中国肿瘤２００７年第１６卷第５期
癌痛动物模型及病理机制研究进展
童晔玲，何国浓，严继贵，俞丽霞，王泽时
（浙江中医药大学，浙江杭州３１００５３）
摘要：近年来不断出现的癌痛动物模型为癌症机制的研究提供了有效的工具。癌痛有其
独特的病理机制，与外周敏化、
中枢敏化、骨溶解和肿瘤对外周神经的直接作用等有关。全文综述癌痛动物模型及癌痛机制的研究进展。关键词：癌痛；动物模型；机制中图分类号：Ｒ７３０．５文献标识码：Ａ文章编号：１００４－０２４２（２００７）０５－０３３８－０２
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣａｎｃｅｒＰａｉｎ
ＴＯＮＧＹｅ－ｌｉｎｇ，ＨＥＧｕｏ－ｎｏｎｇ，ＹＡＮＪｉ－ｇｕｉ，ｅｔａｌ．
癌痛属慢性疼痛的范畴，与炎症痛、神经病理性痛相比，有其独特而复杂的机制，癌痛动物模型的出现，为癌痛机制的研究提供了合适的动物模型，这将对癌痛机制的深入探讨、寻找缓解癌痛新方法、筛选有效的镇痛药物提供极为有效的途径。本文就近几年出现的癌痛动物模型及癌痛病理机制的研究概况作一综述。
１
癌痛的动物模型研究
由于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等常发生骨转移，肿瘤骨侵袭和扩散造成骨癌痛，是癌症诱发疼痛的主要原因，所以目前关于癌痛模型的研究集中于肿瘤骨转移模型。
１９９９年美国的Ｓｃｈｉｗｅｉ等［１］首次报道了小鼠股骨癌痛模型。将溶骨性的ＮＣＴＣ２４７２纤维肉瘤细胞种植于同源Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ小鼠股骨远端的骨髓腔内，种植后第５ｄ出现骨质破坏，破骨细胞数目增多，种植后１４ｄ，行为学上出现自发痛和触诱发痛，疼痛程度与骨质破坏程度成正比，神经递质也有改变，且可以被骨保护素（ＯＰＧ）所逆转。
２００１年Ｗａｃｎｉｋ等［２］建立了小鼠跟骨癌痛模型，将ＮＣＴＣ２４７２细胞植入小鼠跟骨，种植后第３ｄ肿瘤细胞与骨粘连，第６ｄ出现骨质溶解，同时出现机械性痛觉增敏和冷刺激痛觉增敏，一直持续１６ｄ，注射吗啡（ＥＤ５０９．０ｍｇ／ｋｇ）可以缓解机械性痛觉增敏现象。他们还建立了小鼠肱骨癌痛模型，方法及各项指标与跟骨癌痛模型类似［３］。
２００２年英国学者Ｍｅｄｈｕｒｓｔ等建立了大鼠胫骨癌痛模型。该模型是在同源ＳＤ大鼠的胫骨骨髓腔
内注射３×１０３ＭＲＭＴ－１大鼠乳腺癌细胞，种植后１０ｄ～
１４ｄ，Ｘ线片上显示胫骨骨质显著破坏，第２０ｄ骨矿物含量和密度下降，组织学切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察发现破骨细胞数量显著增多。动物在术后第１２ｄ～１４ｄ出现触诱发痛和痛觉过敏，１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ吗啡有效［４，５］。
目前，国内也已成功复制出大鼠胫骨癌痛模型。谭煌英等［６］按照Ｍｅｄｈｕｒｓｔ的方法对骨癌痛模型进行了复制，并从疼痛行为学、放射学、组织学多方面进行研究，结果与文献报道基本一致，是国内研究癌痛模型的起点。董航等［７］在此基础上有所创新，运用ＭＡＤＢ－１０６大鼠乳腺癌细胞注入ＳＤ大鼠胫骨骨髓腔，机械痛和辐射热痛刺激的缩爪阈值在术后各时间点相比差异显著；术后８ｄＸ射线显示注射部位松质骨出现放射性缺损病灶，第１４天松质骨放射病灶增多，骨皮质缺失，第２２ｄ出现严重的骨破坏；术后８ｄ大鼠后肢苏木精—伊红染色见骨髓腔有异型细胞，骨小梁未见广泛破坏；术后１４ｄ可见肿瘤细胞充填骨髓腔，引起骨小梁广泛破坏；术后２２ｄ可见肿瘤细胞穿破骨皮质，侵及周围肌肉及软组织。
上述的这些骨癌痛模型中，应用乳腺癌细胞建立的大鼠胫骨癌痛模型可视为临床常见的乳腺癌骨转移模型，手术操作较简便，评价方法成熟，具有研究意义。
２
癌痛的发生机制
２．１
初级感觉神经元兴奋性异常增加（外周敏化）初级感觉神经元位于脊髓背角神经节（ＤＲＧ），分布着感受不同刺激的多种受体，可将各种伤害性刺激转化为电化学信号传导至中枢神经系统。在持续的外周刺激下，ＤＲＧ神经元发生可塑性变化，外
收稿日期：２００６－０８－２９；修回日期：２００６－１０－１０通讯作者：王泽时、俞丽霞基金项目：国家“九五”攻关项目（９６－９０６－１０－０１（０２））
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周神经敏感性增加，表现出痛阈降低，痛觉过敏和触诱发痛。以往的研究表明，肿瘤组织能释放一系列的生长因子、细胞因子和化学因子，如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）、前列腺素（ＰＧＥ）、内皮素（ＥＴ）、白细胞介素－１（ＩＬ－１）、白细胞介素－６（ＩＬ－６）等，而初级感觉神经元可以表达其中多种因子的受体［８￣１０］。另外，肿瘤组织中大约有２０％￣３０％的巨噬细胞能产生肿瘤坏死因子和ＩＬ－１等［１１］。肿瘤组织分泌的这些因子可能作用于初级感觉神经元上各自的受体，激活和敏化感受器，参与癌痛的产生［１２］。
２．２脊髓的神经化学变化（中枢敏化）
肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋，异常兴奋的神经元不断向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动，再经不同的上行传导束到达高级中枢。初级感觉神经元异常兴奋使ＤＲＧ内的胶质细胞等合成、释放新的递质如ＥＴ－１或对原有的递质如Ｐ物质（ＳＰ）、ＳＰ受体（ＳＰＲ）等进行调节。实验发现，骨癌痛模型鼠患侧肢体相应的脊髓节段存在神经化学变化，包括星形胶质细胞增生、谷氨酸重摄体转运体减少、脊髓ＳＰ受体内吞、Ⅲ￣Ⅳ层强啡肽、Ⅰ层神经元ｃ－ｆｏｓ表达增加等，而正常动物中只有在伤害性刺激下才能出现上述变化，提示骨癌痛时存在外周传入神经敏化［１，４，１２，１３］。
星形胶质细胞与癌痛密切相关，在各种模型中都能观察到星形胶质细胞的活化反应，多种痛相关物质如缓激肽、胆囊收缩素、ＳＰ、兴奋性氨基酸等都能激活它，而激活后的星形胶质细胞可引发痛增强反应。活化后的星形胶质细胞通过释放多种神经活性物质直接影响神经元可塑性，促进初级传入终末释放多种致痛物质［１４］。另外，星形胶质细胞能释放一系列的细胞因子和生长因子，改变周围的神经化学环境，参与痛觉信号的传递。各种损伤均可引起星形胶质细胞反应，表现为细胞数增加，胞体肥大，分支增多，ＧＦＡＰ表达增加。上述研究表明，癌痛的产生与脊髓星形胶质细胞数量和功能的变化密切相关。２．３骨溶解
对骨转移病人骨代谢的临床分析表明肿瘤所致骨质破坏（骨溶解）与骨癌痛的发生密切相关。动物模型的研究证实，肿瘤刺激破骨细胞，引起骨溶解和骨形成的失衡，产生明显的骨质破坏，而且其破坏程度与痛行为、脊髓背角神经节（ＤＲＧ）的神经化学改变呈正相关。破骨细胞的过度活跃是骨癌痛发生的前提，其传导网络极其复杂，ＲＡＮＫＬ－ＲＡＮＫ－ＯＰＧ调节轴是其分化和活化的主要调节形式。ＲＡＮＫＬ及其信号转换受体ＲＡＮＫ具有刺激破骨细胞前体分化为破骨细胞、增强破骨细胞活力的作用，而骨保护素（ＯＰＧ）作为诱饵受体，能与其配体ＲＡＮＫＬ以高亲和力结合，阻止ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ的结合，抑制破骨细胞参与骨吸收。因此ＲＡＮＫＬ和ＯＰＧ的比例决定了破骨细胞介导的骨质破坏的程度。在肿瘤分泌的多种因子参与下，ＲＡＮＫ经ＲＡＮＫＬ激活后，通过ＩＫＫ、ＩＮＫ、ｐ３８、ＥＲＫ、ｃ－Ｓｒｃ酪氨酸激酶等蛋白激酶途径实现信号传导，影响基因表达，调节ＯＣ和蛋白酶水平，激活破骨细胞［１５，１６］。
２．４肿瘤对外周神经的直接作用
肿瘤发展到后期，随着肿瘤体积的增大，局部组织压力增加，压迫支配该部位的神经纤维末梢，引起机械损伤、压迫和缺血。同时，肿瘤释放的化学因子、细胞因子、生长因子等不但破坏局部组织，也破坏支配局部组织的神经分布，这些都会导致神经病理性疼痛的发生。
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中国肿瘤２００７年第１６卷第５期
第七章呼吸系统病理 第一节上呼吸道及气管炎 概念：上呼吸道炎是指鼻腔到喉部之间的黏膜炎症, 常见的为鼻炎(rhinitis)、喉炎(laryngitis)；气管炎(tracheitis)是气管黏膜的炎症，通常起初为急性卡他性炎，以后可发展为纤维素性炎、化脓性炎症和纤维素性坏死性炎症。 病因： 感染性因素: 病毒、细菌、寄生虫； 非感染性因素：化学因素、物理因素 常见疾病； 1. 马鼻疽 ?由鼻疽杆菌引起马的慢性传染性疾病，在机体的任何组织和器官都可以引起特异性的鼻疽性炎。 ?主要经消化道感染，也可经呼吸道和皮肤感染。 ?最易受损的部位为：肺脏、鼻腔粘膜、皮肤和相应的淋巴结 ?病理类型：鼻型、肺型和皮肤型 ?病变特征：以肺、呼吸道黏膜形成结节性病变为特征。 ?人可感染本病，牛、绵羊、猪不受感染，为人畜共患传染病 鼻腔鼻疽病理变化： ?病变始于黏膜下的腺体间质，逐渐形成渗出性结节，隆出黏膜表面，粟粒大，黄白色，周围 有红晕。 ?以后表面黏膜坏死，形成糜烂与溃疡。溃疡可融合成一片，边缘因炎性水肿而成堤状隆起， 呈现喷火口状溃疡。溃疡底部可深达软骨致使软骨坏死、导致鼻中膈穿孔。 ?在抵抗力增强时，溃疡周边长出肉芽组织向中心进展，填充缺损，肉芽组织成熟收缩，形成 放射状或冰花状结缔组织疤痕。 ?喉头、气管黏膜的鼻疽结节的发生、发展与鼻腔黏膜所见者类似。 2. 牛恶性卡他热 恶性卡他热又称恶性头卡他（malignant head catarrh）是牛等有蹄动物一种急性、发热性、淋巴细胞增生病。本病呈世界性分布，我国亦有散发性病例。本病多见于1~4岁的牛。实验动物只有兔对本病敏感。本病分为两型：非洲型，发生于与角马相伴的牛，又称角马相关型
肿瘤动物模型的构建——白血病篇 导读白血病( Leukemia )是一种常见的恶性血液疾病，俗称血癌。据统计，白血病是儿童恶性肿瘤的头号原因，在儿童及35 岁以下成人中发病率位居第一[1] 。同时也是十大恶性肿瘤之一。目前，白血病具体的发病原因至今尚未研究透彻，因此建立合适的白血病动物模型，对于白血病发病机制及药物研发具有重要意义。本期为大家综述了白血病的基本情况及小鼠模型的分类、建立方法和应用。 第一章：白血病基本常识白血病是常见液体瘤白血病是常见的液体瘤，与结肠癌、肝癌等实体瘤不同的是，它是造血干细胞的异常分化和过度增殖导致，因此肿瘤细胞会遍布全身，会侵犯身体的每个脏器，造成全身衰竭。造血干细胞是血液系统中的成体干细胞，具有长期自我更新和分化成各类成熟血细胞的能力。如下图为造血干细胞可分类形成各种血细胞，如红细胞、血小板和白细胞：造血干细胞分化成各类血细胞(图片来自https://www.doczj.com/doc/7712109542.html, 网站) 白血病致病因素有哪些呢？ 现阶段认为白血病的发病因素：化学因素、电离辐射、药物、毒物、病毒、遗传因素等有关。 白血病主要分为四类 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性
和慢性两大类，临床上，白血病共分为四大类：急性髓系白 血病（AML ）、急性淋巴细胞白血病（ALL ）、慢性髓系白血病（CML ）和慢性淋巴细胞白血病（CLL ）。儿童白血病90% 以上是急性的，其中急性白血病中70% ～80%是ALL。第二章：实验研究所用白血病模型首先，来了解一下常用 的细胞株白血病中常用的小鼠品系用于建立白血病小鼠模型的小鼠可分为近交系和突变系。根据不同类型和目的选择不同的小鼠品系，具体如下图所示：最后说说常用的动物模型，主要分为三类： 一、异种移植模型异种移植模型是最常用的淋巴瘤动物模型。根据实验目的选择相应的小鼠品系和细胞株后，通常细胞的接种方式为皮下注射、腹腔注射和尾静脉注射。 皮下注射和腹腔注射操作简单，很快在接种部位形成肿瘤或 腹腔内形成多发性肿瘤，适合筛选针对白血病的药物。但该 类模型与白血病临床病人实际情况差距较大。异种移植型白 血病模型异种移植示意图[2] 尾静脉注射接种模型，可形成全身性扩散的白血病模型。符 合白血病临床过程规律，此模型以动物生存期作为评价药效 的主要指标，并对采血样本进行血细胞的形态学检测。下面以尾静脉注射模型实验步骤为例： 根据实验目的选择实验小鼠和细胞（如NOD-SCID 小鼠和人急性早幼粒细胞白血病细胞株）；荷瘤细胞量一般1-2 ×
建立小鼠肿瘤模型的研究进展 摘要：建立一种理想的肿瘤动物模型对研究肿瘤的发病、治疗和预防有重大的意义。其中小鼠肿瘤模型具有生长周期快、易获得、易操作等优点被基础实验研究所广泛采用，如何选择和建立一个合适的小鼠肿瘤模型对肿瘤的整个研究有着举足轻重的作用。 关键字：肿瘤，动物模型，小鼠 肿瘤，是一种严重威胁人类健康的多发病和常见病。对肿瘤的研究一般都是在人类疾病动物模型的基础上展开的。建立一个完全反映人类疾病的动物模型比较困难，但可依据不同的实验目的选择相应的动物实验模型。 1.实验动物的选择 可用作肿瘤模型的动物有很多，小鼠肿瘤模型作为其中一种常用模型主要因为有以下几个优点。（1）易获得，常用的肿瘤模型小鼠通常采用SPF级小鼠，SPF级小鼠一般医学院校及研究所都能买到。（2）生长周期短，一般小鼠肿瘤模型两周左右就能长大，能大大缩短实验周期。（3）易操作，小鼠的动物实验操作一般简便，因此可适当增加组内样本数量，使实验数据更具说服力。 2.理想的建立肿瘤模型应具备的条件 （1）肿瘤生长的过程应与人类肿瘤生长过程相似，做到尽可能复制出与人类肿瘤相同的模型。 （2）制作模型的方法简单易行。 （3）动物模型的重复性要好，要能满足实验的多次重复试验结果稳定性好。 （4）采用的建模方法对实验人员和环境无危害或危害较小。 3.肿瘤来源的选择 现在世界上保有近500种的动物移植瘤，但常用于筛药的不到40种，多数为小鼠肿瘤，其次是大鼠和仓鼠移植瘤，包括小鼠L1210淋巴白血病，P1534淋巴白血病，艾氏腹水瘤，Friehd病毒白血病，肉瘤180，白血病P388，Lewis肺癌，腺癌755，白血病615，Walker-256，吉田肉瘤，肉瘤45，Liol淋巴瘤，Dunning 白血病，Ｗagner癌肉瘤，白血病L5170Y，P1798淋巴肉瘤，LPC-1浆细胞瘤，淋巴瘤8，B16或Cloadman黑色素瘤，Ridaway骨肉瘤，Gardner 淋巴肉瘤，肉瘤37，P315白血病，Mur hy-sturm淋巴肉瘤，Jensen肉瘤，Geurin氏癌，仓鼠十二指肠腺癌和人体肉瘤HSL第1代杂交鼠移植。它们对抗癌药作用的敏感性大致可分
精心整理动物病理学试题集与答案 第一章疾病概论 一、名词解释 1 疾病 2 因果转化规律 1 、、 2 起。 3 。 三 1 A. 2 A. 1 1 1 2 1 有一定的选择性；有一定的特异性；有传染性和一定的持续性； 侵入机体内生长繁殖并产生毒素；机体反应性及抵抗力起着及重要作用 2 痊愈；脓毒败血症 3 化学性致病因素进入机体后常积蓄到一定量才引起发病；对组织器官选择性地毒害；在整 个中毒过程中都起作用。 三选择题 1 C 2 A、B、C、D 四、判断题 × 五、问答题
1 疾病发展过程中的共同规律是什么？ 1、损伤与抗损伤贯穿于疾病发展的全过程 （1）一般情况下损伤对机体有害，抗损伤对机体有利，两者力量的对比决定着疾病发展的方向。 （2）损伤与抗损伤可以互相转化 例如：细菌性痢疾的初期，腹泻是一种保护性反应（抗损伤），继续腹泻引起脱水、酸中毒、休克。 2 疾病过程中的因果转化规律及主导环节 疾病过程中第一原因引起某一个结果，此结果变为另一原因又引起第二个结果，这种疾病过程中因和果交替出现的规律称为疾病过程的因果转化规律。 主导环节：因果转化链上不是所有的环节对疾病的发生和发展都起同样作用，而有一个 3 1 2 3 4 5 1 和。 1 A. 2 A. 3 A. 4 A. 局部静脉血液回流受阻 B. 心脏机能能障碍 C. 胸膜疾病 D. 小动脉扩张 5 属于渗出性出血的是（）。 A. 点状出血 B. 斑状出血 C. 益血 D. 出血性浸润 四、问答题 1 渗出性出血的原因是什么？ 2 血栓形成的过程是什么？ 标准答案 一、名词解释
1 动脉性充血：由于局部组织或器官的小动脉和毛细血管扩张，流入血量显着增多，而静脉血回流量正常，使组织或器官内含血量增多，称为动脉性充血。简称充血。 2 静脉性充血：静脉血回流受阻，血液淤积于小静脉和毛细血管内，引起局部组织或器官内静脉血量增多称为静脉性充血。 3 出血：由于小动脉血流受阻，流入局部组织器官的血量减少或完全断绝的现象。 4 血栓形成：在活体心脏或血管内血液成分中发生血小板粘集或血液凝固并形成固体质块的过程。称为血栓形成。固体质块称为血栓。 5 梗死：由于局部组织的动脉血流断绝因缺血而发生的坏死。 二、填空题 心血管内膜损伤、血流状态改变、血液性质改变 三、选择题 1 （1 （2 （3） （4） （5 2 1 2 3 代谢性酸中毒 4 呼吸性碱中毒 二、选择题 1 局部小动脉痉挛、受压迫或阻塞可引起局部缺血，进一步导致（）。 A.代谢性酸中毒 B.呼吸性酸中毒 C.代谢性碱中毒 D.代谢性碱中毒 2 大面积烧伤时大量血浆丢失，引起（）脱水。 A.高渗性 B.低渗性 C.等渗性 D.混合性 3 属于肝淤血的原因是（）。 A.右心衰竭 B.左心衰竭 C.血浆渗透压降低 D.水、钠潴留
1.大叶性肺炎的病变性质是： A．纤维素性炎 B．变态反应性炎 C．化脓性炎 D．浆液性炎 E．出血性炎 正确答案：A 答案解析 （P186）大叶性肺炎主要病理变化为肺泡腔内的纤维素性炎症。（A对，B、D、E 错）；小叶性肺炎属于化脓性炎症（C错）。 2.引起大叶性肺炎最常见的细菌是 A.葡萄球菌 B.链球菌 C.肠球菌 D.肺炎球菌 E.肺炎杆菌 正确答案：B 答案解析 (P185)大叶性肺炎90%由肺炎链球菌引起，以3型毒力最强（B对，A、C、D、E 均错） 3.大叶性肺炎好发人群为： A.婴幼儿 B.少年儿童 C.青壮年 D.中老年 E.癌症晚期 正确答案：C 答案解析 （P185）大叶性肺炎多见于青壮年。（C对，A、B、D、E均错） 4.大叶性肺炎患者灰色肝样变期与红色肝样变期的临床表现不同在于( ) A．胸痛消失 B．咳铁锈色痰 C．缺氧状况有所好转 D．重新出现啰音 E．开始出现肺实变体征 正确答案：C 答案解析 （P186）灰色肝样变期因肺泡间隔毛细血管受压，血流量显著减少，静脉血氧含量不足反而减轻，使得缺氧改善。（C对）；咳铁锈色痰、X线检查可见大片致密阴影是处于红色肝变期。（B、E错）；胸痛消失是溶解消散期。（E错）。
5.大叶性肺炎患者，明显的紫绀症状常出现在哪一期( ) A．充血水肿期 B．红色肝样变期 C．灰色肝样变期 D．溶解消散期 E．病变恢复期 正确答案：B 答案解析 （P186）红色肝变期患者动脉血中氧分压因肺泡换气和肺通气功能障碍而降低，出现发绀等缺氧症状。（B对）充血水肿期主要症状是寒战、高热、白细胞升高。（A错）；灰色肝样变期临床表现是咳出铁锈色痰转黏液脓痰、缺氧明显改善（C 错）。 6.大叶性肺炎患者的铁锈色痰变成黏液脓痰是在( ) A．充血水肿期 B．红色肝样变期 C．灰色肝样变期 D．溶解消散期 E．病变恢复期 正确答案：C 答案解析 （P186）灰色肝变期患者纤维网中有大量中性粒细胞，因肺泡壁毛细血管受压迫，肺泡腔内几乎很少见到红细胞，咳出铁锈色痰转黏液脓痰。（C对）；选项A充血水肿期主要症状是寒战、高热、白细胞升高。（A错）；红色肝样变期临床表现缺氧显著、咳铁锈色痰，病变波及胸膜则引起纤维素性胸膜炎发生胸痛。（B错）。 7.易并发肺肉质变的肺部疾病是( ) A．间质性肺炎 B．大叶性肺炎 C．小叶性肺炎 D．病毒性肺炎 E．干酪样肺炎 正确答案：B 答案解析 （P187）大叶性肺炎的并发症肺肉质变，是由于肺内炎性病灶中性粒细胞渗出过少，大量未能被溶解的纤维素被肉芽组织取代而机化。（B对，A、C、D、E均错） 8.肺部疾病痊愈时，容易完全恢复组织正常的结构和功能的疾病是 A.慢性支气管炎 B.大叶性肺炎 C.小叶性肺炎 D.病毒性肺炎 E.慢性肺气肿
动物病理诊断习题
动物病理诊断 一、名词解释 1.尸冷死亡后由于体内产热过程停止,尸体 温度逐渐降至同于外界环境温度的水平。 2.尸僵动物死后几个小时(一般3~6个小时), 即从头部开始,各部位的肌肉痉挛性收缩而变为僵硬,各关节不能屈伸,尸体固定成一定的姿态,这种现象称为尸僵。 3.尸斑动物死亡后,由于心脏和大动脉管的 临终收缩及尸僵的发生,将血液排挤到静脉系统内,并由于重力作用，血液流向尸体的低下部位,使该部血管充盈血液,组织呈暗红色(死后1~1.5个小时出现)。初期,用指压该部可使红色消退,并且这种暗红色的斑可随尸体位置的变更而改变。后期, 由于发生溶血,使该部组织染成污红色(一般在死后24小时左右开始出现),此时指压或改变尸体位置时也不会消失。 4.尸体自溶是指体内组织受到酶 (细胞溶、 酶体的酶)的作用而引起自体消化的过程,表现最明显的是胃和胰腺。
5.尸体腐败是指尸体组织蛋白由于细菌的作 用而发生腐败分解的现象。 6.尸体剖检术式运用病理知识，对死亡动物进 行解剖检查的技术 7.尸体血液凝固猪死后不久,在心脏和大血 管内的血液即凝固成血凝块。死亡较慢者,血凝块往往分为两层,上层呈黄色鸡油样的是血浆,下层呈暗红色的为红细胞。 8.超薄切片术是透射电镜样品制备方法中最 基本的一种。由于电子束穿透能力的限制透射电镜观察的样品必须很薄，普通光镜切片厚度约3～5μm，而透射电镜切片厚度则要求在50～80nm左右。这种薄切片称为超薄切片。 超薄切片技术包括：取材、固定、脱水、浸透、包埋、切片及染色。 9.生物芯片技术是将大量具有生物识别功能 的分子或生物样品有序地点阵排列在支持物上并与标记的检体分子同时反应或杂交，通过放射自显影、荧光扫描、化学发光或酶标显示
呼吸系统病理
?上呼吸道和肺脏是机体进行气体流通、出入、气血交换的场所。由于呼吸器官直接与外界相通，所以在呼吸运动过程中外环境中的有害物质，均可随吸入的空气直接侵入而受到损害，此外，机体其他器官系统的病变也可以通过血液循环与神经、体液调节紊乱等方式而损害呼吸器官，常见的有上呼吸道炎症、肺炎、肺萎陷和肺气肿。
上呼吸道炎症 ?上呼吸道炎症是指鼻腔、喉和气管黏膜的炎症，即鼻炎、喉炎和气管炎。其病变的表现形式与一般黏膜的炎症是相同的，通常开始为急性卡他性炎，以后可发展为化脓性炎、纤维素性炎或纤维素性坏死性炎。有些病例的炎症开始于鼻腔，进而沿呼吸道黏膜向下蔓延，引起咽炎、喉炎、气管炎和支气管炎，甚至可能波及肺而导致肺炎。
病因 ?上呼吸道的炎症可以由物理性因素、化学性因素和寄生虫（如绵羊鼻蝇蛆）等所引起，但多数的病因是病原微生物，其中有些微生物只单独引起鼻炎、喉炎或气管炎，有些病原如腺疫链球菌、鼻疽杆菌、支气管败血波氏杆菌、传染性喉气管炎病毒、恶性卡他热病毒等，可引起上呼吸道和肺脏等多种器官的炎症。
病理变化 ?上呼吸道黏膜在炎症初期呈浆液性卡他，此时黏膜充血、肿胀，有少量白细胞浸润，黏膜上皮细胞变性、坏死、脱落，渗出的浆液经缺损的黏膜面流出，为稀薄、透明的液体，其中混有少量嗜中性粒细胞和脱落上皮。随着黏膜的炎症反应加剧，白细胞渗出增多，且黏膜上和黏液腺分泌黏液的功能亢进，致使黏膜表面渗出物转变为灰白色的黏稠液体。以后炎症可转变为脓性卡他，此时渗出的大量嗜中性粒细胞崩解，黏膜表层组织坏死、液化，黏膜表面出现黄白色、粘稠、浑浊的脓性渗出物；黏膜充血、肿胀，有时可见糜烂。
肿瘤模型专题 1.最新的药效学指导原则要求化药临床前进行至少5种人源肿瘤的 体内抗癌活性评价，以确定药效及抗瘤谱。 2.瘤株对药物的敏感性通过体外筛选可以说明，而体内评价更大程 度上是考虑药物经体内吸收、分布、代谢之后的活性，由于目前的肿瘤模型多采用皮下接种，并不能完全反映药物的组织分布对其影响，所以感觉这种要求就显得不是很必要。注解：体内的敏感性不是仅考虑吸收分布代谢的影响，一些样品，体外活性都是不错的，体内甚至是瘤内直接注射给到很高剂量都没有效果，肿瘤细胞在体内和体外的生存环境差别很大，体外模拟的生存环境完全不能体现出体内的状态。 3.皮下接种是一个目前能找到的最好的权宜之计了，实际上，SFDA 明确表示，鼓励原位肿瘤模型，但是由于技术的原因，很多瘤株都无法实现。而皮下模型有它的一系列优点：稳定，便于观察，易于构建，易于控制等等，能够在一定程度上反映药物经过体内过程的疗效，所以目前只能用它来进行评价。 4.实际上原位肿瘤模型仍然不能很好的反映临床肿瘤的特点，目前 能够预见得到最好的模型应该是经过基因修饰（转基因等）的能够集中比较均匀的自发模型，这才是和临床最接近的肿瘤模型。
但是目前的经过基因修饰的自发肿瘤模型种类很少，而且可控制性差，周期长，所以还要经过很长时间的改善才能大规模的应用。 5.常规的肿瘤细胞株接种后如果不能成瘤，细胞悬液就会被动物吸 收 6.瘤体积可用游标卡尺量最长径（a)和最短径（b），体积计算公式： V=πab^2/6,每2-3天测一次。体积=宽^2*长/2的公式计算肿瘤体积；抑瘤率=（对照组-治疗组）/对照组*100%；； tumor size = width2· length · .；Πab2/6；关于肿瘤体积的计算：....../6约等于/2。如果想做得讲究一点，应该用RTV计算肿瘤体积： RTV （某日某老鼠的相对肿瘤体积）=TV(测量当天该老鼠的肿瘤体积）/TV（分组当天该老鼠的肿瘤体积）*100，在此基础上进行平均值SD等数据的计算 7.是否必须称重小鼠的胸腺和脾脏 8.超过7天的腹水再传代就很容易出现血性；动物的周龄也不要太 大，6周左右。传代次数太多也很容易出现血性腹水。血性腹水可以离心后加 N的NH4CL溶液破红细胞，然后精确一些的控制条件（接种量，传代时间，动物周龄等）传几代，很多情况下再传一两代后会有不血性的种鼠出现，然后用这只种鼠的腹水继续传代 9.皮下接种与剥瘤子：小鼠肿瘤剥瘤子是一个艰难的过程，但是可 以一定程度上的改善一下：接种的时候要精确控制接种在皮下，靠皮内会与皮肤强烈粘连，靠肌肉会与肌肉强烈粘连，而且不要
脑肿瘤动物模型的研究 动物模型是研究肿瘤发病机制和检验各种治疗方法的有力武器，本文就脑肿瘤动物模型的历史发展和应用前景作一综述。 脑肿瘤目前仍是严重威胁人类健康和生命的疾病，而肿瘤实验动物模型的建立为研究其发病机制、生物学特性和检测各种治疗方法提供了一种高模拟性工具。自上世纪以来，先后建立了化学物质诱发脑肿瘤模型、病毒诱发模型、同种以及异种移植模型，随着现代分子生物学技术的发展，转基因动物模型又将成为人们研究的热点。 1.早期脑肿瘤动物模型及其局限性 1．1 自发性脑肿瘤动物模型 脑肿瘤在哺乳动物中的发病率不一，有报道狗为0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）为0.44%，但另一组41000只SD大鼠中仅发现38例中枢神经系统肿瘤，在灵长类动物中更为罕见，曾解剖14000只恒河猴和1247只猕猴尸体，未发现一例脑肿瘤[1]。由于发病率低，加之自发瘤的隐匿性及荷瘤动物生存期短的特点，自发瘤模型难以用于临床。 1．2 化学物质诱发模型 早期使用甲基胆蒽注入鼠脑实质内可成功诱发出脑肿瘤，其中大部分为胶质瘤和脑膜肉瘤。在20世纪70年代，开始使用一种合成的致癌物质N-亚硝基脲及其衍生物乙基亚硝基脲（ENU）等进行肿瘤诱发实验。Kostener[2]等将50㎎/㎏的ENU给受孕20天的大鼠一次性静脉注射后，子代中均出现了中枢神经系统肿瘤，但ENU对成年鼠诱发脑肿瘤率较低。亚硝基脲类物质诱发的脑肿瘤在部位、类型、诱导时间以及恶性程度等方面均有很大差异。 1．3病毒诱发模型 由于发现病毒与脑肿瘤的发病存在一定的关系，一些学者试图使用病毒进行脑肿瘤诱发实验，核糖核酸病毒（Rous肉瘤病毒）和脱氧核糖核酸病毒（腺病毒）均可诱发脑肿瘤。Bigner[3]等把浓缩的Rous肉瘤病毒（0.01ml）注射到一种新生犬脑内，经一段潜伏期后全部发生胶质瘤或肉瘤，而且在动物体内并未发现子代病毒，这说明病毒的致瘤机理可能与其复制无关。中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/7712109542.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状也有人将AD12病毒直接注入到出生后24小时的鼠脑实质内，经过数月的潜伏期后就能发生脑肿瘤，其中大部分为髓母细胞瘤。Tabuchi[4] 则把感染Rous病毒的纤维母细胞接种到猴的右额叶内，73%发生了肿瘤，主要是肉瘤。病毒诱发的脑肿瘤可在同种动物中连续传代，经过克隆后可制成生物特性稳定的模型，但其致瘤周期不一，诱发瘤性质差别较大，而且病毒不宜保存，对人也有一定的伤害作用，从而限制了其应用。 2．脑肿瘤移植模型 同种移植模型较多用于胶质瘤的研究。将诱发的鼠脑胶质瘤进行体外细胞培养，形成稳定的细胞系，如C6，9L，BT4A等，再将这些细胞植入同种大鼠脑内，可得到同种移植胶质瘤模型。脑肿瘤同种移植模型虽能提高肿瘤的模拟性和统一性，但动物脑瘤与人脑瘤相比，在遗传学、细胞动力学和生物学方面均存在显著的差异，因而人们将目光更多地投向脑肿瘤异种移植模型。 由于免疫排斥反应的存在，早期多将肿瘤移植于动物免疫缺陷区，如豚鼠眼前房、仓鼠颊囊、兔角膜和鸡胚绒毛膜等，还有学者采用药物、X线照射等方法抑制动物免疫反应[5]。直到1968年由于免疫缺陷动物的发现，才真正开创了脑肿瘤异种移植动物模型的时代，这些动物包括T淋巴细胞功能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴细胞功能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴细胞联合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前对于脑肿瘤移植的方法还存在不同意见，主要包括：脑内移植、肾包膜下移植和皮下移植。脑内移植最接近肿瘤的人体生长环境，但其操作复杂，动物感染及死亡率高。近来有学者[6]采用立体定向技术将浓缩的肿瘤
动物病理学（动物病理诊断） 第一节动物尸体剖检技术 一、尸体剖检概述 动物尸体剖检是运用病理解剖知识，通过检查尸体的病理变化，来诊断疾病的一种方法。剖检时，必须对病尸的病理变化做到全面观察，客观描述，详细记录，然后运用辩证唯物主义的观点，进行科学分析和推理判断，从中作出符合客观实际的病理解剖诊断。 （一）尸体剖检的意义 尸体剖检是运用兽医病理学知识检查尸体的病理变化，来诊断和研究疾病的一种方法。病理解剖学的研究主要依靠这种方法，在临床实践上则经常应用这种方法对病畜进行死后诊断。 尸体剖检的意义有以下三方面。 1．提高临床诊断和治疗质量。在临床实践中，通过尸体剖检，可以检验临床诊断和治疗的准确性，及时总结经验，提高诊疗质量。 2．尸体剖检是最为客观、快速的畜禽疾病诊断方法之一。对于一些群发性疾病，如传染病、寄生虫病、中毒性疾病和营养缺乏症等，或对一些群养动物(尤其是中、小动物如猪和鸡)疾病，通过尸体剖检，观察器官特征病变，结合临床症状和流行病学调查等，可以及早做出诊断(死后诊断)，及时采取有效的防治措施。 3．促进病理学教学和病理学研究。尸体剖检是病理学不可分割的、重要的实际操作技术，是研究疾病的必需手段，也是学生学习病理学理论与实践结合的一条途径。随着养殖业的迅速发展和一些新畜种、新品种的引进，临床上常会出现一些新病，老病则可能发生新变化，给临床诊断造成一定的困难。对临床上出现的新问题，或新的病例进行尸体剖检，可以了解其发病情况，疾病的发生、发展规律以及应采取的防治措施。
尸体剖检，常按一定的目的进行。按剖检目的不同，尸体剖检分为诊断学剖检、科学研究剖检和法兽医学剖检3种。诊断学剖检的目的在于查明病畜发病和致死的原因、目前所处的阶段和应采取的措施。这就要求对待检动物的全身每个脏器和组织都要做细致的检查，并汇总相关资料进行综合分析。只有这样，才能得出准确的结论。科学研究剖检以学术研究为目的，如人工造病以确定实验动物全身或某个组织器官的病理变化规律。多数情况下，目标集中在某个系统或某个组织，对其他的组织和器官只做一般检查。法兽医学剖检则以解决与兽医有关的法律问题为目的，是在法律的监控下所进行的剖检。三者各依其目的要求来考虑剖检方法和步骤。 （二）尸体的变化 动物死亡后，有机体变为尸体。因体内存在着的酶和细菌的作用以及外界环境的影响，动物死亡后逐渐发生一系列的死后变化。在检查判定大体病变前，正确地辨认尸体变化，可以避免把某些死后变化误认为生前的病理变化。尸体的变化有多种，其中包括尸冷、尸僵、尸斑、尸体自溶、尸体腐败、血液凝固。 1．尸冷指动物死亡后，尸体温度逐渐降至外界环境温度水平的现象。尸冷之所以发生是由于机体死亡后，机体的新陈代谢停止，产热过程终止，而散热过程仍在继续进行。在死后的最初几小时，尸体温度下降的速度较快，以后逐渐变慢。通常在室温条件下，一般以1℃／h的速度下降，因此动物的死亡时间大约等于动物的体温与尸体温度之差。尸体温度下降的速度受外界环境温度的影响，如受季节的影响，冬季天气寒冷将加速尸冷的过程，而夏季炎热将延缓尸冷的过程。检查尸体的温度有助于确定死亡的时间。 2．尸僵动物死亡后，肢体由于肌肉收缩变硬，四肢各关节不能伸屈，使尸体固定于一定的形状，这种现象称为尸僵。 动物死后最初由于神经系统麻痹，肌肉失去紧张力而变得松弛柔软。但经过很短时间后，肢体的肌肉即行收缩变为僵硬。尸僵开始的时间，因外界条件及机体状态不同而异。大、中动物一般在死后1.5～6h开始发生，10～24h最明显，24～48h开始缓解。尸僵从头部开始，然后是颈部、前肢、后躯和后肢的肌肉逐渐发生，此时各关节因肌肉僵硬而被固定，不能屈曲。解僵的过程也是从头、颈、躯干到四肢。除骨骼肌以外，心肌和
动物病理学 Animal Pathology 绪论 一. 概述 二. 学习病理学的指导思想和方法 三. 病理学研究基本方法 四. 病理学观察方法和新技术的应用 绪论 一、概述 （一）病理学定义 （二）病理学的任务 （三）病理学的范畴 （四）病理学在兽医学中的地位 绪论 一、概述 (一)动物病理学(animal pathology)定义 兽医病理学(veterinary pathology) 是以生物化学.生理学.解剖学.组织学及微生物学等为基础,运用上述各学科的研究方法.来研究患病机体(动物)的机能、代谢和形态结构的变化.从而探讨患病机体的生命活动规律的一门科学。 即研究异常生命活动规律的科学。 绪论 一、概述（二）病理学的任务 病理学的主要任务是应用各种方法和手段研究和阐明： 1.病因学（etiology）即疾病发生的原因（cause），包括外因、内因及其相互关系； 2.发病学（pathogenesis）即在病因的作用下,机体疾病的发生.发展的具体环节和过程； 3.病理变化或病变（pathological changes or lesions），即在疾病发生发展过程中，机体的功能代谢和形态结构的变化。有时还阐明由于这些变化引起的临床表现，称临床病理联系（clinicopathological correlation）. 4 . 疾病的转归和结局（results）。 (significance（意义）, effect（影响）gross appearance（眼观变化/大体变化）, microscopic appearance（镜下变化） 绪 论 一、概述(三)病理学的范畴
肿瘤动物模型的建立可以： （1）评价抗肿瘤免疫治疗的疗效； （2）作为抗肿瘤药物筛选模型； （3）为肿瘤转移研究提供更好的研究平台； （4）为研发抗肿瘤转移性药物提供良好的实验工具。 实验方法：诱发性肿瘤动物模型 实验方法原理：诱发性肿瘤动物模型是指研究者用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。 实验材料：肿瘤细胞小鼠 试剂、试剂盒、无血清培养基质、3%中性甲醇石腊 仪器、耗材、低温离心机、血球计数器、游标卡尺 实验步骤 一、肝癌 1．二乙基亚硝胺（DEN）诱发大白鼠肝癌 （1）取体重250 g左右的封闭群大白鼠，雌雄不拘； （2）按性别分笼饲养。除给普通食物外，饲以致癌物，即用0.25%DEN水溶液灌胃，剂量为10 mg/kg，每周一次，其余5天用0.025%DEN水溶液放入水瓶中，任其自由饮用；（3）共约4个月可诱发成肝癌； （4）也可以单用0.005%掺入饮水中口吸服8个月诱发肝癌。 2．4-2甲基氨基氮苯（DBA）诱发大鼠肝癌 （1）用含0.06%DBA的饲料喂养大鼠，饲料中维生素B2不应超过1.5～2 mg/kg； （2）4～6月就有大量的肝癌诱发成功。 3．2-乙酰氨基酸（2AAF）诱发小鼠、狗、猫、鸡、兔肝癌 （1）给成年大鼠含0.03% 2AAF标准饲料； （2）每日每平均2～3 mg 2AAF（也可将2AAF混于油中灌喂），3～4月后有80～90%动物产生肝肿瘤。 4．二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌： （1）用剂量为每日0.3～14 mg/kg体重，混于饲料或饮水中给予； （2）6～9个月后255/300大鼠发生了肝癌。 5．亚胺基偶氮甲苯（OAAT）诱发小鼠肝癌 （1）用1%OAAF苯溶液（约0.1 ml含1 mg）涂在动物的两肩胛间皮肤上，隔日一次，每次2～3滴，一般涂100次。 （2）实验后7～8周即而出现第一个肝肿瘤，7个月以上可诱发小鼠肝肿瘤约55%。 （3）或用2.5 mg OAAT溶于葵瓜子油中，给C3H小鼠皮下注射4次，每日间隔10天，也可诱发成肝癌。 6．黄曲霉素诱发大鼠肝癌 （1）每日饲料中含0.001～0.015 ppm，混入饲料中喂6个月后，肝癌诱发率达80％。 二、胃癌 1．甲基胆蒽诱发小鼠胃癌 （1）取20 g左右的小鼠，无菌手术下，在腺胃粘膜面穿挂含甲基胆蒽（MC）线结。（2）含MC的线结是用普通细线，在一端打结后，将线结置于盛有MC小玻璃试管内，在
呼吸系统试题 一、单项选择题（在下列备选答案中挑选最佳的）： 1、引起大叶性肺炎最常见的细菌？ A. 葡萄球菌 B. 链球菌 C. 肠球菌 D. 肺炎球菌 E. 肺炎杆菌 2、大叶性肺炎缺氧最严重的是哪一期？ A. 充血水肿期 B. 红色肝样变期 C. 灰色肝样变期 D. 溶解消散期 E. 以上都不是 3、以下哪项不是大叶性肺炎的并发症？ A. 肺肉质样变 B. 支气管肺炎 C. 肺脓肿 D. 脓胸 E. 中毒性休克 4、大叶性肺炎好发人群为： A. 婴幼儿 B. 少年儿童 C. 青壮年 D. 中老年 E. 癌症晚期 5、大叶性肺炎的灰色肝样变期病变的肺泡腔内渗出物主要是： A. 浆液和红细胞 B. 红细胞和白细胞 C. 白细胞和巨噬细胞 D. 纤维蛋白和白细胞 E. 红细胞和巨噬细胞 6、大叶性肺炎病变最常侵犯的部位： A. 左肺上叶 B. 左肺下叶 C. 右肺上叶 D. 右肺中叶 E. 右肺下叶 7、下列临床表现，哪项在大叶性肺炎中比较突出？ A. 缺氧 B. 咳嗽 C. 中毒 D. 咳铁锈色痰 E. 胸痛 8、大叶性肺炎表现与小叶性肺炎最大的不同点是： A. 咳嗽咳痰 B. 缺氧呼吸困难 C. 呈期性变化 D. 寒战高热 E. 血中白细胞增多 9、下列哪项不是大叶性肺炎的诱因？ A. 淋雨受寒 B. 酒精中毒 C. 胸部外伤 D. 呕吐物和分泌物吸入 E. 全身麻醉 10、大叶性肺炎缺氧的主要机制是： A. 阻塞性肺泡通气不足 B. 限制性肺泡通气不足 C. 肺泡膜的面积减少 D. 肺泡膜的厚度增加 E. 肺泡的通气与血流比例失调 11、下列疾病中不发生胸痛的是： A. 大叶性肺炎 B. 小叶性肺炎 C. 支气管扩张 D. 慢性纤维空洞性肺结核 E. 晚期肺癌 12、有实变体征的疾病是： A. 肺气肿 B. 结核性胸膜炎 C. 粟粒性肺结核 D. 小叶性肺炎 E. 大叶性肺炎 13、小叶性肺炎的病变是： A. 浆液性炎 B. 纤维素性炎 C. 化脓性炎 D. 出血性炎 E. 卡他性炎 14、小叶性肺炎病变分布的特点： A. 大片状病灶分布在两肺上部 B. 小片状病灶位于两肺上部 C. 大片状病灶分布于两肺各叶内 D. 小片状病灶分布两肺各叶内 E. 大片状病灶分布左肺下叶 15、下列哪项不是小叶性肺炎的常见并发症：
肿瘤动物模型的构建——白血病篇
肿瘤动物模型的构建——白血病篇 导读白血病（Leukemia）是一种常见的恶性血液疾病，俗称血癌。据统计，白血病是儿童恶性肿瘤的头号原因，在儿童及35岁以下成人中发病率位居第一[1]。同时也是十大恶性肿瘤之一。目前，白血病具体的发病原因至今尚未研究透彻，因此建立合适的白血病动物模型，对于白血病发病机制及药物研发具有重要意义。 本期为大家综述了白血病的基本情况及小鼠模型的分类、建立方法和应用。 第一章：白血病基本常识白血病是常见液体瘤 白血病是常见的液体瘤，与结肠癌、肝癌等实体瘤不同的是，它是造血干细胞的异常分化和过度增殖导致，因此肿瘤细胞会遍布全身，会侵犯身体的每个脏器，造成全身衰竭。 造血干细胞是血液系统中的成体干细胞，具有长期自我更新和分化成各类成熟血细胞的能力。如下图为造血干细胞可分类形成各种血细胞，如红细胞、血小板和白细胞： 造血干细胞分化成各类血细胞（图片来自https://www.doczj.com/doc/7712109542.html,网站）白血病致病因素有哪些呢？ 现阶段认为白血病的发病因素：化学因素、电离辐射、药物、毒物、病毒、遗传因素等有关。
白血病主要分为四类 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类，临床上，白血病共分为四大类：急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。儿童白血病90%以上是急性的，其中急性白血病中70%～80%是ALL。 第二章：实验研究所用白血病模型首先，来了解一下常用的细胞株白血病中常用的小鼠品系 用于建立白血病小鼠模型的小鼠可分为近交系和突变系。根据不同类型和目的选择不同的小鼠品系，具体如下图所示： 最后说说常用的动物模型，主要分为三类： 一、异种移植模型 异种移植模型是最常用的淋巴瘤动物模型。根据实验目的选择相应的小鼠品系和细胞株后，通常细胞的接种方式为皮下注射、腹腔注射和尾静脉注射。 皮下注射和腹腔注射操作简单，很快在接种部位形成肿瘤或腹腔内形成多发性肿瘤，适合筛选针对白血病的药物。但该类模型与白血病临床病人实际情况差距较大。异种移植型白血病模型异种移植示意图[2]
转基因小鼠肿瘤模型的研究进展 沈富毅，潘隽玮，郁嘉伦，余昂，侯晓骏 [摘要]动物模型在肿瘤病因的揭示，发病机理的探索以及治疗措施的评估中有着不可替代的重要作用。继常规转基因方法之后，可诱导表达转基因、基因打靶、条件性基因打靶以及基因捕获等技术的出现及其在肿瘤模型建立中的应用为我们提供了大量能较好模拟人体相应肿瘤的动物模型，极大地深化了我们对肿瘤生物学行为的认识，并有助于人们找到攻克肿瘤的办法。 [关键词]肿瘤，小鼠模型，转基因 肿瘤是一类严重危害人类健康及生命的重大疾病，动物模型在肿瘤病因、发病机理的揭示以及治疗措施的评价中发挥着不可替代的作用。肿瘤动物模型最早源自小鼠自发突变系或经致癌剂诱变而得，对它们的研究使我们对环境致癌物及其代谢活动机理有了一定的认识；但自发突变频率在自然状态下通常很低，而诱发模型也因其不可精确控制性而限制了它们的应用。在过去的二十多年里，随着人们对癌基因激活或抑癌基因失活在肿瘤发生发展中作用的认识日益深入，以及近年发展起来的小鼠生殖系引入可诱导或精细调控突变技术的应用，小鼠肿瘤模型的建立工作取得了突破性进展，本文就此作一简要综述。 1.常规转基因（transgenic） 上世纪80年代初发展起来的原核显微注射技术，使我们可以将外源DNA直接导入小鼠生殖系以构建转基因动物模型。目的基因在合适启动子驱动下表达，可赋予转基因动物新的表型，通过其表型分析可识别研究基因的功能。转基因动物技术在肿瘤研究中的主要作用就是建立转基因的肿瘤动物模型，该研究始于1974年，Jaenisch等1用显微注射法将多瘤病毒SV40的DNA导入到小鼠的囊胚（blastocyst）中，在子代小鼠的肝、肾组织中检测到了SV40的DNA。这一结果证明，将外源基因导入胚胎细胞中并实现整合是可能的。以后相继有人用同样的方法实现了外源基因向小鼠受精卵的转移，并能遗传给后代。在基因转移的方法上相继出现了逆转录病毒载体法、电脉冲法等。1985年，Adams2等用转基因方法首次构建了B淋巴瘤myc癌基因易位的小鼠模型，此后10年，陆续发展了针对各种类型恶性肿瘤的转基因小鼠研究。如今这项技术运用较为成熟的是，利用免疫球蛋白启动子调控的c-myc基因在转基因小鼠中的表达，导致早期淋巴瘤的发生3。在LTR/c-myc转基因小鼠模型中，利用哺乳类动物肿瘤病毒长末端重复序列（LTR）驱动c-myc广谱的表达，可造成多种组织形成肿瘤，如睾丸、乳腺和淋巴系。1984年Stewart把小鼠乳腺癌病毒（MMTV）的增强子与myc基因或ras基因连接,形成的MMTV-myc转基因小鼠和MMTV/V-Ha-Ras转基因小鼠都有高的乳腺癌发生率4。近年来，这项技术更多的运用于肿瘤发生机制的探索上。Li等5构建了乳腺癌WAP-Tag转基因小鼠模型，该模型由小鼠乳清酸蛋白WAP启动子和SV40大T抗原构建而成，可用于乳腺癌变过程中细胞的增殖与凋亡、DNA突变及修复机制等方面的研究。在慢性粒细胞性白血病(CML)的研究中，Heisterkamp等6构建的bcr-abl和crkl双转基因小鼠发病潜伏期及存活期均大大缩短，直接证明了crkl参与
《动物病理学》模拟试题（一） 一、看图描述病变（20分） 1、图一：肝脂肪变性 2、2、图二答：猪膀胱粘膜出血 3、3、图三答：脾含铁血黄素沉 着 4、4、图四答：法氏囊淋巴 滤泡萎缩5、 5、图五答：肝凝固性坏死灶 6、6图六答：心包炎、肝周炎(纤维素性渗出) 7、7、图七答：淋巴结核干酪样坏死 8、8、图八答：肺间质性水肿 9、9、图九答：血管套 10、10、图十答：急性渗出性肾小球肾炎 二、名词解释（20分 1、微血栓答：由红细胞凝集，溶解或血小板及纤维蛋白的沉积而形成的均质、红染无结构的物质，存在于微循环小血管内。
2、髓样化生答：当骨髓造血机能障碍时，由骨髓以外的脾、淋巴结或其他器官生成血细胞的过程。 3、白斑肾答：非化脓性间质性肾炎时肾表面有大小不一的灰白色油脂状的斑点或斑块间质淋巴细胞和浆细胞浸润，而后结缔组织大量增生。 4、趋化因子答：能诱导白细胞作定向游走的化学物质。 5、代谢性酸中毒答：[HCO3]原发生减少，导致血液PH 值趋向低于正常。 6、休克答：休克是由于各种病因的作用，微循环灌流量急剧降低，而引起机体重要器官血液供应不足使机体发生严重的机能代谢障碍和细胞损害的病理过程。 7、肉芽组织答：是指由新生的毛细血管和成纤维细胞构成的一种幼稚的结缔组织，并含有多少不等的炎性细胞。呈颗粒状、粉红色，质地脆软，类似肉芽。 8、机化答：坏死组织、病理性产物被肉芽组织形成的结缔组织取代的过程。 9、内源性致热原答：发热激活物激活体内产内生性致热原细胞，使其产生和释放引起机体发热物质称为内源性致热原。
10、槟榔肝答：慢性肝淤血的同时伴有脂肪变性，使肝脏的切面呈现槟榔状的花纹。 三、填空（10分） 1、病原微生物引起的传染病可分为1)潜伏期(2)前驱期(3)显明期和(4)转归期这四个时期。而机械性病因引起的疾病无(5)潜伏期(6)前驱期。 2、根据变性物质存在的部位，可将变性分为两大类，即(1)细胞变性和(2)间质变性(2)。其中前者包括(3)细胞肿胀(4)脂肪变性和(5)玻璃样变。后者包括(6)粘液样变(7)玻璃样变和(8)淀粉样变。 3、神经细胞对病理刺激的应答包括 3. (1)急性肿胀(2)染色 质溶解(3)空泡变性(4)液化 (5)慢性损伤(6)缺血性损伤、包涵体，包素等。 4、脑坏死包括(1)中毒性脑软化和(2)营养性脑软化两种。 5、败血脾见于(1)牛羊炭疽(2)猪丹毒等疾病。脾脏(3)显着肿大。镜下(4)多血、(5)炎性渗血、(6)变性，坏 死。 6、贫血时，红骨髓功能增强，出现(1)大量幼稚型RBC，见于(2)失血(3)溶血。
第一节肺炎（Pneumonia） 1、概念：肺部的血管系统对各种致炎因子产生防御反应所表现出来的急性渗出性炎症。多指终末气道、泡和肺间质的炎症。 2、分类： ●按病因：细菌性、病毒性、支原体性 ●按范围：大叶性、小叶性、间质性 ●按性质：纤维素性、化脓性、出血性肉、芽肿性、浆液性、干酪性 一、大叶性肺炎（lobar pneumonia） ●主要是由肺炎链球菌感染引起，病变起始于肺泡，并迅速扩展至整个或多个大叶的肺的 急性弥漫性纤维素性渗出性炎。 ●主要表现：起病急、寒颤、高热、胸痛、铁锈色痰、血白细胞上升、咳嗽、呼吸困难、 肺实变体征，青壮年（男性）多见。 （一）病因和发病机制： 1、病因：90～95%由肺炎链球菌（或肺炎杆菌金葡溶血链流感嗜血）引起，机体抵抗力降低时发病。 2、发病机理：肺炎球菌有荚膜，对组织有抗吞噬作用。机体对肺炎球菌有过敏现象。细菌通过变态反应，使肺泡壁毛细血管通透性增加，导致毛细血管扩张，大量浆液、纤维蛋白原渗出引起纤维素性渗出性炎。病变发展迅速，炎症经肺泡孔、支气管累及肺段或整个肺叶。而局部不一定有肺炎球菌的出现。 （二）病理改变及临床病理联系： 1、病理改变：肺泡壁毛细血管的扩张和闭塞；肺泡腔内渗出物内容的改变。 2、分期及特点：
（1）充血水肿期（congestion）：肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡腔内有大量浆液性渗出物（混有少数红细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，并含有大量细菌）。肉眼观:病变肺叶充血、水肿、呈暗红色。临床病理联系：细菌（+）：毒血症 （2）红色肝样变期（red hepatization）：肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡腔内渗出物有大量红细胞及纤维素。肉眼观：病变肺叶呈暗红色，切面成颗粒状，质地变实，类似于肝。肺实变（consolidation of lung）：任何原因致肺泡腔内积聚浆液、纤维蛋白和细胞成分等，使肺泡含气量减少、肺质地致密化的一种病变。临床病理联系：①细菌（+）：毒血症；②胸膜渗出：胸痛、摩擦音；③红细胞：铁锈色痰；④无效灌注：缺氧 （3）灰色肝（样）变期（gray hepatization）：肺泡壁毛细血管闭塞，肺泡腔内渗出物以纤维素为主，还有大量中性粒细胞。释放的细胞因子趋化巨噬细胞，吞噬破坏细菌。肉眼观：病变肺叶充血减退而呈灰白色、质实如肝。临床病理联系：①细菌（－）：毒血症好转②无效灌注减少：缺氧改善 （4）溶解消散期（resolution）：肺泡内渗出的中性粒细胞变性坏死，释放大量蛋白水解酶，溶解纤维素，使肺泡壁毛细血管重新开放，肺泡腔渗出物内容降解、吸收、排出。临床病理联系：好转、痊愈 几点说明：①分期相对，可有局部不同步②病变性质为渗出性，愈后不留疤痕③抗菌素的使用使临床四期变化不明显 （三）并发症： 1、肺肉质变（pulmonary carnification）：由于病人嗜中性粒细胞渗出过少或缺陷，其释出的蛋白酶不足以及时溶解和消除肺泡腔内的纤维素等渗出物，则由肉芽组织予以机化。肉眼观病变部位肺组织变成褐色肉样纤维组织，称为肺肉质变。 2、肺脓肿及脓胸：金葡菌感染和机体抵抗力过低