?９７０?逝逛医堂至ＱＱ鱼生筮２Ｓ鲞筮１２期ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ技术对胃炎诊断的应用
潘春琴刘池波梁勇孙灵芬管涛
【摘要】目的采用蛋白质剖析技术同时解析和分析多种蛋白质，从而找出更好的生物标记物，用于检测胃
炎。方法用ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ技术及配套蛋白质芯片检测３０例慢性胃炎和６４例非胃炎疾病患者的血清蛋白
质指纹图谱，建立诊断模型。结果２个蛋白质峰［５０８４和８６９１质荷ｋｔ（ｍ／ｚ）］组合构建的诊断模型鉴别慢性胃炎
和健康志愿者，灵敏度为９６．６６％（２９／３０），特异性为９３．５５％（２９／３１）。２个蛋白质峰（５９１０和６４４０ｍ／ｚ）组合的诊断模型
鉴别胃炎和胃癌患者的灵敏度为９６．６％（２９／３０），特异性为９０．９％（３０／３３ｏ结论ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ在慢性胃炎
的诊断尤其是早期诊断及候选标志物筛选等方面具有一定价值。值得进一步深入研究。
【关键词】表面增强激光解析电离一飞行时间质谱蛋白质芯片生物标记胃炎
ＳｅｒｕｍＰｒｏｔｅｏｎｆｉｃＰａｔｔｅｒｎｓｆｏｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｄｔｉｓＰＡＮＣｈｕｎｑｉｎ，ＬＩＵＣｈｉｂｏ，ＬＩＡＮＧＹｏｎｇ，ｅｔａ１．Ｔａｉｚｈｏｕ肘Ⅱ一
ｎｉｃｉｐａｌｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔａｉｚｈｏｕ３１８０００，Ｃｈｉｎａ
［Ａｂｓｔｒａｃｔｓ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＰａｔｈｏｌｏ西ｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｇａｓｔｒｉｅｉｓｍｍｉｓｈｔｂｅｒｅｆｌｅｃｔｅｄｉｎｐｒｏｔｅｏｍｉｅｐａｔｔｅｒｎｓｉｎｓｅｒｕｍ．
Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．ｂｕｔｆａｌｓｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｉｓｔｏｏｈｉｉｓｈ．Ｔｈｅｏｂｊｅｃｔｉｖｅｏｆｔｈｉｓｓｔｕｄｙｉｓｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｂｅｔｔｅｒｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ
ｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｇａｓ—
ｔｒｉｅｉｓｍｕｓｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｂｙＳＥＬＤＩ（ｓｕｒｆａｃｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄｌａｓｅｒｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ）ｔｈａｔｃａｎｓｉｍｕｌｔａｎｅ—
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐＡｒｒａｙＢｉｏｍａｒｋｅｍＧａｓｔｒｉｔｉｓ
胃炎是我国常见的消化道疾病之一。本病常见于成人，可由许多病因产生。目前确诊主要依赖胃镜检查和胃黏膜活组织检查，但创伤性诊断仍给病人带来一定的痛苦。虽然目前实验室检查方法较多，但假阳性较高。因此，寻求简便的特异性诊断方法是目前临床亟待解决的难题。我们利用表面加强激光解吸离子化飞行时间质谱（ｓｕｒｆａｃｅ—ｅｎｈａｎｃｅｄｌａｓｅｒｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ）技术对胃炎患者与健康者和胃癌患者血清中的蛋白质进行对比分析，筛选可用于临床胃炎诊断的特异性生物标记物。
１材料和方法
１．１标本来源所有血清样品均来自台州市立医院，病人血清样品为２００４年６月至２００５年６月胃
基金项目：浙江省教育厅科研项目（２００５００６０）
作者单位：３１８０００台州市立医院检验科镜后病理检查确诊为慢性活动性胃炎的病人标本，对照样品来自经健康查体正常的健康志愿者及经病理检查为胃癌的术前血清标本。全血采集在１０ｍｌ血清分离管中，４０００ｒ／ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ。取３０斗１血清分装在０．５ｍｌ离心管中，于一８０。Ｃ冰箱保存。病人和健康志愿者：３０例胃炎患者（胃炎组），其中男性２０例，女性１０例，平均年龄（５３．２±１２．８）岁；３１例健康志愿者（健康组），其中男性２０名，女性１１名，平均年龄（５８．８±１０．４）岁和３３例胃癌患者（胃癌组），其中男性２２例，女性１１例，平均年龄（６０．２±８．５）岁的血清样品。
１．２方法所有血清标本采用表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱仪（ＳｕｒｆａｃｅＥｎｈａｎｃｅｄＬａｓｅｒＤｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ—－ｔｉｍｅＯＦＦｌｉｇｈｔ——ＭａｓｓＳｐｅｃ——ｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ美国赛弗吉公司生产）及该公司配套的蛋白质芯片ＳＡＸ２（ＳｔｒｏｎｇＡｎｉｏｎｉｃＥｘ—ｃｈａｎｇｅｒ，强阴离子交换）芯片，严格按操作说明书进
万方数据
逝婆医堂２ＱＱ鱼生笙２８鲞筮１２翅
行检测。
１．３统计学处理用该公司提供的ＣｉｐｈｅｒｇｅｎＰｒｏ—ｔｅｉｎＣｈｉｐ软件和ＢｉｏｍａｒｋｅｒＷｉｚａｒｄ软件对芯片检测得到的蛋白质相对含量及蛋白质质荷比数据按数据挖掘要求进行处理。不同组相同质荷比的蛋白质含量用方差分析计算Ｐ值。将处理的数据以ＥＸＣＥＬ的格式导人ＢｉｏｍａｒｋｅｒＰａｔｔｅｒｎｓＳｏｆｔｗａｒｅ进行分析。选出最佳诊断蛋白质组模型。
２结果
２．１胃炎组与健康组比较分别对３０例胃炎与３１例健康志愿者血清质谱图进行分析比较，共得到有差异蛋白质峰为６８个，其中相对分子量５０８４Ｄａ、８６９１Ｄａ这两个蛋白质峰有显著性差异。其中在５０８４Ｄａ峰处在胃炎患者中均在该峰旁边出现二联峰或三联峰，而８６９１Ｄａ峰为胃炎患者低于健康志愿者（图１、表１）。通过这两个峰建立诊断模型可用于区分胃炎与健康志愿者。该方法的灵敏度为９６．６６％（２９／３０），特异性为９３．５５％（２９／３１）。用其中５０例样本（２５例健康志愿者、２５例胃炎患者）进行盲法测试，其灵敏度为９２％（２３／２５），特异性为９２％（２３／２５）。２．２胃癌组与胃炎组比较分别对３０例胃炎与３３例胃癌患者血清质谱图进行分析比较，共得到差异蛋白质峰为８８个，其中５９１０Ｄａ、６４４０Ｄａ这两个蛋白质峰有显著性差异。在５９１０Ｄａ峰处胃癌的患者均比胃炎高，６４４０Ｄａ峰处胃癌的患者均比胃炎低（见图２、表２）。另外，作者在实验后发现：５０８４Ｄａ峰处，胃癌患者类似于胃炎患者均在该峰旁边出现二联峰或三联峰，可见该峰可能与胃损伤有关。利用５９１０Ｄａ和６４４０Ｄａ这两个蛋白质峰数据建立蛋白质谱模型可用于区分胃癌与胃炎患者。该模型的初试验与盲法试验所的结果相同，灵敏度为９６．６％（２９／３０），特异性为９０．９０％（３０／３３）。
３讨论
目前蛋白质组学研究的主要技术是双向电泳和质谱等。虽然双向电泳的技术很成熟，但它复查的实验过程和大量的标本需求不适应大规模的标本检测限制了双向电泳直接用于临床检测。而对ＳＥＬＤＩ技术而言，其表面可结合特定的蛋白质，可以直接检测相对原始的生物样品，并可同时进行多样品、多蛋白的检测，从而提供了适合于蛋白质的研究【ｔ－５１目前用ＳＥＬＤＩ蛋白芯片技术获得有意义成
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组
胃
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组
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图１蛋白质分子量为５０８４Ｄａ（上）、８６９１Ｄａ
（下）的两个特征峰表达图谱
表１胃炎的两个特征峰的表达值
注：与正常组比较，＋Ｐ＜０．Ｏｌ，６尸ｃＯ．０１
果的数量已经日益凸现。尤其在一些肿瘤诊断上。如前列腺癌［６１、卵巢癌【７］、乳腺癌嗍等的诊断上。
胃炎在我国发病率高，以及因胃炎而发展的胃癌其死亡率又占各种恶性肿瘤之首位。目前常用胃镜检查和胃黏膜活组织检查确诊。虽然目前检查方法比较方便，但创伤性诊断仍给病人带来一定的痛苦。因此，寻求简便的特异性诊断方法是目前临床亟待解决的难题。目前已有的检查方法如幽门螺旋杆菌检查、呼吸试验、胃液尿素或尿素氮测定、１５Ｎ一尿素试验等，假阳性率较高。因此，利用ＳＥＬＤＩ技术
健康组
胃炎组
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５
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万方数据
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胃炎组
胃癌组
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图２蛋白质相对分子量为５９１０Ｄａ（上）、６４４０Ｄａ
（下）的两个特征峰表达图谱
表２胃癌的两个特征峰的表达值
注：与胃炎组比较，｝Ｐ（Ｏ．０１，６Ｐ＜Ｏ．０１
检测胃炎，即方便又可以准确地将其分辨出来，并在质谱图中可以清楚的看到差别。这说明该方法对胃炎的诊断具有重要的意义。并可作为临床观察疗效的指标之一。
复杂的血清蛋白质组学类型的变化反映了器官的生理和病理代谢状态，胃炎是由其黏膜的不正常分泌代谢等功能发生变化而来，本研究显示这种病变与正常人群相比血清中存在多种蛋白质和多肽的表达异常，且多属于未知的低相对分子质量蛋白质或多肽，它们可来自于宿主器官、病变本身或机体的代谢产物。值得注意的是：这种病变所引起的蛋白质异常表达中。仅４种蛋白质就可将胃炎从正常人群和胃癌患者中有效地区分开来，且敏感度和特异度均较高，因此这种分类模型为胃炎病变的筛查
逝逛医堂２１１Ｑ鱼生筮２８鲞筮１２翅
提供了新的手段。
Ｍ／Ｚ位于５０８４Ｄａ的标记物蛋白质在胃炎人群血清中明显高于正常人群，推测可能来自相关的病变组织或由此所致的相关反应。且Ｍ／Ｚ位于５０８４Ｄａ的蛋白质在胃炎和胃癌患者中均在该峰旁边出现二联峰或三联峰，两峰之间相对分子量相差１７Ｄａ，其峰的高低与疾病严重程度呈正相关，从而提示该蛋白质可能存在的羟基化转录后修饰在胃病发生发展中的地位。Ｍ／Ｚ位于５９１０Ｄａ的蛋白质仅在胃癌中高表达，提示它可能是胃癌黏膜分泌的具有病理功效的蛋白或多肽。目前对于胃炎诊断胃镜仍是其最有效的检查手段，但胃镜普查带来的痛苦及较高的人力和财力的投入限制了其在大范围人群普查的应用，因此采用血清蛋白质质谱技术对高发区进行筛查具有良好的应用前景。
综上所述，运用该种技术，通过５９１０Ｄａ、５０８４Ｄａ、８６９１Ｄａ、６４４０Ｄａ这四个峰就能区分胃炎、胃癌及健康者。且能够采用较少量血清对于高危人群进行筛查，及早发现胃癌。并且可通过进一步研究以明确其临床意义。该实验的结果可为临床血清学诊断提供良好前景。使患者能够早期发现，及早治疗，达到康复的目的。
４参考文献
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ｓｐｅｃ—ｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＳＥＬＤＩ—ＲＣ—ＭＳ）；ａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｃｅｓｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
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【４］ＳｐｅｎｃｅｒＤ，ＲｏｂｓｏｎＬ，ｐｕｒｄｙＤ，ｅｔａ１．ＭｕｌｔｉｐｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＰｉｔｘ－１ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｍｎｏｎｅｓｕｂｕｎｅｔｇｅｎｅ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００２，２７７：２６２００—２６２０７．
［５】ＢａｎｅＴＫＬｅｂｌａｎｃＪＦ’ＬｅｅＴＤ，ｅｔａｌ，ＤＮＡａｆｆｉｎｉｔｙｃａｐｔｕｒｅａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇｂｙ
ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｌｔｒｙ；ｅｆｆｅｃｔｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２００２．３０：５８－６９．［６】ＡｄａｍＢ，ＱＵＹ，ＤａｖｉｓＪＷ，ｅｔａ１．Ｓｕｒｏｍｐｒｏｔｅｉｎｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈａｐａｔｔｅｒｎｍａｔｃｈｉｎｇａｌｇｏｒｉｔｈｍｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ
ｆｒｏｍｂｅｎｉｇｎｐｒｏｓｔａｔｅｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａａｎｄｈｅＭｔｈｙｍｅｎ【Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００２，６２：３６０９－３６１４．
【７】ＢａｎｄｅｒａＣＡ，ＹｅＢ，ＭｏｋＳＣ．Ｎｅｗｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉ一
（下转第９７４页）
加ｍ
Ｏ的ｍ
Ｏ加ｍ
０加ｍ
Ｏ 万方数据
?９７４?
仪，探头频率为３．ＯＭＨｚ，测定反映左室收缩功能的指标：射血分数（ＥＦ）、左室前后径向心缩短率（Ｆｓ）；反映左室舒张功能的指标：二尖瓣下舒张早期速度峰值（ＶＥ）、舒张期速度峰值（ＶＡ）及其比值（ＶＥ／ＶＡ）。
１．３统计学处理测得数据以露蜘表示，用药前后及不同期别间的比较采用配对ｔ检验。
２结果
２．１两种药物治疗前后ＳＭＩ变化情况的比较见表１。
表１治疗前后ＳＭＬ的变化（牙蜘）
注：与治疗前比较，＋尸＜０．０５，”Ｐ＜０．０１；与对照组比较，△Ｐ＜０．０５
从表１可见，通心络胶囊和硝酸异山梨酯片均能明显减少ＳＭＩ发作次数与缩短ＳＭＩ持续时间（Ｐ＜０．０５或Ｏ．０１），并以治疗期更为显著（Ｐ＜０．０５）。
２．２两种药物治疗前后左心功能变化的比较见表２。
表２治疗前后ＳＭＩ患者左室功能的变化（面蜘）期别ＥＦ（％）ＦＳ（％）ＶＥ（ｃｍ／ｓ）ＶＡ（ｃｍ／ｓ）ＶＥ／ＶＡ
逝选医堂２ＱＱ鱼生筮２８鲞筮１２翅
３讨论
ＳＭＩ是指在冠心病中有短暂的心肌灌注不足及电生理异常，而不伴有心绞痛或其他心肌缺血的临床症状者。ＳＭＩ在冠心病人群中十分常见，然而由于存在“心绞痛报警系统的缺陷”而易被忽视，因此，其预后可能比有症状性心肌缺血更差［６３。为此，目前多数学者认为ＳＭＩ患者应当积极治疗。
理想的抗心肌缺血的药物应能减轻２４ｈ内心肌缺血总负荷。由于缺血发作每天存在差异，因此用药后心肌缺血发作至少减少５０％才能被认为是治疗因素的作用。本研究结果显示通心络胶囊对ｓＴ段压低次数、持续总时间的减少均在５０％以上，符合上述要求，且其作用优于硝酸异山梨酯片。
左室舒张功能不全是冠心病心肌缺血的早期表现之一，及时纠正左室舒张功能不全，对于预防冠心病充血性心力衰竭的发生有着重要意义。二尖瓣下血流速度（以ＶＥ／ＶＡ表示）是反映左室舒张功能的敏感指标。正常情况下，ＶＥ／ＶＡ＞Ｉ，如果ＶＥ降低或ＶＡ增高，致ＶＥ／ＶＡ＜Ｉ，表示左心舒张功能不全。本文３６例冠心病ＳＭＩ患者ＶＥ／ＶＡ均＜１，仅９例（２５％）合并有左室收缩功能不全，与有关文献认为冠心病ＳＭＩ患者左室舒张功能不全出现在收缩功能损害之前的结论一致【４】。本研究结果也表明，通心络胶囊和硝酸异山梨酯片均能改善冠心病ＳＭＩ所致的左心舒张功能不全，两者效果的差异无统计学意义。
４参考文献
治疗期
治疗前５８土１１３１±６５５±１４６９士１２０．６７士．ｏ．１５【１】车丕序．冠心病心肌缺血的动态心电图分析【Ｊ］．中华心血管病治疗后５８±１０３１±８６２±１５＂７３±１３Ｏ．８０±Ｏ．１７＂杂志，１９９６，２２（４）：２９９．
对照期【２］陈树兰，张彤，王申五，等．动态心电图对无症状心肌缺血的检
治疗前６０±１１３０±６５４±１１６６土７０．６８士０．２０治疗后５９±１２３０±７６４±６｝７１士２００．８２±Ｏ．２４＊注：与治疗前比较，｝Ｐ＜０．０５
从表２可见，两药治疗后ＶＡ无显著变化，ＶＥ及ＶＥ／ＶＡ明显升高（均Ｐ＜０．０５），但使用不同药物后变化的差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；两药治疗前后ＥＦ、ＦＳ均无明显变化。
测研究【Ｊ］．中华心血管病杂志，１９９８，２０（２）：９３．
【３］陈灏珠．内科学［Ｍ］．３版．北京：人民卫生出版社，１９９２：２６３．［４】４胡大一，高明明，肖白，等．全国心肌缺血再灌注损伤和无症状心肌缺血专题研讨会记要叮中华心血管病杂志，１９９２，１２（２）：７７．［５】蒲岷．左室舒张功能评价：临床价值和问题［Ｊ］．国外医学心血管疾病分册，１９９４，１８：１４．
［６】杨莉，张湘瑜，李向平，等．无症状心肌缺血患者的左室舒张功能的变化【Ｊ］．临床心血管病杂志，１９９７，１０（３）：３．
（收稿日期：２００６—０４—２４）
（上接第９７２页）
ｃａｔｉｏｎｏｆｍａｌ＇ｋｅｒｓｆｏｒｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｐｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００３，１５：５１—５５．
【８】８ＰａｗｅｌｅｔｚＣＰ，ＴｒｏｃｋＢ，ＰｅｎｎａｎｅｎＭ，ｅｔａｌ，ＰｅｔｒｉｃｏｉｎⅢ，ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ
ｐａｔｔｅｍｓｏｆｎｉｐｐｌｅａｓｐｉｒａｔｅｆｌｕｉｄｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒｎｅｗｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏａｉｄｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｉｓ
Ｍａｒｋｅｒｓ，２００１，１７：３０１－３０７．
（收稿日期：２００５—０８—２９）
万方数据