）
结语组织和细胞培养
微生物发酵
生物合成
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
10种相关酶基因被克隆表达
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定
生长
2、适应市场、方便调节
3、成分简单，有利于分离纯化
4、成本低、生长周期短
5、为半合成提供原料
6、有望工业化生产
缺点：1、产量低、不稳定
2、工业化放大研究
药效问题：紫杉醇水溶性很差
0.77mM/L
使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇
存在问题
稳定性和水溶性较差（7mm/L）
过敏反应
产生沉淀
药效问题解决办法（一）
前药开发的要求
水溶液中稳定性
前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药
未来发展方向
紫杉醇生产
植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法
美国的Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物
细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol
如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一
药物安全性、生物相容性、耐药性
毒性和药代动力学
耐药化合物研究
靶向药物的开发
结论
目前,在紫杉醇的药理活性、分离测定方法、提取纯化技术,紫杉醇系列化合物的化学结构及其生物活性、化学结构改造和主要活性物质的人工合成及半合成,新的药物制剂与剂型,紫杉醇类似物的开发与利用等方面,都取得了巨大的进展。特别是在紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系上,获得了重要成果。我国大规模工业化反相制备色谱填料的大批量生产,也必将有力地推动紫杉醇提取分离与应用工业的迅速发展。
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紫杉醇注射液市场分析报告 ? ?作者：佚名数据来源：本站原创点击数：1228 更新时间：2007-1-23 ? 字体：【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】目录 一、简介 1 二、国际市场分析 1 2.1紫杉醇制剂 1 2.2紫杉醇原料药 2 三、国内市场分析 3 3.1 国内市场规模 4 3.2紫杉醇国内市场销售趋势 5 3.2.1 紫杉醇总体销售趋势 5 3.2.2 紫杉醇注射液剂型分析7 3.2.3 紫杉醇注射液生产厂家分析8 3.2.4 紫杉醇注射液销售城市竞争8 3.2.5 紫杉醇注射液注射剂市场分析9 3.2.6紫杉醇注射液粉针剂10 四、多西他赛市场分析11 4.1概述11 4.2国内市场销售趋势12 五、紫杉醇研发近况13 5.1 紫杉醇原料工艺13 5.2 给药系统研究14 5.3 紫杉醇类药物15 5.3.1 Tocosol 紫杉醇15 5.3.2 Abraxane比紫杉醇更好的抗癌新药15 5.3.3 紫杉醇类药物与其它药物联用16 附表目录 表 1 2003-2005年紫杉醇不同剂型销售金额份额 6 表 2 2005年紫杉醇注射液销售厂家份额7 表 3 2005年紫杉醇各城市销售份额7 表 4注射用紫杉醇注射剂规格分析8 表 5 注射用紫杉醇注射剂生产企业分析8 表 6 注射用紫杉醇粉针剂规格分析9 表 7 注射用紫杉醇粉针剂生产厂家9
表 8 多西他赛竞争厂家分析11 表 9 多西他赛竞争城市分析11 附图目录 图 1 2000-2005年紫杉醇医院用药变化趋势 4 图 2 2000-2005年紫杉醇和多西他赛的销售趋势 5 图 3 2000-2005紫杉醇和多西他赛市场份额变化 5 图 4紫杉醇注射液剂型分析图 6 图 5 注射用紫杉醇注射剂数量份额图9 图 6 2000-2005年多西他赛销售趋势图10 页数：19页 提供方式：PDF 价格：500元 欲了解该报告详细信息，请致电：88872389-8032
苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目: 有机合成考试得分 院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学 学生姓名: 饶海英学号: 20114209033 授课教师: 考试日期: 2012 年 1 月8 日 天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词:多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半
紫杉醇抗肿瘤的不良反应 丁晓晓，欧阳婷，钟理峰，杨琼梁 （湖南中医药大学12级制药工程01班长沙410208 中国） 摘要：紫杉醇作为从紫杉的树皮中提取的新型天然抗肿瘤药,目前已成为肺癌等常见恶性肿瘤的一线用药,其疗效也已在临床实践中得以证实.紫杉醇作为天然抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制较为复杂,目前对紫杉醇脂质体的抗肿瘤作用机制也作了进一步研究。 关键词：紫杉醇；抗肿瘤；安全性 Untoward effects of anti-tumor effect of paclitaxel DING Xiaoxiao,OUYANG Ting,ZHONG Lifeng，YANG Qiongliang （Pharmaceutical engineering class 01 of grade 12 of Hunan Univer sity of Chinese Medicine Changsha 410208 China） Abstract:P aclitaxel as a model natural anti-tumor drug extracted from the bark of Taxus, has now become the first-line drug of lung cancer, breast cancer, ovarian cancer and other common malignant tumors, its efficacy has been confirmed in clinical practice. Paclitaxel as a na tural anti-tumor drug, its anti-tumor mechanism is complex.At present ,t he anti-tumor mechanism of taxol were further study。 Key words:P aclitaxel；A nti-tumor；Untoward effects 紫衫在中国植物学志中的学名为红豆杉，大多分布于北半球。紫衫为乔木或大型灌木，其紫杉醇含量因树种的不同和部位不同而有所差别。60年代，NCL发现紫杉树皮的粗提物具有抗肿瘤作用，Wani等人[1]后来在1971年获得纯紫杉醇并证明其是抗肿瘤的有效成分。紫杉醇属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒，在细胞增殖周期的G2晚期和M期，抑制细胞的有丝分裂、抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而阻止了肿瘤细胞的形成。[2]和其他抗肿瘤药物一样，紫杉醇虽是目前临床上一线的抗肿瘤药物，但其制剂进入人体后可能会导致机体出现不良反应，因此在服用前需预先给予患者抗变态药物。以下综述了紫杉醇抗肿瘤作用不良反应的类型。 1不良反应 1.1 过敏反应[2]：紫杉醇发生过敏反应的机率相对比较高，而机率最大为I型。其过敏反应主要表现为：皮肤瘙痒、潮红、呼吸困难、恶心、弥漫性荨麻疹[3]、血管性水肿等，严重者可导致死亡的发生。严重过敏反应几乎都发生在给药后的2～3分钟左右，并且大多数患者发生于首次或第二次用药时，过敏反应的发生可能与组胺的释放、患者接受放射线有关。紫杉醇给药前6～12小时给予地塞米松20mg静注或者口服，治疗前30分钟给予苯海拉明50mg静注，或者在治疗前30分钟给予150mg雷尼替丁静注，均可防止过敏反应的发生。虽并不能完全防止过敏反应的出现，但可将发生率降至1～3%。若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症治疗，随时监护患者的心跳、血压、呼吸[4], 同时告知患者及家属以后须禁忌再次使用紫杉醇治疗。 1.2 骨髓抑制反应：紫杉醇所致骨髓抑制[]作用是较为严重的不良反应。有极少数患者引发败血症，因白细胞严重降低而死亡。它对骨髓的抑制与剂量有关，抑制程度随剂量的增加而加重，可逆但不蓄积。紫杉醇造成的中性粒细胞降低可通过给予粒细胞集落刺激因子
抗癌药物 ——紫杉醇 一、前沿 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。 二、紫杉醇的制备 1.1 天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种的提取红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。由于这些植物数量极少，自身繁殖率低，生长缓慢，且紫杉醇的含量又极低（每千克干树皮最多只能得到50~150mg 的纯紫杉醇），生产1g紫杉醇需砍伐3~4棵60年树龄的大树。在这种情况下，要获得足够的紫杉醇用于临床研究和基础研究，单纯靠从天然植物树皮中提取必将给红豆杉属植物的在自然界中的生存带来极大的威胁。但由于从树皮中提取紫杉醇的工艺已经成熟且工业化，因此，人们可利用人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题. 1.2人工栽培
抗癌药王紫杉醇 背景材料 1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。 细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。 1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。 由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。 目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。 相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。 虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少。（2）心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还有胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。（3）过敏反应：早期临床所报道的较严重的过敏反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现：潮红、呼吸困难、血压降低、血管水肿、另外还有荨麻疹、皮疹、瘙痒等。 典型例题 例1.红豆杉是我国珍贵濒危树种。南京中山植物园于20世纪50年代从江西引进一些幼苗种植于园内。经过几十年的生长繁殖，现在已形成了一个种群。请回答下列问题：（1）在植物园引种栽培红豆杉的措施属于。 （2）如果对红豆杉种群密度进行调查，常用的方法是。将统计到的植株按高度（h）分为5级，每一级的植株数量见下表。 等级a级b级d级d级e级高度（cm）h≤1010＜h≤3030＜h≤l00100＜h≤300h ＞300数量（株）1206232166根据表中数据，在坐标图中画出该种群各级别的植株数量柱状图。 （3）由表可以看出，此红豆杉种群的年龄结构属于。 （4）研究表明，红豆杉的种子成熟后被某种鸟类吞食，果肉状的假种皮被消化而种子随粪便散播到山坡上再萌发生长。从种间关系看，鸟类与红豆杉之间存在关系。
190 ? 临床研究 ? 无菌生理盐水试管内送至细菌培养室。伤口有积液的采用注射器吸取术创深部的积液，立即放入标本收集瓶中，迅速送检。采样时间为术后第1天、术后第3天，用药组均在喷药前采样。2 结 果 2.1 病原学检查结果 伤口感染是一个逐渐的过程，因大多数患者伤口开始带菌并无临床症状，为阻止感染的发生，故主要依靠病原学检查。观察两组患者术后细菌培养的阳性情况，术后第1天细菌培养全为零，术后第三天细菌培养阳性情况见表1。细菌最多的一例为9个/cm 2，最少的为零。所得数据组间比较采用χ2 检验。χ2 =0.32＜3.84，P ＞0.05，差别无统计学意义。 2.2 患者术后住院时间 统计两组患者术后住院天数，观察组术后住院天数为5~10d ，平均8d ；用药组术后住院天数为4~9d ，平均7.5d 。3 讨 论3.1 流行病学 术后感染与很多因素有关，如年龄、季节、手术时间、围手术期用药、空气洁净度等，有报道2004、2005、2006三年统计无菌手术17044例，感染率分别为0.24%、0.22%、0.18%[2]；530例无菌手术的切口感染率为0.19%[3]。从而可以看出无菌手术切口的感染率是很低的，大概在0.2%左右。随着医学技术的飞速发展和医疗设备的不断更新，无菌手术切口的感染率会越来越低。 3.2 “洁悠神”长效抗菌材料的抗菌机制 “洁悠神”长效抗菌材料的性状为乳白色或淡黄色、略带芳香味的雾状液体，对皮肤粘膜无刺激，其水溶性制剂喷洒在皮肤表面后可 表1 两组术后切口细菌培养阳性病例数比较组别结果 合计阳性阴性用药组102030观察组82230合计 18 42 60 固化为一种隐形分子级隔离抗菌膜，即在物体和皮肤黏膜表面形成生物高分子层和带正电荷的分子网状膜，其中生物高分子层由于其以大分子与皮肤胶联，功效能保持8h 以上；其核心成分为含有机硅季胺盐的高分子活性剂。有机硅季胺盐的抗菌机理是将具有杀菌性能的阳离子基团以化学键结合在物体表面，吸引带负电荷的细菌、真菌和酵母菌等；束缚这些菌的活动自由度，抑制其呼吸功能并通过细胞膜渗透入细菌的细胞内，破坏细胞中酶的代谢使其死亡，从而达到杀菌抑菌的作用[4]；具有广谱抗菌性，且无药物的抗药性和耐药性[5]。3.3 “洁悠神”的优点 “洁悠神”喷洒无菌手术切口与传统换药相比较具有以下优点：操作简单，使用方便，大大节省了人力；对手术切口及皮肤无过敏无刺激，且味道芳香，容易被患者接受；可缩短创面愈合时间，缩短患者住院天数，降低患者医疗费用，在很大程度上提高了患者的住院满意度。 本研究表明，“洁悠神”用于术创伤口，对伤口具有抑制创面细菌生长，保护伤口，减少渗出，促进愈合等作用，其抗感染功能优于传统的纱布敷料覆盖。还可以节省人力、物力；使用安全、舒适、可靠、方便。因此，使用长效抗菌材料“洁悠神”进行术创伤口表面喷洒，能有效地预防伤口感染，且无过敏等不良反应，值得临床推广。参考文献 [1] 刘根生.换药与拆线[J].中国临床医生,1999,27(4):35-36.[2] 何耀琴,吴红丽,陈谷霖,等.无菌手术切口感染的临床分析[J].中 华医院感染学杂志,2009,19 (11): 1373-1374. [3] 田桂英.530例无菌手术切口愈合随访的体会[J].青海医药杂志, 1998,28(7):50-51. [4] 周宇鹏.有机硅季胺盐抗菌剂[J].精细与专用化学品,2000,8(20): 21-22. [5] 吴玲,戴玉田,王良梅,等.长效抗菌材料“洁悠神”对留置导尿 管伴随性尿路感染预防的研究[J].中华男科学,2005,11(8): 581-583. 紫杉醇注射液化疗的不良反应分析 凌 霄 王 冰 骆小敏 （湛江市第二人民医院药剂科，广东 湛江 524003） 【摘要】目的 分析紫杉醇注射液治疗恶性肿瘤出现的不良反应及防治措施。方法 对80例临床应用紫杉醇注射液治疗恶性肿瘤患者出现的不良反应进行分析。结果 紫杉醇的不良反应主要有骨髓抑制、过敏反应、消化道反应、神经毒性、心血管毒性、脱发等。结论 用紫杉醇化疗前加强预防用药并对相应的不良反应采取针对性治疗，可提高化疗安全性。【关键词】紫杉醇；不良反应；化学治疗 中图分类号：R730.53 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2012）05-0190-02 紫杉醇是从短叶紫衫（红豆杉）树皮中分离提取的具高效抗肿瘤活性的天然植物类药物，是一种新型抗微管药物，可促进微管蛋白聚合，抑制解聚，使微管蛋白保持稳定，作用于细胞G 2期和M 期，阻滞肿瘤细胞的分裂，并具诱导细胞凋亡及抗血管生成作用[1]。近年来，紫杉醇被证实对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等恶性肿瘤具有确切的疗效。但紫杉醇在杀死肿瘤细胞的同时也能杀伤正常细胞，影响机体的造血系统、消化系统、免疫系统正常功能，引起一系列的不良反应[2] 。为了提高紫杉醇治疗恶性肿瘤的安全性，并使临床上能采取有效防治措施，我们收集并分析本院临床上应用紫杉醇所引起的不良 反应，旨在为临床安全用药提供参考依据。1 资料与方法1.1 一般资料 收集2008年1月至2011年1月我院肿瘤科使用紫杉醇治疗恶性肿瘤的80例不良反应报告表。其中男性42例，女性38例，年龄36～73岁，平均57岁，单药化疗16例，联合化疗64例。非小细胞肺癌29例，乳腺癌12例，卵巢癌11例，宫颈癌10例，鼻咽癌15例，食管癌3例。1.2 用药方法 给药12h 前口服地塞米松片10mg ，6h 前再口服地塞米松片10mg ， 万方数据
广西大学课程论文 论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展 课程名称：发酵生理学 学生姓名：于凯 学号：1108391006 专业：生物工程 学院：生命科学与技术学院 导师姓名：何勇强 学期：2011-2012/上 任课老师：庞宗文
抗癌药物紫杉醇研究展望 于凯 （生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006） 摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。 关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望 1红豆杉简介 红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。 另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。 2 紫杉醇简介 2.1 紫杉醇的发现
[新增] 紫杉醇注射液 Zishanchun zhusheye Paclitaxel Injection 本品为紫杉醇加适量助溶剂和稳定剂制成的灭菌溶液。含紫杉醇（C47H51NO14）应为标示量的%~%。 【性状】本品为无色或淡黄色的澄明粘稠的液体。 【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 【检查】pH值取本品1ml，加生理盐水稀释至20ml，依法测定（附录VI H），pH值应为~。 有关物质取本品，加乙醇制成每1ml中约含的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，分别加乙醇稀释成每1ml中约含μg、μg的溶液，作为对照溶液⑴和对照溶液⑵；另取紫杉醇、紫杉醇杂质A(三杉尖宁碱)、紫杉醇杂质B(7-表10-去乙酰基紫杉醇)与紫杉醇杂质C （7-表-紫杉醇）对照品适量，用乙醇溶解并稀释制成每1ml含紫杉醇、紫杉醇杂质A、紫杉醇杂质B各μg与紫杉醇杂质C为25μg的溶液作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（附录V D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（柱长为250mm）；以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，初始流动相为乙腈-水（40：60），洗脱至主峰出完（约35分钟），然后以每分钟%的速度增加乙腈的比例，25分钟后，乙腈的比例增至80%，再以每分钟4%的速度降低乙腈的比例，10分钟后，乙腈的比例降至40%，保持此比例10分钟；流速为min；柱温为30℃；检测波长为227nm。取系统适用性溶液和对照溶液⑵各10μl注入液相色谱仪，紫杉醇峰与紫杉醇杂质B峰之间的分离度应大于，对照溶液⑵信噪比应大于10。取对照溶液⑴10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%，精密量取供试品溶液和对照溶液⑴各10μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液色谱图中相对保留时间分钟以前的色谱峰不计，保留时间在紫杉醇杂质C之后的色谱峰不积分，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，紫杉醇杂质A（校正因子为）及其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液⑴的主峰面积（％），各杂质的峰面积的和不得大于对照溶液⑴的主峰面积的4倍（%）。 细菌内毒素取本品，以细菌内毒素检查用水至少稀释至每1ml中含紫杉醇的浓度后，
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景 摘要紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基，其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。本文简述紫杉醇的制备、抗癌机理和不良反应。 关键词紫杉醇制备抗癌机理不良反应 紫杉醇（Taxol）是从短叶红豆杉树皮中分离得到的一种四环二萜化合物。1992年12月29日美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。由于该药疗效确切、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，并保持着20％以上的年销售增长率。2000年该药的销售额已超过10亿美元。紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，它的问世被誉为20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一[1]。美国FDA已原则上同意其他国家及厂家生产紫杉醇制剂并可以作为通用名药上市，这就打破了美国施贵宝公司对该药的垄断生产。这一决定意味着紫杉醇制剂价格将大幅下降，从而有利于广大肿瘤患者服用。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域的科学家中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。经过40多年努力，已经取得了可喜的进展。 1紫杉醇的制备 1.1天然红豆杉植物提取[2，3] 紫杉醇的直接来源是从天然植物红豆杉树皮、树叶中提取。但并不是所有品种的红豆杉树均含有紫杉醇，而且不同种类的红豆杉紫杉醇含量的多少差别非常明显。红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。紫杉醇在不同植物来源以及植物体不同部位的含量与提取分离有着直接关系。Vidensek对东北红豆杉幼苗以及成树的不同部位中的紫杉醇含量作了分析，结果表明，成树紫杉醇的含量高低依次为：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。对于不同植物来源的组织培养细胞中的紫杉醇含量，陈未名等作了大量研究，结果表明，愈伤组织中的紫杉醇含量以云南红豆杉为最高，其次为欧洲红豆杉，再次为红豆杉；而悬浮培养细胞中的紫杉醇含量从高到低依次为云南红豆杉、欧洲红豆杉、红豆杉。 红豆杉植物样品经过预处理，再用有机溶剂提取，然后用液-液萃取法、固相萃取法、CO2超临界流体萃取法等方法进行萃取，再经过柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、胶束电动毛细管色谱法、膜分离法、树脂吸附分离法、高速逆流色谱法、化学反应法、药理作用靶点法分离纯化。
据世界卫生组织统计，全世界平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例870万例，且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近20年恶性肿瘤在死因中的构成比已由12．6％升至17．9％。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视[1]。 紫杉醇（paclitaxel ）是WANI 等[2]1971年从短叶红豆杉（taxus drevifolia ）的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，但紫杉醇水溶性极低， 口服几乎不吸收。临床应用的主要是紫杉醇注射液。概况 目前，紫杉醇有3种制剂应用于临床。一 种是聚氧乙烯蓖麻油－无水乙醇（1∶1）的静脉注射液，该注射液可增加紫杉醇溶解度。聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果[3]。另一种紫杉醇制剂Abraxane ，是紫杉醇纳米－清蛋白 [收稿日期]2009－12－25 [接受日期] 2010－04－12 [作者简介]雷景邦（1985—），男，江西南昌人，硕士研究生，主要从事新药的研制与开发工作。E－mail ：lei＿jingbang＠163．com [通讯作者] 刘旭海。E－mail ：lxh007jz＠sina．com ［文章编号］1007－7669（2010）06－0406－04 注射用紫杉醇纳米制剂的研究进展 雷景邦1，刘旭海2，万瑾瑾1，叶民珠1，邹富有1 （1．江西中医学院，江西南昌330004；2．江西江中药业股份有限公司，江西南昌330096） ［关键词］紫杉醇；抗肿瘤药；纳米制剂 ［摘要］ 紫杉醇广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。传统的紫杉醇制剂生物利用度低， 临床应用有限。纳米给药系统是现代药物制剂的研究热点，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的纳米新剂型。纳米乳、纳米粒、胶束等也正在实验研究之中。本文就紫杉醇纳米制剂的开发和应用进展进行综述。［中图分类号］ R979．1［文献标志码］A Advances of nanoparticle formulation for injectable paclitaxel LEI Jing-bang 1，LIU Xu-hai 2，WAN Jin-jin 1，YE Min-zhu 1，ZOU Fu-you 1 （1．Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine ，Nanchang JIANGXI 330004，China ；2．Jiangxi Jiangzhong Pharmaceutical Co．，Ltd．，Nanchang JIANGXI 330096，China) ［KEY WORDS ］paclitaxel ；antineoplastic agents ；nanoparticle ［ABSTRACT ］ Paclitaxel is widely used in ovarian cancer ，breast cancer ，lung cancer and other tumor treatment．Clinical application of this highly effective drug in the treatment of cancer is limited because of its poor bioavailability．Nanoparticle drug delivery system research is the focus of modern pharmaceutical formulation．A variety of nanoparticle formulations such as nano-emulsion ，nanoparticles ，micellars ，etc ．are also in research．This paper reviews the latest development and application of novel paclitaxel nanoparticle formulations．
紫杉醇的抗癌研究 摘要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词紫杉醇抗癌疗效 第一部分综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、
紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。 四种「紫杉醇」各有特点，为方便临床选择并合理使用，现归纳整理如下，以期对临床有些许帮助。 基本特征有何差别？ 紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。 多西紫杉醇：由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成的半合成紫杉醇类似物，作用机制与紫杉醇相同，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱广。动物试验提示，多西紫杉醇对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等多种小鼠移植人体肿瘤有效。 白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与7 个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。 紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂。脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。 药物安全性有何差别？ 紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解PVC 输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。 多西紫杉醇：水溶性较低，须加入聚山梨酯80 及无水乙醇助溶，两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统，透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血；聚山梨酯80 为非离子表面活性剂，可致过敏反应，也可引起溶血反应。 白蛋白结合型紫杉醇：无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理。 紫杉醇脂质体：改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用。据报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达200 mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30 mg/kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。 预处理有何差别？ 紫杉醇：为了预防过敏反应的发生，在紫杉醇治疗前12 小时及6 小时左右给予地塞米松20 mg 口服，治疗前30～60 分钟给予苯海拉明50 mg 肌注，西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg 静注。
紫杉醇抗癌药物 紫杉醇抗癌药物大名鼎鼎的，用于治疗卵巢癌，乳腺癌，和非小细胞肺癌。紫杉醇是比较复杂的天然产物之一，紫杉醇最初是从红豆杉的树皮中提取，但是其含量非常低，约10-50公斤的树皮中才能提炼出1克紫杉醇。 紫杉醇抗癌药物可以解释一些乳腺癌肿瘤对特异的化疗产生反应而另一些则无反应的原因。研究结果突出强调了癌症发展必需的一种营养物质——谷氨酰胺的水平是乳腺癌对于选择性抗癌疗法产生反应的决定因子，并鉴别出了可用来判断乳腺癌治疗潜在预后及患者分层的一种与谷氨酰胺摄取相关的标记物。 紫杉醇抗癌药物是最常用来对抗实体瘤的药物之一，紫杉醇抗癌药物是治疗卵巢癌和晚期乳腺癌的一线药物。已知这一药物可与微管结合，"冻结"住它们，在细胞分裂之时阻止它们分离染色体。这会导致分裂细胞，尤其是快速增殖的癌细胞死亡。 紫杉醇抗癌药物证实了RNF5在控制谷氨酰胺摄取以及在对抗肿瘤发展中发挥重要作用。紫杉醇抗癌药物测试肿瘤RNF5和谷氨酰胺载体蛋白例如SLC1A5的水平或可用来鉴别出哪些患者最适合以紫杉烷类为基础的治疗。
紫杉醇抗癌药物也是由10-脱乙酰基浆果赤霉素III半合成制备。其水溶性优于紫杉醇，具有光谱抗肿瘤性，主要用于治疗乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，和非小细胞肺癌等。年销售额超过25亿美元。 尽管一段时间以来研究人员已经知道许多的肿瘤细胞类型依赖于谷氨酰胺实现生长和 生存，但却不清楚谷氨酰胺摄取的调控机制。来自加州大学伯克利分校的科学家们发现了处方药紫杉醇抗癌药物在细胞内的极微妙效应，紫杉醇抗癌药物正是这一效应使得它成为了世界上最广泛应用的抗癌药物之一。 世界各地许多科学家们的研究工作已经表明了，紫杉醇抗癌药物细胞骨架极其不同于坚硬的动物骨架。微管是一种管状蛋白多聚体结构，其不断地生长和收缩，通过这样来推拉细胞各处的物质，包括染色体。科学家们将这称之为动态不稳定性。微管还为将细胞器和其他包装物输送到细胞各处提供了一条高速公路。 紫杉醇抗癌药物由中国红豆杉网提供：https://www.doczj.com/doc/7714897677.html,
多普适?（紫杉醇注射液） [适应症]卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗，以及头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。 [药品名称] 通用名称：紫杉醇注射液 英文名称：Paclitaxel Injection 汉语拼音：Zishanchun Zhusheye [成份]主要成份为紫杉醇。主要成份化学名称为：5β,20-环氧－1，2α，4，7β，10β，13α－六羟基紫杉烷－11－烯－9－酮－4，10－二乙酸酯－2－苯甲酸酯－13－[(2`R,3`S)－N－苯甲酰－3－苯基异丝氨酸酯]。 化学结构式： O 分子式：C47H51NO14 分子量：853.92 辅料为聚氧乙基代蓖麻油、无水乙醇、柠檬酸。 [性状]本品为无色至淡黄色的澄明粘稠液体。 [适应症]卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗，以及头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。 [用法用量] 为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12小时和6小时均分别口服地塞米松20mg,治疗前30～60分钟肌注或口服苯海拉明50mg，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，剂量可达250 mg/m2。将紫杉醇用生理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释成0.3～1.20mg/ml溶液，静滴3小时。联合用药剂量为135～175 mg/m2，3～4周重复。 [不良反应] 1. 过敏反应：发生率为39％，其中严重过敏反应发生率为2％。多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。 2. 骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日，严重中性粒细胞减少发生率为47％，严重的血小板降低发生率
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第27卷第4期J OURNAL OF THE GRADUATES VOL.27l4 2006S UN YAT-SEN UN I VER SITY(NATU RA L SC I ENCES、M ED I C I N E)2006 天然抗癌药物)紫杉醇* 李媛李振宇 (中山大学生命科学学院,广东广州510275) 摘要:紫杉醇是目前最新的具有很好疗效的抗癌药物,本文对自紫杉醇发 现以来的研究进展进行了比较详尽的综述。包括以下几个部分:1.紫杉醇的 发现和历史;2.紫杉醇的药效;3.紫杉醇的来源;4.紫杉醇的生物合成途径 及其相关酶基因的研究。 关键词:紫杉醇;综述;生物合成 紫杉醇(paclitaxe,l商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最效的抗癌药物之一。 1紫杉醇的发现和研究历史 为了寻找安全有效的抗肿赠新药,早在1958年美国国家癌症协会(NC I)就发起一项历时2O余年的筛选315万多种植物提取物的计划。在计划实施的过程中,W all和W an i于1963年从太平洋红豆杉的皮中提取得到紫杉醇;1964年用细胞毒性实验证明了这一提取物的生物活性;1969年确定了紫杉醇为其中的活性成。同年,W an j等确定了该物质的化学结构。此后,美、日、法、德等国的药理学家和药物化学家进行了大量研究。1978年,确定了紫杉醇的剂型。1979年,H or w itz等人报告紫杉醇的作用机理。1980年,进行给药规程化研究。1983~1987年完成?期临床试验。1987~1989年完成ò期临床试验。1990年以后,转入ó期临床试验。1992年12月29日,美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌。1992年度,FDA共批准26个新分子产品(NM Es),其中有6个是世界首次上市,紫杉醇是其中之一[1-5]。 2紫杉醇的药效 紫杉醇是二萜类化合物,相对分子质量为85319,熔点213-216e,具有高度亲脂*收稿日期:2006-09-10