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?全球药讯?
G L O B A L P H A R M A C E U T I C A L
I N F O R M AT I O N
2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
[摘要] 2014年制药和生物技术行业继续保持着高活力。截至2014年12月23日，全球共有55个新的化学药物和生物制品首次进入市场，
另有29个重要的延伸性新药获批，还有19个药物首次获批，但尚未来得及上市。此外，在传统的年底冲刺期间，一些国家的监管机构在年底最后一刻还批准了其他一些药物，因此，这些获批药物未能被收录在内，所以2014年实际获批的新药数量应该大于前面提到的数字。除了新药的成功开发、注册和上市外，还有其他一些可反映整个行业现状和发展趋势的风向标，例如，监管机构采取新措施以刺激难治性疾病药物的开发、制药公司定期并务实地对其研发项目进行甄选以及通过并购整合研发管线、投资项目和销售队伍。
[关键词] 埃博拉病毒；孤儿药；生物仿制药；并购；中止开发药物
[中图分类号] R97 [文献标志码] A [文章编号] 1001-5094（2015）06-0446-17
A Report of New Drugs Research and Development in
2014——Part II: Trends & Challenges (Ⅴ)
Graul A I, Serebrov M, Cruces E, Tracy M, Dulsat C
[Abstract] 2014 was a year of continued high activity in the pharma and biotech industry. As of December 23, 2014, a total of 55 new chemical
and biological entities had reached their ? rst markets worldwide, together with another 29 important new line extensions. Another 19 products were approved for the ? rst time during the year but not yet launched by December 23. Furthermore, during the now-traditional year-end sprint, several regulatory agencies issued last-minute approvals for other compounds that missed the deadline for inclusion in that article, bringing the total of new approvals for the year to a somewhat higher number. In addition to the successful development, registration and launch of new drugs and biologics, there are various other trends and tendencies that serve as indicators of the overall health and status of the industry. These include the pursuit of novel programs designed by regulators to stimulate the development of drugs for diseases that are currently under-treated; the regular and pragmatic culling by companies of their R&D pipelines; and the decision to unify pipelines, portfolios and sales forces through mergers and acquisitions.
[Key words] Ebola virus; orphan drug; biosimilar; merger & acquisition; discontinued drug
2015,39 39 (6):446-462
P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES
编者按：本刊自2013年起连续2年分期译载了汤森路透公司独家授权的“全球新药研发报告”，该报告一经刊出，就因内容全面、
资料权威、视角独到、数据翔实、时效性强广受好评。读者纷纷来函索要单行本，众多药企高层对该报告也高度关注。 本期“全球药讯”栏目继续刊登“2014年全球新药研发报告”第二部分。
3 研发管线缩减与在研产品淘汰
面对有限的可利用资源、严苛的监管要求以及竞争对手和股东审查的持续施压，各家制药公司必须不断地削减其研发管线，仅留下最有希望的候选产品。一个已进入后期临床开发阶段的药物遭淘汰的原因有多种，其中包括疗效不佳、安全性问题、受试患者招募与试验设计问题以及一系列的战略考虑（如市场规模、获批可能性、资源重新分配和研发管线优化）。
比如，葛兰素史克公司作出一项战略决策：在全球
市场撤回Bexxar ?（tositumomab，托西莫单抗，百克沙）产品。这一决定于2013年中期宣布，2014年2月生效。Bexxar ?分别于2003年和2005年在美国和加拿大获批，用于治疗某些类型的非霍奇金淋巴瘤。葛兰素史克公司是基于对此单抗药物的患者需求和临床使用评估而作出此项决定。作为理由的一部分，该公司声称此药的使用范围有限，并预测未来其销量会持续下滑，且有其他相同适应证的药物可替用。
鉴于近年来掀起的一波丙型肝炎病毒（HCV）靶
Graul A I, Serebrov M, Cruces E, Tracy M, Dulsat C
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）447
向治疗药物开发热潮（4年间开发出7个相关酶抑制剂药物），勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司考虑到医疗市场需求空间有限，选择中止开发RNA 聚合酶抑制剂deleobuvir和HCV NS3蛋白酶抑制剂faldaprevir。尽管此类药物市场已饱和，目前众多制药企业中仍有几十个同类产品正在开发中，这进一步证明了勃林格殷格翰公司的决定是正确的。
而Shire公司在分析了Vyvanse?（lisdexamfetamine dimesylate，赖氨酸安非他命二甲磺酸酯）用于治疗成年重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者的两项关键性Ⅲ期临床研究的主要结论后，宣布不再继续开发该安非他命衍生物药物的这一适应证。这两项临床研究是在对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂单独治疗疗效欠佳的MDD患者中进行，但均未达到主要的有效性终点指标：与安慰剂组相比，Vyvanse?受试组患者在第8周时Montgomery-?sberg抑郁量表评分有所增加，但到第16周时评分应显著大幅降低。该药目前已获批上市用于治疗注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder），并正在被进一步开发用于其他适应证。
2014年发生的一起事件令人惊讶，一个在研药品因参与其临床数据管理的开发公司部分员工的不当行为而被中止开发。这个名为DiaPep277?的药品，是相对分子质量为60 000的热休克蛋白类似物，是一种潜在的1型糖尿病治疗疫苗，近年来饱受争议，其被宣布中止开发时已进入Ⅲ期临床研究阶段。2014年9月，Hyperion Therapeutics公司在发现Andromeda Biotech公司员工操纵名为DIA-AID的Ⅲ期临床试验数据并使用正在进行中的另一项名为DIA-AID 2的Ⅲ期临床试验非盲数据之后，决定中止对DiaPep277?的开发。Hyperion Therapeutics公司是在2014年6月收购了Andromeda Biotech公司及其资产，包括DiaPep277。事件发生后，所涉及的员工被停职，且Hyperion Therapeutics公司宣称，正在就相关法律问题展开调查。
在拉丁美洲，每年有数十万人感染查加斯病（Chagas disease）。而被忽略疾病药物研发组织（Drugs for Neglected Diseases Initiative，DNDI）却基于多项单药治疗的Ⅱ期临床试验结果，决定中止开发用于治疗该病的唑类抗真菌药E-1224，从而将本已很少的用于此被忽视热带病的药物开发项目从3个减至仅剩2个，并击碎了人们对新型查加斯病治疗药物的期待。这些Ⅱ期临床试验显示，E-1224单独使用时，不能持续产生疗效。不过，令人欣慰的是，DNDI宣布，评价E-1224与苄硝唑联用的研究还将继续。
众所周知，脑卒中药物的开发是相当困难的，其临床试验的成功率极低。2014年12月，Lundbeck公司宣布中止开发用于急性缺血性脑卒中的药物——重组纤溶酶原激活剂去氨普酶（desmoteplase），且该公司已停止名为DIAS-4的此药临床试验受试患者招募工作，其原因是，名为DIAS-3的临床试验数据分析表明，此药不可能在DIAS-4试验中达到主要的疗效终点指标。此药的安全性没有问题，而且某些受试患者也获得了疗效，但进一步的临床试验中受试患者亚组的遴选尚不够明确。面对去氨普酶的开发，目前Lundbeck公司正在评估各种选项，其中包括撤资。
以上仅仅是刚过去的一年里全球各制药公司所作出的诸多类似决定中的几个例子。表4则较为完整地概括了2014年被停止继续开发的已处临床后期（Ⅱ期或以上）试验阶段药物以及被撤市的药物。表中药物是按照其中止开发时所处研发阶段而罗列，并尽可能地提供了作出相关决定的原因。
表4 2014年中止开发的已处临床后期试验阶段或撤市的部分化学药与生物药
Table 4 Selected drugs and biologics discontinued from late-stage development or withdrawn from the market during 2014
药物开发/上市公司适应证或用途/中止开发时
所处研发阶段
中止开发/撤市原因
托西莫单抗/碘(131I)
托西莫单抗(Bexxar)
葛兰素史克非霍奇金淋巴瘤/上市战略决策
Etarfolatide(99m Tc) (Folcepri)Endocyte
预测卵巢癌患者是否适用vintafolide治疗
的诊断试剂/在欧盟提交上市许可申请（MAA）
缺乏疗效
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）448
药物开发/上市公司适应证或用途/中止开发时
所处研发阶段
中止开发/撤市原因
Heplisav Dynavax预防乙型肝炎/提交MAA安全性问题
醋酸艾替班特Shire ACE抑制剂引起的血管性水肿/提交MAA试验数据不足以支持MAA 帕唑帕尼葛兰素史克卵巢癌/提交MAA此适应证的收益/风险比欠佳Vintafolide Endocyte/默克卵巢癌/提交MAA缺乏疗效
阿奇霉素/氯喹辉瑞疟疾/Ⅲ期临床未披露
CF-101Can-Fite Biopharma/
Ophthalix
干眼症/Ⅲ期临床
缺乏患者对CF-101的反应与这个
药物靶点过表达之间的相关性
Deleobuvir sodium勃林格殷格翰丙型肝炎/Ⅲ期临床医疗需求不足
去氨普酶Lundbeck缺血性脑卒中/Ⅲ期临床难以为未来的试验选择合适的受试患者亚组
DiaPep277Hyperion Therapeutics1型糖尿病/Ⅲ期临床数据管理中有不端行为依立托仑四钠卫材严重脓毒症/Ⅲ期临床未披露
Faldaprevir勃林格殷格翰丙型肝炎/Ⅲ期临床医疗需求不足
甲磺酸赖氨酸安非他命Shire重度抑郁症/Ⅲ期临床缺乏疗效尼妥珠单抗日本第一制药非小细胞肺癌/Ⅲ期临床安全性问题
Orantinib Taiho肝细胞癌/Ⅲ期临床缺乏疗效
Oteronel Millennium前列腺癌/Ⅲ期临床缺乏疗效
Rilotumumab Amgen 晚期胃癌以及胃或胃食管结合部腺癌/Ⅲ期
临床
安全性问题
Tabalumab礼来系统性红斑狼疮/Ⅲ期临床缺乏疗效
Tecemotide 德国默克/默克雪兰诺/
Ono
非小细胞肺癌/Ⅲ期临床缺乏疗效
ALD-401Cytomedix缺血性脑卒中导致的神经损伤/Ⅱ期临床缺乏疗效
Anrukinzumab辉瑞溃疡性结肠炎/Ⅱ期临床未披露
ASB-17061日本第一三共制药特应性皮炎/Ⅱ期临床多项试验结果阴性
ASB-3652 Astellas膀胱疼痛综合征和间质性膀胱炎/Ⅱ期临床缺乏疗效
AZD-5069阿斯利康哮喘/Ⅱ期临床缺乏疗效，安全性问题
Coltuximab
ravtansine
赛诺菲急性淋巴细胞白血病/Ⅱ期临床未披露
CYT-003-QbG-10Cytos生物技术过敏性哮喘/Ⅱ期临床缺乏疗效Dexmecamylamine
hydrochloride
Targacept膀胱过度活动症/Ⅱ期临床试验研究未达到主要终点指标DSP-3025阿斯利康过敏性鼻炎和支气管哮喘/Ⅱ期临床未披露
E-1224DNDI 查加斯病/Ⅱ期临床单独使用缺乏疗效Fletikumab Novo Nordisk类风湿性关节炎/Ⅱ期临床战略决策
GRC-15300赛诺菲神经病理性疼痛/Ⅱ期临床未披露
Imetelstat sodium Geron 原发性血小板增多症和真性红细胞增多症/Ⅱ
期临床
转向专注于开发该药的其他适应证
KB-003KaloBios制药哮喘/Ⅱ期临床试验研究未达到主要终点指标Linsitinib Astellas卵巢癌/Ⅱ期临床缺乏疗效
续表4
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）449
MEDI-8968阿斯利康化脓性汗腺炎和慢性阻塞性肺病/Ⅱ期临床缺乏疗效，安全性问题
NN-8226Novo Nordisk类风湿性关节炎/Ⅱ期临床战略决策
NN-8828Novo Nordisk 克罗恩病/Ⅱ期临床战略决策
Oxycyte Oxygen Biotherapeutics创伤性脑损伤/Ⅱ期临床战略决策
Parsatuzumab Genentech非小细胞肺癌/Ⅱ期临床缺乏疗效
PD-0360324辉瑞皮肤型红斑狼疮和肺结节病/Ⅱ期临床未披露
PF-3049423辉瑞脑卒中/Ⅱ期临床未披露
PLX-3397Plexxikon前列腺癌和霍奇金淋巴瘤/Ⅱ期临床多项试验结果阴性
Rontalizumab中外制药/ Genentech系统性红斑狼疮/Ⅱ期临床未披露鲨肌醇Transition Therapeutics双相情感障碍/Ⅱ期临床战略决策
Sirukumab Janssen Biotech狼疮性肾炎/Ⅱ期临床收益/风险比欠佳
Solcitinib葛兰素史克系统性红斑狼疮/Ⅱ期临床缺乏疗效
Tivozanib Astellas制药/AVEO制药局部复发性或转移性三阴性乳腺癌/
Ⅱ期临床
受试患者招募人数不足
Tivozanib AVEO制药大肠癌/Ⅱ期临床试验中期分析表明不可能达到主要终点指标
三氟胸苷/tipiracil Taiho 非小细胞肺癌/Ⅱ期临床试验初步分析表明缺乏疗效
Vatelizumab赛诺菲溃疡性结肠炎/Ⅱ期临床将转向专注于开发该药的多发性硬化症适应证
药物开发/上市公司适应证或用途/中止开发时
所处研发阶段
中止开发/撤市原因
续表4
来源：汤森路透Integrity SM
4 生物仿制药：即将走向全球市场
在首个生物仿制药抵达欧洲市场后近10年的今天，这类药物有望成为昂贵的原研生物药的替代品而进入全球市场。目前，原研生物药已垄断美国生物药市场，并导致在中国和其他新兴市场出现作为新药而获批的相应仿制品。
少数重磅级生物药垄断美国市场的格局有可能会在2015年终结，目前美国FDA正在审评至少5个生物仿制药的申请。FDA审评官们在2015年1月份的专家委员会会议上，对Sandoz公司参照Amgen公司重组人粒细胞集落刺激因子产品优保津（Neupogen）而开发的非格司亭（filgrastim）生物仿制药，表示积极支持。该生物仿制药于2009年以Zarzio?的商品名在欧洲获批，并已在全球几十个国家上市，而现在，其有望成为在美国获批的首个生物仿制药。
此外，正处美国FDA审评之中的其他生物仿制药还有：Celltrion公司参照Janssen Biotech公司英夫利西单抗（infliximab）产品Remicade?而开发的单抗生物仿制药Remsima?、Hospira 公司参照Amgen 公司产品Epogen?和Janssen公司产品Procrit?而开发的促红细胞生成素(epoetin，依泊汀) 生物仿制药Retacrit?以及Apotex公司参照Amgen公司的优保津和Neulasta?产品而开发的非格司亭和聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）生物仿制药。
与通过逆向工程复制小分子药物的化学仿制药不同，在被高度监管的医药市场（如欧盟、日本和美国）获批的生物仿制药必须在一项头对头（head-to-head）临床试验中证明其与参照药的可比性/相似性，而各国所要求的相似性水平及证据是不同的。
由于生物药含有来源于活细胞的大分子物质，成分复杂，所以其生产上的微小差异就可能会影响到它们的安全性和有效性。因此，即使是原研生物制品，也会存在批次间的内在差异。
一个生物仿制药要在美国获批，就必须证明其与参
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
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来源：Thomson Reuters Forecast
照生物药具有“高度相似性”，这意味着，二者在临床无活性成分上可以存在微小差异，但在安全性、纯度和效能方面，不应有任何“临床意义上的差异”。为了确定相似性，美国FDA 遵循一个阶梯式方法，包括开展免疫原性、药动学和药效学研究，以比较候选生物仿制药与参照生物药之间的差异。
EMA 自2006年以来已经批准了21个生物仿制药，但是美国在这个领域却是一个后来者，直到2010年，美国FDA 才建立了生物仿制药的审批机制，同年美
而且，即使美国FDA 更早获得生物仿制药的审批权，由于在美国，原研生物药的专利保护期较长，故美国生物仿制药市场的形成仍旧会滞后于欧盟。优保津就是一个典型例子。2008年，优保津在欧盟失去专利保护，同年EMA 批准了4个非格司亭生物仿制药。且之后，又有5个非格司亭生物仿制药在欧洲上市。但在美国，优保津的主要专利一直要到2013年才到期，而且Amgen 公司声称，即使主要专利到期，仍有一些生产专利会受到生物仿制药的侵犯。4.1 中国市场审批机制
因为欧盟在全球第一个建立了生物仿制药审批途径，所以这个审批途径被其他一些国家作为标准。例如，2014年中国主要基于欧盟模式发布了自己的生物仿制药指南草本，从而使中国成为第21个构建了独特的生物仿制药审批路径的国家，且中国计划在2015年完成
国国会通过了《生物药价格竞争及创新法》（Biologic Price Competition and Innovation Act，BPCIA），作为其推进更广泛的医疗改革方案的一部分。时至今日，FDA 已出台若干指导原则草案，并与投资方举行多次一对一会商，致使BPCIA 中概述的生物仿制药审批路径逐步成型。FDA 于2014年7月接受了来自于Sandoz 公司的首个生物仿制药申请，并有望在2015年5月前作出批准决定（见图2）。
这一审批路径的最终版本。
过去，中国就有一个针对所有生物药的审批路径，其时，生物仿制药可以作为新药获批，而无需证明其与参照品的可比性。据统计，中国批准的生物药中实际上只有很少一部分（可能低至5%）是真正的新药，其余都是仿制药，这些获批生物仿制药都需走完新药审批所要求的全部临床开发流程。参与草拟中国生物仿制药指南的专家顾问、信达生物制药公司CEO 俞德超博士称，这些被要求的临床开发流程包括在国内进行涉及30例受试者的Ⅰ期、涉及至少100例受试者的Ⅱ期和涉及300例受试者的Ⅲ期临床试验。这些试验可以证明药物的安全性和有效性，但并不能证明这些生物仿制药与原研生物药比较的相似性或非劣效性。
由于中国拥有庞大的老龄化人口以及对生物药的需求日益增长，因此，一旦制定出新的审批路径，中国
图2 最近10年欧美生物仿制药获批时间表
Figure 2 Timeline of biosimilar approvals in the E.U. and U.S. during the last decade
2004
欧盟
美国
S a n d o z 公司通过新的欧盟生物仿制药审批途径申报O m n i t r o p e O m n i t r o p e 成为首个在欧盟获批的生物仿制药优保津在欧盟的专利到期，包括T e v a 公司开发的T e v a g r a s t i m 在内的4个非格司亭生物仿制药获批包括S a n d o z 公司开发的Z a r z i o 在内的另2个非格司亭生物仿制药获批又一个非
格司亭生物仿制
药获批S a n d o z 公司为Z a r z i o 提交了一份351(k )生物制品许可申请(B L A )，成为在美国
的首个生物仿制药申报优
保津在美国的专利到
期，T e v a 公司上市其开发的非格司亭生物仿制药G r a n i x B P C I A 作为《患者保护与平价医疗法案》的一部分
获得通过O m n i t r o p e 经由非生物仿制药审批途径在美国上市
2005200620072008200920102011201220132014
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）451
必将成为全球最大的生物仿制药市场之一。但是，也会有挑战。俞博士称，鉴于原研生物药的高定价及其产品缺乏，中国生物仿制药生产商可能很难获得用于比较试验的足够数量的参照生物药产品。
而贝克?麦坚时律师事务所（Baker & McKenzie）在上海的知识产权合伙人Clement Ngai则看到了其他方面的挑战，称其中最大的挑战可能是生物相似性的标准和测试。他说，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）可能还没有测试生物仿制药产品所需要的设备或试剂，而且监管官员们也不熟悉测试流程。
印度、墨西哥等国家在建立专门的生物仿制药审批途径之前，仍批准了多个生物仿制药。中国也可以仿效之，即找到一种方法来区分满足新标准和符合旧法规的生物仿制药。
4.2 全球市场
在全球范围内，生物仿制药生产商面临诸多障碍，包括在生物仿制药的命名、市场推测和替代上缺乏协调，这使得生物仿制药要在萎靡的市场呈现良好表现，变得更具挑战性。
由于原研生物药价格昂贵，超出了大多数患者的承受能力，因此无可置疑的是，生物仿制药要在竞争激烈的药物市场立足，必须压低价格、扩大供应。随着更多的生物药进入市场以及现有生物药的高定价，除去竞争，政府的影响和市场供应不平等的现象会越来越突出。据Sandoz公司预测，在当下的21世纪第2个10年期，全球生物药市场的增长将超过80%，即从2010年的1 380亿美元增至2020年的2 530亿美元。而这一增长可能要部分归因于价格的上涨，在日益增多的生物药中最高定价可达每年10万美元。
在生物仿制药最初面世时，政府、消费者和保护消费者团体都期待其能像小分子化学仿制药那样带来巨大节约。依照化学仿制药模式，在仿制药上市的当年，品牌药会失去超过70%的市场，这是因为市场上仿制药会自动替代原有的品牌药，且仿制药价格可较品牌药直降70%以上。
但生物仿制药的上市却并未出现这一幕。生物仿制药相较于品牌生物药的价格折扣要小得多，而且通常情况下也不能自动替代品牌药。2007年欧盟批准的5个依泊汀生物仿制药上市时，与原研药相比，最终的价格折扣约为20%。所以，由欧盟“生物仿制药市场准入和供应项目组”（Project Group on Market Access and Uptake of Biosimilars）提供的数据显示，在上市5年后，这些生物仿制药产品共计只占有总量达13亿美元的欧洲依泊汀市场12%的份额。
在欧盟上市的其他生物仿制药也遭受了同样的冷遇。不过，在过去的几年里，市场对部分生物仿制药的需求已有起色。比如，Sandoz公司开发的非格司亭生物仿制药Zarzio成为首个销量超越参照产品的生物仿制药。尽管有来自8个其他非格司亭生物仿制药及原研药的竞争，Zarzio仍是目前欧洲最畅销的每日1次注射用重组人粒细胞集落刺激因子产品，占据30%的市场份额，而且，它也是全球最畅销的非格司亭生物仿制药产品。2015年1月，Sandoz公司生物制药和肿瘤注射剂开发部的全球主管Mark McCamish告诉美国FDA专家委员会，在欧盟市场，Zarzio参与竞争后，不仅使非格司亭价格下降了约30%，而且还扩大了这一药物的使用。
随着生物仿制药在新兴市场和高度监管国家的发展，其有望加速被更多的市场所接受。至于这一速度到底有多快，尚难预测，不过，这在很大程度上取决于美国市场的发展，正如艾美仕市场调研咨询公司（IMS Health）所期待的：美国将成为全球生物仿制药市场的基石。其他影响因素还包括：新兴市场如中国的需求、欧盟市场的持续发展以及技术的发展和壁垒。
4.3 有别于化学仿制药
虽然生物仿制药可能会在未来几年影响到生物药的定价和使用，但是它们不大可能会像化学仿制药那样：上市后即能大幅降低药物的价格。这主要是因为，相较于化学仿制药，生物仿制药开发和上市的成本与原研药更相近。
一种化学仿制药的开发周期通常为2~4年，费用从200万美元至500万美元不等；而一种生物仿制药的开发周期则可能需要7~8年，费用为7 500万美元至2.5亿美元，在新兴市场，这笔投资并不算少，而且传统制药公司若要开发生物仿制药，除了研发成本外，可能还需花费数百万美元用于建设新的生产设施（见图3）。不过，在生物仿制药开发中统一的监管要求和不断累积的经验，会有助于未来此类药物研发上的投资减少。
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此外，生物仿制药的开发失败率也较高。据统计，约有10%的候选化学仿制药最终不能获批，而生物仿制药的失败率估计在50%，接近于创新型生物药70%的失败率（见图4）。与创新药开发商一样，生物仿制药开发商也必须在公众教育上投资，并需要与医生直接接触，以获取更多的市场份额。
虽然生物仿制药的开发费用高、风险大，但一旦
成功，却能带来丰厚的利润，并拥有一个不断增长的全球市场。在严格规范的市场，如欧盟或美国，参照AbbVie 公司原研药修美乐（Humira，阿达木单抗，adalimumab）的一种生物仿制药其预期折扣为20%~30%，定价约为每年4万美元。而在价格被管制的新兴市场国家，此类生物仿制药的利润率会更低，其中部分国家的生物仿制药折扣刚开始可能有30%~50%，这将是一个较低的价格，Epirus 生物制药公司总裁兼CEO Amit Munshi 声称。4.4 市场竞争者
生物仿制药的市场潜力正吸引着各类众多竞争者。在监管严格的市场，一些大名鼎鼎的制药企业已与全球化学仿制药巨头联手，希望相互吸收和利用各方在药物开发、生产和销售上的优势，并分享在生物仿制药这一新领域获取成功的举措。
生物仿制药市场中其他竞争者还包括合同生产组织（contract manufacturing organizations，CMO），它们已拥有获批的生产设施以及多年为品牌药公司生产生物药的经验。若干制药巨头也正在进军这一领域，是生物制药行业的新面孔，它们正与经验丰富的生物制药企业和合同研究组织（CRO）展开合作，将各自在基础设施以及生产、营销等各方面的优势整合。
在早期，绝大多数新兴生物技术公司在开发生物仿制药中似乎尚未触及到挑战和成本问题。但是现在，生物仿制药领域正吸引着名为“纯玩家”（pure-play）
的新一类生物仿制药新兴生产商。这类公司通常由生物制药界老手创办，并吸引到来自政府和私人投资者的资金。虽然它们都是营利性公司，但其中很多企业，比如美国的Coherus Biosciences 公司，都还肩负着为大众谋利的使命，即生产出新兴市场患者买得起且易获得的可提高生活质量的生物药。
为了降低药物成本，“纯玩家”公司会采用各个市场易于引入的各种创新生产技术，从而实现生物仿制药的本地化生产。而且，这类公司经常会与一些大公司或CMO 合作，开拓市场，并划分区域转让其产品。
虽然面临诸多挑战，而且还有很多工作要做，但是监管机构和生物仿制药开发商坚信，生物仿制药会很快进入全球市场。当然，这一信心的建立是有依据的，
来源：BioWorld research, Hospira Inc., Sandoz International GmbH
7 500万~2.5亿美元（开发周期：7~8年）
创新药
生物仿制药
化学仿制药
8亿~12亿美元（开发周期：8~15年）
1 4001 2001 0008006004002000
百万美元
200万~500万美元（开发周期：2~4年）
来源：BioWorld research, Hospira Inc.
图3 开发一种创新药、生物仿制药或化学仿制药的成本Figure 3 Cost of developing a new drug, biosimilar or generic
图4 创新生物药、生物仿制药和化学仿制药的平均开发失败率
Figure 4 Average rates of failure to obtain approval for new biologics, biosimilars and generic drugs
50%
10%
70%
创新生物药
生物仿制药
化学仿制药
80
7060
50403020
100
平均开发失败率/%
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目前已有700多种生物仿制药和其他后续生物药正在开发或至少在一个市场获批。2014年首次获批和/或上
市的后续生物药和生物仿制药见表5。
表5 2014年首次获批和/或上市的后续生物药和生物仿制药
Table 5 Follow-on biologics and biosimilars approved and/or launched for the first time in 2014
表6 2014年制药行业完成的并购交易
Table 6 Mergers and acquisition completed in 2014, by size
药物
研发公司
参照品牌生物药
获批/上市所在国家/地区
阿达木单抗（Exemptia）Zydus Cadila
修美乐印度促卵泡素α（Bemfola）Finox 果纳芬英国英夫利西单抗（Infimab）Epirus 生物制药
类克印度甘精胰岛素（Basugine）Lupin
来得时印度甘精胰岛素（Basaglar）勃林格殷格翰/礼来
来得时欧盟利妥昔单抗（AcellBia）Biocad 美罗华欧盟曲妥珠单抗（CANMAb，Hertraz）
Biocon/Mylan 赫赛汀印度曲妥珠单抗（Herzuma）
Celltrion
赫赛汀
韩国
日期
被收购方
收购方
交易额/百万美元
7月Forest Laboratories Actavis
30 9002月Life Technologies Thermo Fisher Scientific
15 30010月默克公司消费者保健业务
拜耳14 2009月InterMune
罗氏8 3008月Questcor Pharmaceuticals Mallinckrodt 5 9002月百时美施贵宝公司糖尿病业务部（包括Amylin Pharmaceuticals）
阿斯利康 4 3251月ViroPharma
Shire 4 2006月强生公司Ortho 临床诊断业务The Carlyle Group
4 1508月Idenix Pharmaceuticals 默克 3 9009月CFR Pharmaceuticals SA
雅培 3 40010月Rottapharm SpA Meda AB 3 0833月Algeta ASA 拜耳
2 9002月Aptalis Holdings Forest Laboratories 2 9002月
Paladin Labs
Endo International
2 866
来源：汤森路透Integrity SM ，截至2015年1月14日
5 并购交易
表6按交易额度列出了2014年完成的制药行业并购交易。其中，最大的单笔交易要数Actavis 公司收
购Forest 公司，价值接近310亿美元。且之后不久，Forest 公司紧接着收购了Furiex 公司，然后两家公司合并，成为Actavis 公司的一家子公司。
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
454
日期被收购方收购方交易额/百万美元1月Santarus Salix Pharmaceuticals 2 700 11月Alios Biopharma强生 1 750 8月Seragon Pharmaceuticals罗氏子公司Genentech 1 725 5月ArthroCare Smith ﹠ Nephew 1 500 4月Chatham Therapeutics Baxter International 1 410 3月Cadence Pharmaceuticals Mallinckrodt 1 300 7月Furiex Pharmaceuticals Forest Laboratories 1 100 3月Thermo Fisher Scientific公司部分生物科学业务GE Healthcare 1 065 2月Given Imaging Covidien 1 033 11月Lumara Health AMAG Pharmaceuticals 1 025 2月Gentium SpA Jazz Pharmaceuticals 1 000 6月AesRx Baxter International843 7月Labrys Biologics Teva Pharmaceutical Industries825 8月Nordion Sterigenics International727 4月iPierian百时美施贵宝725
10月Tower Holdings（包括子公司Lineage
Therapeutics、CorePharma和Amedra
Pharmaceuticals）
Impax Laboratories700
11月Durata Therapeutics Actavis680 9月Vidara Therapeutics International Horizon Pharma660 6月Chelsea Therapeutics International H. Lundbeck A/S658 4月Hi-Tech Pharmacal Akorn649.6 7月Ulthera Merz Pharma GmbH600 8月DAVA Pharmaceuticals Endo International595 11月Dihon Pharmaceutical Group 拜耳576 6月Andromeda Biotech Hyperion Therapeutics570 10月Civitas Therapeutics Acorda Therapeutics525 7月PreCision Dermatology Valeant Pharmaceuticals International500 1月JHP Group Holdings /JHP Pharmaceuticals Par Pharmaceutical Companies490 12月Dutalys GmbH罗氏488.8 4月IQuum罗氏450 8月Santaris Pharma A/S罗氏450 8月VPI Holdings公司旗下VersaPharm Akorn433 8月拜耳公司介入治疗设备业务Boston Scientific414 11月Ambit Biosciences日本第一三共制药410续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
455
8月Archimedes Pharma ProStrakan Group
39412月OncoEthix SA
默克37510月Small Bone Innovations 公司某些资产
Stryker 37511月Aesica Pharmaceuticals
Consort Medical
373.59月InnoPharma 辉瑞3606月Genia Technologies 罗氏3505月Access Closure Cardinal Health
32012月Veropharm OJSC
雅培
3053月默克公司旗下Sirna Therapeutics
Alnylam Pharmaceuticals 2907月Grupo Farmaceutico Somar Endo International
270.16月Lumena Pharmaceuticals Shire
2601月Covidien 公司融合手术器械业务
Integra LifeSciences
255.912月Topera 雅培
2501月Solta Medical Valeant Pharmaceuticals International
2502月Boca Pharmacal
Endo International 232.72月Cangene Emergent BioSolutions
221.83月Activaero GmbH Vectura Group 188.78月Dream Pharma Alvogen
1878月Weifa AS
Aqualis ASA（现为Weifa ASA）
1816月Precision Genome Engineering bluebird bio 155.82月Cornerstone Therapeutics
Chiesi Farmaceutici SpA
1503月Jennerex SillaJen（现为SillaJen Biotherapeutics）
1502月NuPathe
Teva Pharmaceutical Industries
14411月Lusomedicameta Sociedade Técnica Farmacêutica SA
Recipharm AB 140.412月苏州二叶制药上海复星医药集团
13710月Brabant Pharma Zogenix 1308月Trans Ova Genetics
Intrexon
123.51月Savient Pharmaceuticals 公司资产
Crealta Pharmaceuticals
120.410月Aciex Therapeutics NicOx SA 1203月New Wave Surgical
Covidien
1147月Oso Biopharmaceuticals Manufacturing
Albany Molecular Research
1105月LCA-Vision PhotoMedex 106.64月Silom Medical Actavis
10310月
Omega Laboratories
Sagent Pharmaceuticals
85.3
日期
被收购方
收购方
交易额/百万美元
续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）456
9月 勃林格殷格翰公司旗下Ben Venue Laboratories
（部分资产，包括Bedford Laboratories）
Hikma Pharmaceuticals 85
7月Fibrotech Therapeutics Pty Shire75 5月IoGyn Boston Scientific65 3月Manchester Pharmaceuticals Retrophin62.5 1月WEM Equipamentos Eletr?nicos Covidien54 2月4-Antibody AG Agenus50 10月Sage Labs Horizon Discovery Group48 6月EGEN Celsion44.4 4月Cedarburg Pharmaceuticals Albany Molecular Research41 6月Akorn公司旗下ECR Pharmaceuticals Valeant Pharmaceuticals International41 5月California Stem Cell NeoStem40 1月常州市康迪医用吻合器有限公司（65%流通股）Covidien39
1月Baxter International公司连续性肾脏置换
治疗业务
Nikkiso America36.4
12月Immutep SA Prima BioMed28 8月Alpine Biosciences Oncothyreon27 3月Medistem Intrexon24.9 9月Agreen Biotech Cellular Biomedicine Group22 11月Nicox SA公司旗下Nicox Valeant Pharmaceuticals International20 2月TotipotentRx ThermoGenesis（现为Cesca Therapeutics）18.6 6月GH Genhelix mAbxience SA13.6 1月Trianta Immunotherapies GmbH Medigene AG13.5 12月Flamel Technologies SA公司部分资产Recipharm AB13.2 4月BGI And BGI Instruments Mesa Laboratories10.3 5月Inspiro Medical OPKO Health10.1 5月Choice Therapeutics Alliqua9 1月Mills Pharmaceuticals Galena Biopharma8.8 6月Zalicus公司CombinatoRx服务业务和相关资产Horizon Discovery Group8 8月Boulder Diagnostics公司资产Oxford Immunotec Global7.9 6月TiGenix公司旗下TiGenix BV PharmaCell BV7.9
5月 赛诺菲公司细胞疗法和再生医学业务
（包括Genzyme Biosurgery ApS）
Aastrom Biosciences（现为Vericel） 6.5
9月Laboratoires Doliage SAS Nicox SA 6.5
4月Corbus Pharmaceuticals Holdings JB Therapeutics
（现为Corbus Pharmaceuticals）
6.3
日期被收购方收购方交易额/百万美元续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
457
10月Process Challenge Devices 公司资产
Mesa Laboratories 5.36月SKS Ocular
Ohr Pharmaceutical 3.51月Biohaven Pharmaceutical Holdings （54%股份）
Portage Biotech 3.57月The Microbiota 4d pharma 3.52月Aires Pharmaceuticals Mast Therapeutics 3.312月AKTivate Therapeutics Pty
Prescient Therapeutics
2.68月InoCard GmbH uniQure NV
22月Pharmacy Creations Imprimis Pharmaceuticals
0.69月Prestwich Chemical AS Bionomics
0.41月Cocrystal Discovery Biozone Pharmaceuticals （现为Cocrystal Pharma）
未披露1月United Medical Grupo Biotoscana 未披露1月BioZone Pharmaceuticals MusclePharm 未披露1月Laboratorio Arama de Uruguay
OPKO Health 未披露1月Triton Pharma
Paladin Labs 未披露2月 Affinium Pharmaceuticals 公司
临床前和临床资产以及技术平台
Debiopharm Group 未披露2月Cardax Pharma Koffee Korner（现为Cardax）
未披露2月Nanomi BV
Lupin 未披露2月CoStim Pharmaceuticals
诺华未披露3月Bionamics GmbH
Evotec AG 未披露3月Onco-NX Incanthera 未披露3月Laboratorios Grin Lupin 未披露4月Amilabo SAS
Mesa Laboratories
未披露4月Paloma Pharmaceuticals 和VasculoMedics
Stratus Media Group（现为RestorGenex）未披露5月BBD BIOPHENIX Bioorganic Research and Services （Bionaturis）
未披露5月Mediplus（51%股权）
Gedeon Richter 未披露5月
默克公司微生物工艺开发和生产业务（美国科罗拉多州）
KBI Biopharma
未披露
5月Biogen Sciences Meridex Software（曾为Cannabis Technologies，现为InMed Pharmaceuticals）
未披露5月Biocad Holding
Pharmastandard OJSC/ Millhouse
未披露5月Fabrus
Senesco Technologies 未披露5月Pathway Oncology Pty
Virax Holdings 未披露6月Endo International 公司早期药物发现相关资产
AsanaBioSciences
未披露6月
海南华益泰康药业
安成药业
未披露
日期
被收购方
收购方
交易额/百万美元
续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
458
7月Assembly Pharmaceuticals
Ventrus Biosciences
（现为Assembly Biosciences）未披露7月Topotarget A/S
BioAlliance Pharma SA（现为Onxeo SA）
未披露7月AMFIL Technologies（未披露股权分配）Easton Pharmaceuticals
未披露7月Galderma SA（欧莱雅公司持有50％股份）
雀巢
未披露7月Variation Biotechnologies
Paulson Capital（特拉华州）（现为VBI Vaccines）
未披露7月Alergo Pharma SRL
Stallergenes SA 未披露7月Jenken Biosciences 公司部分资产
TaiwanJ Pharmaceuticals
未披露7月MabVax Therapeutics Telik
未披露7月EPIRUS Biopharmaceuticals
Zalicus（现为EPIRUS Biopharmaceuticals）
未披露8月Covagen AG 强生子公司Cilag GmbH
未披露8月Reverse Medical Covidien 未披露8月Lentigen 公司资产Milteny Biotec GmbH
未披露8月盐野义公司旗下Ezose Sciences 日本住友电木
未披露8月Valeo Pharma 公司部分资产
Valeant Pharmaceuticals International
未披露8月Xdynia Tau Therapeutics（现为Cavion）
未披露9月QuaDPharma Kinex Pharmaceuticals 未披露9月Orphan Canada Knight Therapeutics
未披露9月X-Chem（保留少数股权）Pharmaceutical Product Development（PPD）
未披露9月Cellectis SA 公司旗下Cellectis AB
日本宝生物未披露9月XenoBiotic Laboratories 无锡药明康德（开曼）未披露9月Xetrios Therapeutics
Kolltan Pharmaceuticals
未披露10月Corticrine Actinogen 未披露10月Redwood Bioscience Catalent 未披露10月Enantigen Therapeutics OnCore Biopharma 未披露10月Transcept Pharmaceuticals
Paratek Pharmaceuticals 未披露11月Contera Pharma ApS Bukwang Pharmaceutical 未披露11月CorQuest Medical Cardio3 Biosciences 未披露11月RFS Pharma
Cocrystal Pharma 未披露11月Potentia Pharmaceuticals
Apellis Pharmaceuticals 未披露12月Allylix
Evolva Holding SA
未披露12月Japan Tissue Engineering（50.33%流通股）
富士未披露12月Kalon Biotherapeutics 富士
未披露12月
Cadista Holdings（82%股份）
Jubilant Life Sciences
未披露
日期
被收购方
收购方
交易额/百万美元
续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
459
罗氏公司在2014年非常活跃，完成了好几宗收购。其中，最大一宗是收购InterMune 公司，并同时获得后者开发的先导化合物吡非尼酮（pirfenidone，Esbriet ?），且该化合物在这笔交易完成后不久即获美国FDA 批准，用于特发性肺纤维化。2014年，罗氏公司还完成了对奥地利Dutalys 公司、美国私营的IQuum 公司和一家丹麦私营生物制药公司Santaris Pharma 的收购，其中，Dutalys 公司专注于利用自身专有的DutaMab 技术开发双特异性抗体药物，IQuum 公司则主要开发用于分子诊断的即时检测（point-of-care）产品。罗氏公司于2014年完成的其他并购交易参见表6。
2014年12月，默克公司和Cubist 制药公司宣布达成最终协议，默克公司以每股102美元现金收购Cubist 公司，这项交易于2015年1季度完成。通过收购，默克公司获得了一系列价值可观的抗感染药物项目，包括已上市的非达霉素（fidaxomicin）和达托霉素（daptomycin）以及用于耐药菌感染的2014年新获批的ceftolozane/tazobactam 复方制剂Zerbaxa ?与新上市的Sivextro ?（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）。此外，2014年上半年，默克公司还收购了Idenix 制药公司及其抗丙型肝炎药物项目，包括samatasvir、IDX-21437和IDX-21459。而且，随着收购专攻肿瘤药的生物技术公司OncoEthix，默克公司加强了对其抗肿瘤项目以及新型口服BET（bromodomain）抑制剂OTX-015的开发。另一方面，为了集中攻关，2014年默克公司剥离了旗下的消费者保健业务，将其以142亿美元的价格出售给了拜耳（Bayer）公司。
总体而言，2014年各制药公司纷纷进行项目业务剥离，以集中精力于某一特定的治疗领域或市场。比如，百时美施贵宝公司剥离了其糖尿病项目业务以及子公
司Amylin 制药，并以430万美元将它们打包出售给阿斯利康公司。这两家公司之前曾经合作开发几个糖尿病药物，包括沙格列汀（saxagliptin，Onglyza ?）和达帕格列净（dapagliflozin，Forxiga ?）。剥离糖尿病项目业务后，百时美施贵宝公司将专注于肿瘤、免疫、肿瘤免疫、病毒、遗传病、心血管和纤维化疾病等治疗领域。
然而，并不是每个并购故事都有一个圆满结局，也有不成功的并购实例。2014年，辉瑞（Pfizer）公司曾4次主动向阿斯利康公司发出意向函，但均遭拒绝。其中，5月中旬发出目标日期的第4次意向函中，辉瑞公司承诺，两家公司合并后，阿斯利康公司股东的股票每股可换取1.747股合并后新公司股票，并外加2 476便士现金，合计每只新股标价达55英镑，这个价格较辉瑞公司5月2日所提出的提高了约15%。而阿斯利康公司拒绝这一合并意向的理由是，其认为该意向低估了公司价值及前景。之后，辉瑞公司出面澄清，它无意直接针对阿斯利康公司股东进行恶意收购，只是根据阿斯利康公司董事会所推荐的报价而运作。
6 展望2015年
从表7中的数据可以预见，2015年又是一个好年头。表7是基于汤森路透数据库Integrity SM 和Cortellis 中记载的新药申请/上市许可申请（NDA/MAA）提交日期、《处方药消费者付费法案》(PDUFA) 目标日期和其他里程碑数据而列出了2015年有可能会获得监管机构批准的部分化学药和生物药。回顾对2014年的预测结果[5]，表明基于此信息源进行的这类预测是可靠的：2014年，预测将有26个新药获批，结果，获批新药为23个，其余3个新药中，1个在12月下旬被推荐批准，另1个在11月收到完整答复函，而第3个可望在2015年获批。
12月Q Chip Midatech Pharma
未披露12月Ariosa Diagnostics 罗氏未披露12月Bina Technologies
罗氏未披露12月
Jitsubo
Sosei Group
未披露
来源：汤森路透Integrity SM 和汤森路透药物新闻，数据可通过https://www.doczj.com/doc/745779734.html, 确认
日期
被收购方
收购方
交易额/百万美元
续表6
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
460
表7 2015年获批或有望获批的部分药物
Table 7 Selected drugs approved or expected to be approved in 2015药物研发公司适应证开发阶段/备注
Albutrepenonacog
alfa (rIX-FP)
CSL控制和预防B型血友病患者出血事件2014年12月在美国提交BLA
Alirocumab Regeneron/赛诺菲高胆固醇血症2014年4季度在美国提交BLA；2015年1月欧盟接受MAA
Aripiprazole lauroxil Alkermes精神分裂症
在美国，2014年10月FDA接受NDA，
PDUFA日期为2015年8月22日
Asfotase alfa (ENB-0040)*
Alexion
Pharmaceuticals
低磷酸酯酶症的酶替代疗法
2014年12月在美国完成BLA滚动申报；
2014年7月欧盟接受MAA，并给以加速
审批；2014年10月在日本申报
硫酸阿扎那韦/ cobicistat 百时美施贵宝
与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗
HIV-1感染
在美国，2014年4月提交NDA，2015年1
月29日获批
Brexpiprazole Lundbeck/大冢制药精神分裂症和重度抑郁症在美国，2014年7月提交NDA，PDUFA日期为2015年7月11日
头孢他啶/avibactam sodium**Actavis
复杂性腹腔内感染（cIAI）和复杂性尿
路感染（cUTI）
2014年12月在美国获推荐批准
Cobimetinib Genentech 与vemurafenib联用，治疗 BRAF V600
突变阳性、不能手术的局部晚期或转移
性黑色素瘤患者
2014年9月在欧洲提交MAA；2014年12月
在美国提交NDA，并获快速通道审批资格。
Eluxadoline
Furiex
Pharmaceuticals
腹泻型肠易激综合征患者腹泻和腹痛
在美国，2014年9月FDA接受NDA，并给
以优先审批资格，有望在2015年2季度
获批
Elvitegravir/
cobicistat/替诺福韦
艾拉酚胺/恩曲他滨
Gilead成人HIV-1感染2014年11月在美国提交NDA
Empagliflozin/利拉利汀礼来/勃林格殷格翰成人2型糖尿病
在美国，2014年4月提交NDA，2015年2
月2日获批
Evolocumab Amgen高胆固醇血症在美国，2014年11月FDA接受BLA，PDUFA日期为2015年8月27日；在欧盟，2014年9月提交MAA
Isavuconazonium sulfate (isavuconazole) **
Astellas Pharma /
Basilea Pharmaceutica
侵袭性毛霉菌病和侵袭性曲霉菌病
在美国，2014年9月FDA接受NDA，PDUFA
日期为2015年3月8日，2015年1月22日
FDA召集专家委员会审议；2014年8月欧洲
接受MAA，有望在2015年4季度完成审批
Lenvatinib mesylate 卫材进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌
2015年2月13日在美国获批；2014年8月
在欧盟提交MAA；2014年6月在日本申报
Lumacaftor/ ivacaftor*Vertex
12岁及以上、CFTR基因F508del突变
纯合子囊性纤维化患者
2014年11月在美国和欧盟申报，PDUFA
日期为2015年7月5日（获优先审批资
格）；2015年1月欧盟接受MAA（获加速
审批资格）
Mepolizumab葛兰素史克严重嗜酸粒细胞性哮喘2014年11月在美国和欧盟申报
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
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Olodaterol/噻托溴铵
勃林格殷格翰
慢性阻塞性肺病
2014年8月美国FDA 接受NDA；2014年10月在日本申报；截至2014年7月，在31个欧洲国家申报
Palbociclib (Ibrance)*
辉瑞
ER 阳性和HER2阴性的绝经后女性晚期乳腺癌患者
在美国，2014年8月提交NDA，PDUFA 日期为2015年4月13日（获优先审批资格），2015年2月3日获批
Panobinostat 诺华多发性骨髓瘤
在欧盟，2014年5月提交MAA；在日本，2014年9月申报；在美国，2014年3月提交NDA，并获优先审批资格，2014年11月FDA 专家委员会投票反对批准
Patiromer calcium Relypsa 高钾血症
2014年12月美国接受NDA，PDUFA 日期为2015年10月21日
Rolapitant hydrochloride Tesaro 预防化疗引起的恶心和呕吐
2014年11月美国接受NDA，PDUFA 日期为2015年9月4日
RTS,S/AS01E (Mosquirix)
葛兰素史克预防婴幼儿疟疾
2014年7月在欧盟提交MAA
甲磺酸沙芬酰胺Newron 帕金森病
在欧盟，2013年12月提交MAA，2014年12月获肯定意见；在美国，2014年12月再次提交NDA
Sebelipase alfa Synageva BioPharma
溶酶体酸性脂肪酶（LAL）缺乏症，包括胆固醇酯贮积病（CESD）和沃尔曼病
在美国，2014年12月完成BLA 滚动申报，并申请优先审批；在欧盟，2014年12月提交MAA，并被接受（获加速审批资格）Selexipag Actelion
肺动脉高压
2014年12月在美国和欧盟申报
SLIT-阿米卡星（Arikace，Arikayce）**Insmed 成人和儿童囊性纤维化患者慢性绿脓杆菌感染
2014年12月在欧盟提交MAA
可溶性的焦磷酸铁（Triferic）Rockwell Medical 接受血液透析的慢性肾病患者铁缺乏症2015年1月23日在美国获批
Sonidegib phosphate 诺华晚期基底细胞癌
2014年5月在欧盟提交MAA；2014年9月在美国提交NDA
Talimogene laherparepve
[OncoVEX（GM-CSF）]Amgen（BioVex）转移性黑色素瘤
2014年12月美国接受BLA，PDUFA 日期为2015年7月28日；2014年9月在欧洲提交MAA
缬沙坦/sacubitril （LCZ696）诺华慢性心衰
2014年4季度提交NDA 和MAA，且在美国获快速通道审批资格，在欧盟获加速审批资格
Vonicog alfa
Baxter 治疗和预防血管性血友病患者出血事件
2014年12月在美国提交BLA
药物
研发公司
适应证
开发阶段/备注
续表7
*
获美国FDA 突破性疗法认定；**获美国FDA 合格传染病产品（QIDP）认定来源：汤森路透Integrity SM 和汤森路透Cortellis ，截至2015年2月16日
2015年，很可能会看到首个获批的疟疾疫苗——葛兰素史克公司开发的RTS,S/AS01E，这个疫苗的开发
获得了PATH 疟疾疫苗项目组（PATH Malaria Vaccine Initiative）的支持。RTS,S/AS01E 疫苗的Ⅲ期临床研究
Graul A I,等：2014年全球新药研发报告——第二部分：趋势和挑战（Ⅴ）
462
在8个非洲国家的13个研究中心展开，受试者涉及1.6万多名婴幼儿。葛兰素史克公司就RTS,S/AS01E 疫苗已依据欧盟审批流程的第58条款向EMA 提交了上市申请，该条款允许EMA 评估由任一欧盟成员国生产、用于WHO 认定的影响公共健康的主要疾病、且仅在欧盟以外地区使用的候选疫苗或药品的质量、安全性和有效性。这项评估由EMA 与WHO 合作开展，要求被评估的疫苗或药品必须符合与在欧盟使用的同类产品一样的标准。如果此产品获得EMA 首肯，WHO 则可能会在2015年年底前给予政策性推荐。而且，此产品获得EMA 首肯，也将成为其向撒哈拉以南非洲各国监管部门申请上市的基础。
首批新一类降脂药物，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，也有望在2015年获批。PCSK9是一种循环蛋白，可促进低密度脂蛋白（LDL）受体降解，从而导致高胆固醇血症。已有研究表明，抑制PCSK9，可降低LDL 胆固醇，并减少发生心血管
疾病的风险。目前，有2个抗PCSK9单克隆抗体——Amgen 公司的evolocumab 和Sanofi/Regeneron 公司的alirocumab，正在监管机构审批中。
2个治疗囊性纤维化（CF）的新药也可望于2015年获批。第1个是Vertex 公司的lumacaftor+ivacaftor 复方产品，正待在美国和欧盟注册，用于治疗12岁及以上、CFTR 基因发生F508del 突变的纯合子CF 患者。该药能明显改变CF 进程，代表了在最常见基因突变型CF 患者的治疗上取得重大进步。另一个正等待欧盟批准的CF 治疗药是Insmed 公司的SLIT-amikacin （阿米卡星），其为抗菌药阿米卡星的脂质体制剂，需与eFlow ?雾化系统配合使用，用于治疗慢性绿脓杆菌肺部感染患者。
patiromer calcium 是一种新型钾结合聚合物，正在被开发用于治疗高钾血症，此疾与肾衰密切相关，表现为血钾水平异常升高。如果获批，patiromer 将成为50多年来首个获准用于该适应证的新药。
[参 考 文 献]
[1][2][3]Centers for Disease Control and Prevention. 2014 Ebola outbreak in
West Africa[EB/OL]. [2015-01-09]. https://www.doczj.com/doc/745779734.html,/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/index.html.
Enserink M. Ebola vaccines move closer to ultimate test. Science
Insider[EB/OL]. (2015-01-09) [2015-01-14]. https://www.doczj.com/doc/745779734.html,/africa/2015/01/ebola-vaccines-move-closer-ultimatetest.
Asbury C H. The orphan drug act. The ? rst 7 years[J]. J Am Med Assoc ,
[4][5]1991, 265(7): 893-897.
Meekings K N, Williams C S M, Arrowsmith J E. Orphan drug
development: an economically viable strategy for biopharma R&D[J]. Drug Disc Today , 2012, 17(13/14): 660-664.
Graul A I, Navarro D, Dulsat C, et al . The year’s new drugs and
biologics, 2013 – Part II[J]. Drugs Today , 2014, 50(2): 133-158.
原文来源：Drugs of Today ,2015, 51(2):125-152
翻译：储旻华