甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析
各位领导、同事：
大家下午好！今天我想就之前了解过的甾体激素类药物的市场及关键中间体产业现状并结合上个月参加的甾体激素原料及中间体产业与市场论坛了解的信息向大家做个汇报和交流。对于甾体类药物，我们之前调研过其中间体雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我个人而言，对于这个领域相对比较陌生。通过参加此次行业论坛，使我对这个行业的现状有了相对比较深刻的认识。我想在此抛砖引玉，和大家一起交流学习一下。
一、什么是甾体类药物
甾体激素药物在防治疾病方面发挥着重要的作用。包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物共有400多种，我国临床常用品种近百种包括剂型和成盐药物。甾体激素药物是仅次于抗生素的第二大类药物，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、皮肤病；也可用于避孕安胎、减轻女性更年期症状、减肥等。
目前，我国已经把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期发展的方向和重点之一。而且激素类原料药和中间体的出口已成为我国原料药走向世界的重要品种。然而我国在甾体药物研究、生产和临床研究方面与世界先进国家相比还有一定的差距，一方面是甾体药物合成步骤多、反应复杂、收率低、分离纯化困难；另一方面，甾体药物使用的上游原料由植物资源提取向微生物转化是革命性的。利用生物转化和化学合成相结合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有显著的经济效益和社会效益。
我国已加工的甾体激素产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单酯脱溴等。甾体激素原料药以资源为起始的产业链延伸，受到环保、资源利用和政策门槛的影响，使市场对原料需求不断增加，原料和关键中间体价格多变起伏。特别是国家加强了环保在经济发展中的重要作用，对传统的黄姜皂素产业提出了严峻的挑战。
例如我国湖北的十堰市处于南水北调的核心水源区，一度被称为“黄姜之乡”，各县将黄姜作为支柱产业发展，种植面积曾高达60万亩，姜农近100万人。由
于黄姜加工容易造成环境污染，很难达标排放，这是一个世界性技术难题，为了保证丹江口库区的水质，已经强制关闭了106家黄姜加工厂，整治800多个排污口，关停了329家“十五小”企业。黄姜皂素产业发展面临生死存亡的时期，提取皂素无污染、无酸化清洁生产，副产品的综合利用等，成为制约产业发展的瓶颈。据粗略估算，目前市场上现存的皂素生产保有量已经从2000多吨锐减到500多吨。
我国对黄姜资源开发利用始于50年代，经过40多年的发展，我国甾体激素药产业已初具规模，全国皂素、双烯生产企业已达到200家左右，大中型激素制药厂达100多家，已利用薯蓣皂甙配基合成了100多种药物，年产值超过60亿元，占医药工业总产值的4%，成为我国医药工业体系和中的重要组成部分。从产品结构看，我国已能生产皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大药物。形成了以天津药业（集团）股份有限公司、浙江仙居药业股份有限公司为龙头的药业集团，以湖北芳通药业股份有限公司、湖北丹奥医药化工有限公司、江苏常州佳尔科药业集团有限公司、湖北人福药业股份有限公司、河南利华制药有限公司、山东新华制药股份有限公司、上海新华联制药有限公司、扬州制药、天津津津药业、浙江神州药业等为代表的甾体激素药物及甾体激素药物中间体生产的产业群。我国已成为世界上甾体激素药物及甾体激素药物中间体主要生产国和产品出口国。目前，我国以皂素为原料生产的甾体激素药物及其中间体已有400多个品种，主要产品包括：①、皮质激素类：泼尼松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、地塞米松磷酸钠、倍他米松、甲基泼尼松龙等；②、孕激素：黄体酮、单脂、17α－羧基黄体酮、安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、炔诺酮；③、雄激素：去氢表雄酮、睾酮、非那雄胺；④、激素中间体：双烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸内脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮、内酰奋、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。
甾体激素类另一中间体DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龙、醋酸优力司特等多种甾体激素药物的关键中间体，其原料严重依赖来源于天然产物薯蓣皂素的双烯醇酮醋酸酯。我国是生产薯蓣皂素的大国，年产量在4000吨以上，占全球产量的90%左右。然而，环境污染问题一直困扰着该行业。薯蓣皂素由黄山药（又称“黄姜”，或“姜黄草”）提取而得。黄山药不仅生产周期需
三年左右，而且在提取薯蓣皂素的过程中会产生严重的环境污染。据悉，每生产1吨薯蓣皂素会产生上百吨废水。此外，每氧化降解1吨薯蓣皂素，将产生4吨含铬污染物。同时，由于国家相关部门对药企行业环保要求的不断提高，薯蓣皂素价格也随之不断飙升，DHEA的生产与发展受到严重制约。这不仅威胁到一些甾体药企的生存，而且将影响中国作为全球甾体原料药主要生产商的地位。
二、甾体类药物的市场规模
近年来，国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，例如美国辉瑞公司、法国罗素公司、赛诺菲公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。
出口整体概况
据健康网跟踪显示：2013年甾体激素类原料药及中间体出口总量为1000吨，同比增加11.36%；出口总金额为8.0亿美元，同比增加20.24%。从出口类别来看，孕激素类出口总量排第一位，占35.93%，接下来依次为皮质激素、激素类中间体、雄激素、雌激素等。而皮质激素出口金额排第一位，占47.37%，接下来依次为孕激素、激素类中间体、雄激素、雌激素等。从出口区域分布来看，欧盟、亚洲和北美是主要出口地区，占出口总量的92.71%。出口国家共110多个。从出口企业来看，出口量排名前3位是常州佳尔科药业集团有限公司、浙江仙琚制药股份有限公司和天津市天发药业进出口有限公司，占38.79%。出口金额排名前3位是天津市天发药业进出口有限公司、常州佳尔科药业集团有限公司和浙江仙琚制药股份有限公司，占32.53%。其中常州佳尔科药业集团有限公司的出口产品比较单一，主要是黄体酮、去氢表雄酮、睾酮和中间体；而天津市天发药业进出口有限公司重点是皮质激素类产品，而浙江仙琚制药股份有限公司主
要是孕激素和皮质激素产品。
原料竞争激烈
国内主要生产要素价格上涨，成本上涨向下游传导，成为推动原料药产品价格上涨的主要动力。一方面，成本上涨增加了小规模企业的生存压力，有利于行业集中度的提高；另一方面，优势原料药企业具有较强定价能力，原料药企业可以在不影响市场份额的状态下提价，使企业的净利润绝对值迅速提升。另外，国家近年对制药企业节能减排的治理，也直接加重了企业的生产成本。
作为甾体激素类药物的两大主要中间体为双烯和雄烯二酮。我国传统的甾体激素药物生产还主要以薯蓣皂素的化学降解得到基本中间体C21甾体的双烯技术为主。近年来，我国已经开始了微生物发酵植物甾醇生产雄烯二酮的先进生物制造工艺，国内企业陆续上马该项目，到目前产能2000多吨。两条工艺各有优势，皂素工艺通过清洁生产来解决环保；而雄烯二酮原料来源广泛，且污染小。未来两条生产工艺的博弈将会对激素类药物产生巨大影响。
中低端激素类产品仍然是出口主力
具有一定出口规模的产品仍以中低端激素为主，高端激素的出口量较少，曲螺酮、十一酸睾酮、布地奈德、哈西奈德等产品处于逐渐起步阶段，像甲基泼尼松龙出口已成规模。
2013年出口量排名前10位的产品分别为：黄体酮、泼尼松龙、普拉雄酮、单酯、氢化可的松、双烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸内酯、泼尼松、19-去甲雄
烯二酮和倍他米松。
总体来说，2013年甾体激素出口呈平稳增长趋势，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。未来，我国甾体药物的结构提升仍有巨大的空间，出口仍然是激素类药物的增长点。
三、甾体类药物制备的关键中间体皂素和雄烯二酮
甾体激素类药物的生产制备通常有两条路线：一条是由黄姜提取生产皂素和双烯进而生产甾体药物；另一条是从大豆油脂肥料提取生产植物甾醇进而生产雄烯二酮。双烯和雄烯二酮是生产甾体类药物的两个关键的中间体。皂素是生产双烯的关键原料，我们也对皂素和雄烯二酮进行了重点调研，接下来我们重点关注一下这两个中间体的情况。
3.1 皂素
甾体激素药物的发展依赖于皂素产业的发展。我国皂素加工企业方兴未艾。从黄姜中提取的皂素，是甾体激素类药物的前体。2000年由于皂素价格一路飚升，皂素项目前些年有猛增的趋势，国内年生产能力近5000吨。例如湖北十堰、襄樊地区就由开始的六、七家发展到大大小小的六十家，年皂素生产能力达2250
吨；陕西黄姜加工企业大大小小也近百家。但皂素生产存在严重的问题：一是技术没有大的突破，皂素生产一直延用自然发酵、稀盐酸水解、溶剂汽油提取的生产工艺；二是皂素品质较低，皂素成品仍以结晶体为主；三是低水平重复建设严重。
生产技术方面：传统工艺根据黄姜中的薯蓣皂苷在酸性溶液中其C3位上的
糖类会发生水解反应，生成皂素和各种碳链糖分，同时植物中90%以上的纤维素和淀粉也会水解转变为单糖、低聚糖和高聚糖等糖类，未水解的木质素和纤维素变为废渣。皂苷水解生成皂素的化学反应方程式为：
游离出来的皂素，利用它不溶于水而溶于有机溶剂的性质，用丙酮、石油醚、
以及汽油等有机溶剂可把它萃取出来。该工艺应用于工业生产主要存在三大不足，第一是生产中产生大量废水和废渣，排放后环境污染的问题严重。第二，皂素的收率较低，主要是因为:(1)黄姜原料全部参与水解，薯预皂营被严密的植物组织包裹，干扰了薯蓣皂苷的水解。(2)是C3位上结合的歧链糖基产生了位阻，使水解不完全。(3)是薯预皂昔在黄姜细胞中与细胞壁贴合较紧，对酸相对稳定，很难水解。第三，对黄姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纤维素没有经济有效的利用起来，致使造成严重的资源浪费和环境污染。
产业布局方面：据了解，我国目前皂素行业85%以上的皂素产能集中于湖北、陕西、河南3省，处于南水北调中线工程水源地敏感地区。随着近年来人们环保意识的增强以及南水北调工程的实施，黄姜加工企业的污水污染问题成为社会关注的焦点。
环境污染问题：皂素生产包括硫酸法和盐酸法两种工艺，每生产1吨皂素需鲜黄姜130～180吨、盐酸（35%）15～20吨、硫酸12吨，平均排放废水500吨以上、黄姜废渣10吨。对皂素行业污染源分析，水解工序废酸液是主要污染源，占污染物排放总量的80%以上，这是皂素行业污染治理的主要难题。皂素生产废
glu (rha)23
水表现为“五高一难”的特点：即有机物浓度高，传统皂素生产工艺废水中COD 含量高达10万毫克/升以上，即使采用先进的资源综合利用工艺含量也有4万毫克/升；硫酸盐或氯离子含量高，氯离子难以处理；酸度高，硫酸或盐酸浓度为3%～4%；盐含量高，溶解性总固体5%以上；温度高（90℃以上）。这些因素相互耦合，造成这种废水难以生物降解。现因缺乏有效处理皂素废水的技术，经过水解和洗涤排出的废液含有大量的无机酸和有机物，对生态环境造成了极大的破坏，污染程度仅次于造纸企业。尤为严重的是，生产企业为追求高利润，皂素生产废水未经任何处理直接排放，对当地水质安全造成极大污染。根据国务院批准的《南水北调工程总体规划》和当前黄淮海地区水资源短缺的严峻形势，国家强制关闭湖北绝大部份皂素生产厂家；也相继关闭了陕西部份皂素厂家，但监管力度还不够强，其他少部份企业还在偷偷摸摸的生产皂素。
湖北情况：07年8月下旬，十堰市政府发出通告：全市69家黄姜加工企业（未能达标排放）全部关停，这69家企业皂素生产能力5590吨，关停这些企业，涉及产值19亿元，该市皂素产量占世界市场的20%，一年损失税收4500万元。但生产一吨皂素意味着产生500吨废水和8吨废渣，废水酸度超标4倍、生化需氧量超标750倍、氨氮超标20倍。
陕西情况：陕西省常年大面积种植黄姜，有80余家皂素生产企业，加工量占全国的50%，其中汉江流域的上游地区汉中市就有38家皂素生产企业，每年排放污水大约100多万吨，由于许多企业废水直接排入汉江，对南水北调中线水源区水质污染十分严重。尽管不少皂素厂在当地环保部门的监督下建立起了污水处理设施，对于废水中的酸，加入石灰拌拌能中和下来，但是对于超高的COD，现有的能够让皂素厂承受的技术却无能为力。根据2007年山西省环境保护工作会议通报，为确保完成年度污染减排目标任务，安康市关闭5家黄姜皂素（水解物）小企业，淘汰产能107吨。陕西城固县关停7家皂素生产企业，同时要求关停企业要拆除生产设备、县有关部门吊销相关证照，电力部门停止生产供电。（3）陕西部署2007下半年环保工作 100吨以下皂素企业关闭淘汰。
不完全统计，截至到2013年底，湖北、陕西、河南三省关停污染物排放不达标皂素生产企业200余家。
皂素新工艺动态
我国皂素科研工作者将皂素的发展总结为四个阶段：①直接酸解法——急需解决皂素收率的阶段②自然发酵-酸解法——提高皂素产率的阶段③发酵-酸解-综合利用，降低皂素生产成本阶段④由于南水北调中线工程的上马，从环保角度出发，解决皂素水污染问题，开始皂素清洁生产工艺的研究，皂素工业污染源的控制和黄姜资源综合利用，从而实现皂素工业可持续性发展的“绿色工艺阶段”。
环境污染严重与资源消耗量大已经成为桎梏黄姜皂素产发展的关键问题。要从根本上解决这一问题，就必须着眼于未来，实现产业的生态化转型，转变传统的基于污水末端治理的观念，将“清洁”理念延伸到产业全过程，从系统的角度出发，综合考虑不同生产过程之间的生态链接与资源共享，实现经济与环境兼容、产业可持续发展的目标。
为彻底解决黄姜皂素生产造成的水污染问题，保障南水北调水质安全，国家和有关地方出台了多项政策，鼓励企业污水末端治理和清洁生产工艺的研发。以下例举国家和地方省市一些有关皂素的政策：
①2006年，国家发布《皂素工业水污染物排放标准》，规定了阶段执行标
准，现有企业2007年7月1日至2008年12月31日，执行表1的规定，
现有企业2009年1月1日起执行表2的规定，新建(包含改、扩建）企
业，自2007年7月1日起执行表2规定。
新排放标准限值较过去执行的污水综合排放标准限值有了明显提高（现标准：COD≤300mg/L；老标准：COD≤100mg/L），有利于皂素生产企业发展。
②2005年《产业结构调整指导目录》规定：限制300吨/年以下皂素（含水解物）生产装置（综合利用除外）盐酸酸解法皂素生产工艺及污染物排放不能达标的皂素生产装置（2006年）100吨/年以下皂素（含水解物）生产装置（2007年）《产业结构调整指导目录》(2011年本)(2013修正)
限制类：300吨/年以下皂素（含水解物，综合利用除外）生产装置。淘汰类：100吨/年以下皂素(含水解物)生产装置，盐酸酸解法皂素生产工艺及污染物排放不能达标的皂素生产装置（国家产业政策已明令淘汰或立即淘汰）。
③2008年“丹江口市水源区黄姜新工艺关键技术研究”被纳入科技部支撑计划项目，并获得1080万元科技扶持。
④十一五期间，“黄姜皂素生产水污染控制技术研究与工程示范”列入国家863项目。
⑤陕西省制定《陕西省薯蓣皂素清洁生产标准》（DB61/T424-2008），为企业技术升级、工艺改造，清洁生产审核、潜力与机会判断、绩效评定和绩效公告提供技术支持和导向。对于通过清洁生产审核的企业，安排省级环保专项资金时重
点给予倾斜。
⑥湖北郧西县被国务院命名“黄姜之乡”，陕西省将“黄姜种植基地建设”列入“十二五”发展规划。
⑦陕西省将“黄姜产业链——水解物、皂素、双稀、黄体酮、激素等”列入“十二五”“中药加工业三大支柱产业”重点发展规划。
⑧“皂素清洁生产工艺的推广”列入陕西省“十二五”发展规划。
⑨“皂素综合利用和清洁生产技术”列入陕西省“13115”科技创新工程重大科技专项和重大科技产业化项目。
⑩十一五期间，陕西省完成陕南黄姜等科技示范推广项目6项，多家皂素企业获国家南水北调专项资金扶持。
近年来，着眼于皂素工业污染源的控制和黄姜资源综合利用，实现皂素工业可持续性发展的“绿色工艺”，各级政府、科研机构、科研院校以及皂素企业积极进取、务实创新，加大投入和攻关力度，正在努力探索一套技术成熟、环保达标、经济可行的清洁生产工艺，在生化提取、物理分离、综合利用、末端治理等环节及清洁生产示范工程建设上已经取得了一些阶段性的成效。以下是湖北、陕西省对清洁生产科研攻关企业前期工作的总体评价（引述内容由当地环保工作简报归总）：
1）竹溪创艺皂素有限公司：采用中国地质大学研发的“SMRH清洁生产工艺”，该工艺是中国地质大学承担国家科技部863科技攻关计划及湖北省重大科技攻关计划的最新研究成果。该工艺在传统生产工艺的酸水解前增加液化糖化工艺和糖化醪分离工艺，分离的糖液用于生产酒精，以减少废水的总量和浓度；末端治理采用“内电解+UBF+接触氧化+臭氧氧化+生态湿地”的综合处理工艺。“建成年产50吨皂素清洁生产示范工程”并通过省科技厅的验收和鉴定，被纳入科技部支撑计划及湖北省重大科技专项资金项目。2011年，竹溪创艺皂素有限公司皂素清洁生产工艺获中央预算内投资1640万元。
2）竹山鑫源皂素有限责任公司：技术方案及前期工作进展：前端采用物理分离法直接分离出皂甙浆、淀粉、纤维；末端治理拟采用河南沁阳九龙公司提供
的“多级综合生物法”进行处理。实现了将黄姜皂甙、淀粉、纤维的有效分离；完成了工业化生产的设备设计、选型和定制订购。但目前尚未解决直接分离法中的浆料浓缩问题，没有进行末端治理。
3）房县赟天生物科技有限公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”依次分离皂甙浆、纤维素、淀粉；末端治理技术拟选用黄姜生产企业已实施，并经过监测证明切实可行的成熟技术。已完成了直接分离法生产线的建设及试生产；直接分离法中同步分离皂甙浆的工艺技术优势明显，工艺用水量大大降低。但尚未很好解决皂甙浆浓缩难的问题，末端治理技术还在筛选之中。
4）湖北百科皂素有限公司：技术方案及前期工作进展：企业所采用的一体化技术分A、B两段进行。A段为清洁生产：采用物理-生物-化学方法相结合，资源综合利用；B段为废水末端治理：采用兼有脱硫功能的两相厌氧和基于固定化微生物-曝气生物滤池(G-BAF)的好氧工艺集成技术，对黄姜加工废水进行处理。目前A段无实质性进展，B段已完成中试，经工业化放大已取得明显成效。但经监测还没有实现达标排放。
5）十堰元康药业有限公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”生产工艺依次分离出淀粉、纤维素、皂甙浆；末端治理采用“循环喷淋→厌氧→好氧→三级过滤”的环保治污技术。目前已完成了直接分离法工艺生产线的安装、调试及末端治理工程的建设、安装。但浆料浓缩的效果有待进一步确认，末端治理工程尚未进行调试、监测。
6）十堰秦岭中地生物科技公司：技术方案及前期工作进展：前端采用“直接分离法”生产工艺依次分离出淀粉、纤维素，最后得到皂甙浆，再进行后续处理；末端治理拟采用“高效电化床技术→厌氧→好氧→过滤”治污技术。目前已完成了直接分离法工艺研究及生产调试；成功解决了直接分离法中皂甙浆浓缩难的问题；“丹江口市水源区黄姜新工艺关键技术研究”被纳入科技部支撑计划项目。但分离工艺环节用水量相对较多，没有进行末端治理。
7）陕西省环保局成立了以回收淀粉和纤维素为基础的黄姜加工产业清洁生产工艺和污水处理技术研究攻关小组，中国环境科学研究院和陕西省环境科学研究设计院合作，在安康市旬阳恒源生物化工有限公司进行中间试验。该小组由陕
西省环保厅熊良虎副厅长任组长，中国环境科学院清洁生产中心主任潘涔轩博士主持研发工作。2006年6月中试完成并通过了省科技厅、环保局和发改委联合组织的验收。2007年8月，陕西省环保局在山阳县金川封幸化工公司建成的年产100吨皂素的清洁生产和污水处理示范工程。
目前山阳县金川封幸化工有限责任公司总投资 1.69亿元，固定资产8949万元（其中利用各项扶持资金9000余万元），皂素生产能力已达到300吨、淀粉5100吨、纤维素5800吨。另外，金川封幸化工公司依照“药业兴县”的发展战略，先后开建药业基地10个，发展黄姜种植面积20多万亩，带动当地和邻县6万多户农民依靠中药材种植走上了致富之路，实现了“公司+农户+基地”的运行模式（以上内容摘自金川封幸化工公司企业网站）。
但该项目仍存在诸如生产成本高、产品收率较传统工艺略低、能耗增加等诸多问题。陕西省环保厅熊良虎副厅长在接受记者采访时说：“目前，这项推进皂素清洁生产的新工艺在技术上是基本成熟的，一旦推广到皂素企业，可以有效消除黄姜皂素加工对汉、丹江水质造成污染的重大隐患。现在的问题是，管理怎么跟上，目前黄姜市场行情很好，一些过去的土法提取皂素的企业很有可能死灰复燃，他们用治理环境的成本降低了生产成本，对新工艺的推广肯定是不利的。”
8）湖北芳通药业股份有限公司：该公司自主研发了“微波破壁及醇提与油提技术联用提取薯蓣皂素工艺方法”，并通过了由国家环保部组织的由清华大学、中科院生态中心、湖北省环境科学研究院十一位专家组的验收。该工艺将粉碎的姜料经微波破壁后发酵，所得物料经甲醇提取，纤维及淀粉部分外排用作饲料，醇提浆料进行酸解，得到水解物并提取皂素。经过上述工艺的处理，进入酸解的浆料大大减少，故污水产生量很少，产品的率高，该工艺总体达到减污、降耗、回收资源的目的。但该工艺存在设备投资过高、能耗高（消耗蒸汽609吨／吨皂素、电25500多度／吨皂素）、增加甲醇消耗7.9吨／吨皂素，且该工艺水解产生的水解物为超细粉末，常规方法无法提取，提取皂素过程需拌入稻糠（用量5.450吨／吨皂素）。经专家组近一月时间的现场监测，该工艺吨皂素消耗黄姜127.56吨(传统工艺消耗153.77吨，同批原材料对照）、消耗硫酸1.77吨（传统工艺消耗5.99吨）、产生废水47.67吨（传统工艺660.00吨）、废水COD:5239.00
（传统工艺57740.00）（以上数据摘自湖北省环科院、清华大学环境工程设计院等单位验收统计数据）。该项目列为国家环保部环保公益性行业科研专项基金项目，并获得湖北省首笔专利抵押贷款1800万元。
但该工艺存在设备投资大，其关键设备－微波破壁设备受微波换能器制造技术的制约，难于放大，因此该工艺难以实现规模化生产，且该工艺的高能耗也降低了其与传统工艺的竞争优势。
综上所述，虽然国家及各地政府、皂素企业在探索皂素清洁生产工艺上付出了巨大的财力物力，但目前为止，没有一项技术彻底解决皂素污染问题，且各种工艺相比传统工艺生产成本有较大增加，制约了新技术在皂素领域的推广应用。
从甾体激素行业论坛上我们了解到，山东植萃科技自2007年起组织科研队伍，在吸收国内同行、科研机构及高等院校科研成果基础之上，紧密结合皂素生产实际情况，与多家企业合作，自主研发出了“黄姜资源综合利用及皂素清洁生产工艺”（以下简称新工艺）。该工艺创造性的采用超微粉碎—超声波萃取—皂苷水解技术，采用超微粉碎技术将干姜片超微粉碎，用乙醇作为萃取剂，在超声波作用下将黄姜中的皂苷（皂素水解反应的有效物质）高效的从组织细胞中萃取出来，实现了皂苷与纤维素、淀粉的完全分离，皂苷浓缩后再进行酸水解反应。参与反应的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，产生的废水量只有传统工艺的5%；排除了黄姜中所含纤维素和淀粉对酸水解反应的干扰，提高了皂素的收率，与传统工艺相比，节省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黄姜渣料占黄姜总重90%，其主要成分为纤维素和淀粉，其中淀粉的比例为40%以上，可作为饲料销售，也可作为生产有机肥的优质原料，还可作为生物质燃料（其热值达到6000大卡）。皂苷水解产生的废水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，将其中和后可提取分离鼠李糖。分离鼠李糖需将水浓缩蒸馏，回收蒸馏水，可循环利用。因此，该工艺彻底解决了皂素污染问题，无废渣、废水的排放。
新工艺在提取皂苷的同时，成功地分离出了黄姜中所含黄色素，该色素为β-类胡萝卜素，是天然黄色素的品种之一，有极高的开发价值。
新工艺对萃取设备进行了创新研发，成功实现了超微粉物料的连续萃取与分离，减少了有机溶剂的使用量和消耗量，同时减少了能源的消耗，降低了生产成本。该工艺对植物提取范畴内的其他植物物料同样可提高收率，减少原料使用量。如能在植提行业推广应用，将提高土地资源的利用率，为企业创造更高的财富。
以下是新工艺与传统工艺、湖北芳通药业股份有限公司新工艺皂素生产消耗数据对照表：
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3.2 雄烯二酮
近年来，我国已经开始了微生物发酵植物甾醇生产4AD的先进生物制造工艺，标志着我国进入了国际先进水平的行列。然而，4AD作为C19甾体中间体用于生产雄性激素、蛋白同化激素类有一定优势，但是要在C17酮位置应用化学法引入双羟丙酮侧链生产A环具有4-烯-3-酮结构的第一代肾上腺皮质激素尚需时日。我国在甾体药物生产中应用的微生物转化反应包括C11-羟基化、C1,2-脱氢。这些微生物转化反应长期以来是甾体药物生产中的薄弱环节，资源利用率不高，与国外差距较大。因此，重视生物制造的研究应用，实现绿色制造的可持续发展对提高资源利用率、降低能耗、环境友好意义重大。
2013年12月6日，天津天药药业股份有限公司（以下简称“公司”）与天津药业研究院有限公司（以下简称“药研院”）签署两个项目的技术转让协议，包括：受让药研院研发的3711工艺项目和塞来昔布原料及其制剂项目。3711项目为天津药业研究院有限公司内部机密重大项目，是公司多年来围绕皮质激素原料药产业链工艺延伸进行的重大技术储备，其主要核心点为以天药股份自有的雄烯二酮为起始物，经一系列化学合成和生物工程改造，制备出多个适用于皮质激素原料药合成的关键中间体，该中间体可进一步用于甲泼尼龙、醋酸氢化可的松、曲安奈德等产品的生产。此项工艺的研发成功，将进一步降低原料成本，缓解天药股份在皮质激素原料药生产上对于高昂皂素价格市场的成本压力。
作为中国产AD的主要流向：国内需求和出口。由于AD属于蛋白同化制剂品种，出口受限制，只能以下游产品进行出口，例如螺内酯等。从AD向下游延伸的市场主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺内酯等，未来皮质激素工艺研发成功，将有放大趋势。
根据目前激素类药物的国内需求和出口推算，激素类药物对于双烯的年需求量为大约4000吨，其中出口需求3000吨左右和国内消耗1000吨左右。近年来由于皂素环保压力加大，导致双烯价格一路上涨，使得雄烯二酮的优势凸显。如果雄烯二酮取代双烯75%的市场份额，年需求量将达到3000吨。
3.2.1 雄烯二酮的工业化现状
皂素价格在02年左右曾高达52万元/吨，之后由于黄姜种植面积的大量增
加，价格一度下跌到15万元/吨。价格的巨大波动给使用皂素路线生产皮质激素带来了较大的风险。2008年涨到60万元/吨，之后一路上涨，2013年5月份达到最高点，将近170万元/吨。按照工艺路线和豆粕的价格，皂素路线和甾醇路线的平衡点是皂素价格在56万元左右。如果皂素价格低于这个价格，则使用皂素路线更经济，反之则使用甾醇路线更实惠。2008年开始，天药股份研发成功甾醇路线，成为同时拥有皂素和雄烯二酮合成皮质激素药物技术的企业，为了防止激素价格下降，未来仍然不会放弃皂素。近几年国内企业陆续上马该项目，到目前产能将近3000吨。
表 1 雄烯二酮生产企业的产能规模
企业名称产能（吨）
山东东药药业股份有限公司200
宜城共同药业有限公司300
河北达瑞生物科技股份有限公
司120
菏泽赛托生物科技有限公司1000
湖南诺凯生物医药有限公司80
河北众盛生物科技有限公司100
广东本科生物工程股份有限公
司200
保定九孚生化有限公司600
其他200
合计2800
3.2.2 生物转化雄烯二酮的技术优势和对比
甾体激素中间体的生产工艺经历了植物提取皂素法、化学全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等几个阶段。
植物提取皂素法
植物皂素是生产甾体类药物的重要原料，其分子结构无法通过全化学合成获得，因此只能通过植物提取的方式获取。目前工业上提取的植物皂素包括薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蓣皂素为主，是200余种甾体激素药物的原材料。作为薯蓣皂素的重要来源，黄姜已成为我国生产甾体原料的最主要药源作物。工业上最初采用直接酸水解法提取薯蓣皂素，即把黄姜粉碎，用稀酸加热回流进行水解，水解产物用水或饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶剂提取皂素。
植物提取皂素有如下明显弊端：(1) 由于植物细胞壁比较坚韧，提取过程需
配合使用生物酶以及大量酸和有机溶剂，导致排出的废水污染物中pH值、BOD、COD 等含量均超标；(2) 黄姜是一种农作物，生长对地理位置要求严格，利用其提取薯蓣皂素，必将面临工业生产受制于农作物生长的问题，会导致生产具有明显的周期性，产量不稳定，不利于连续生产；(3) 提取后不能被二次利用的残渣堆放会占用土地资源，大量的渗透液又可能污染地下水，造成潜在的威胁。由此可见，通过植物提取法生产甾体激素中间体包含诸多弊端，亟需其他生产工艺的出现。
化学全合成法
甾体类中间体化学全合成的关键步骤是环戊烷多氢菲母核的构建。最初的合成方法以A环或AB环起始，依次连接C环、D环，但该路线反应流程过长，并无过多经济价值。20世纪50年代，随着各种立体专一性反应的发现，以往最后引入的D环在合成前期就能引入。然而，合成产物均为消旋化合物，一般只有一个对映体具有生理活性，另一个无作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的问题。上世纪70年代后期，不对称合成开始出现，通过在CD 环上引入符合天然甾体构型的手性中心以得到光学活性甾体。与此同时，生物模拟多烯环合法( 仿生环合法) 的出现，实现了具有适当位置的多烯烃一步直接合成天然构型的甾体骨架ABCD环。此后，环加成法、重排反应、分子内Heck 反应等均在甾体类的全合成上得到广泛应用。
由于甾体分子的母核结构复杂，化学全合成工艺流程长、反应步骤多、副产物去除复杂、能耗高且易对环境造成污染，限制了甾体药物的生产和应用。因此，探索高效、绿色的合成方法是甾体激素中间体生产工艺发展过程中的首要任务。
微生物催化半合成法生产甾体激素类药物
微生物半合成法生产甾体激素类药物，是利用特殊微生物作为反应器，将特殊非糖原料转化为甾体类产品的方法。它的出现很大程度上改进了生产工艺路线，弥补了植物提取法与化学全合成法的缺陷。
以植物皂素为原料的半合成法
利用特定微生物，以植物皂素为原料，可在甾体母核的任何位置进行羟化反应，使甾体分子具有药用活性。甾体的羟化酶都是细胞色素P450依赖型单加氧酶，属于末端氧化酶，能将一摩尔分子氧引入底物，并需要一个NADPH 提供电子转移系统。
以动植物甾醇为原料的半合成法
由于植物皂素的提取会带来一系列问题，目前世界上的先进国家大多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要中间体C-17 酮甾体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4- 二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-OH-AD 后进一步制备甾体药物。作为工业生产的废物，动物甾醇，如胆甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β- 谷甾醇、菜油甾醇等原料来源丰富，且具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。因此，利用微生物进行动植物甾体的侧链降解，在工业化应用中具有重要地位。利用微生物转化进行化学反应修饰，进而合成甾体激素中间体，与传统提取方法相比具有如下优点：(1) 生产过程尽量避免或减少工业强酸、强碱的使用，改善操作条件；(2) 微生物转化法专一性强，具有较好的立体选择性和区域选择性。但是，其仍有不足。一方面，特殊底物甾体类物质通常具有较强的疏水性，使得其难以扩散进入细胞与转化酶接触反应，从而导致转化率降低；另一方面，分支杆菌发酵是细菌发酵，不像酵母等真菌发酵一样具有很强的鲁棒性，灭菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生产甾体激素中间体的工业化应用。
生物转化甾体化合物生产AD的方法
水相中微生物生物转化方法
甾体化合物在水中溶解度极低，限制了微生物利用其进行生物转化的能力。细胞壁和细胞膜作为底物进入胞浆的屏障会极大地影响生物转化的产率。万古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、鱼精蛋白、多粘菌素B九肽、乙胺丁醇、杆菌肽和聚乙烯亚胺等都可以引起Mycobacterium 相关菌株的细胞壁缺失。万古霉素和氨基乙酸通过降低细胞壁上多肽的交联度而影响肽聚糖的厚度。鱼精蛋白通过改变非共价结合油脂的相关比例而影响细胞壁双分子层的结构完整性和流动性。
关于Tween、Triton X－100、Triton X－114 和卵磷脂对植物甾醇转化生产AD （D）的影响也有许多研究。卵磷脂既不改变水溶液的界面张力也不会导致如使用表面活性剂Tween 80 易产生泡沫的问题，具有良好的生物相容性，对细胞的生长没有不利的影响，卵磷脂处理后增加了细胞膜透性，使甾体化合物侧链降解产生AD的比活力提高了3倍。
环糊精在AD生产方面的应用有广泛的报道。环糊精可形成包埋化合物，从而有效地提高水相中不溶性有机化合物的微生物转化能力。采用环糊精包埋植物
甾体激素行业分析
甾体激素行业分析
目录 一、甾体药物行业的基本情况 (4) 二、甾体药物行业竞争格局 (4) 三、甾体药物行业发展的利弊因素 (6) （一）行业发展的有利因素 (6) 2、产业转移 (7) 3、行业进入壁垒高 (7) 4、国家政策扶持 (8) 5、人口的自然增长、老龄化和经济发展 (8) 6、制剂产品的国内市场空间大 (9) （二）行业发展的不利因素 (9) 1、药品价格调控 (9) 2、研发投入不足 (9) 3、非关税措施阻碍国内企业进入国际市场 (9)
一、甾体药物行业的基本情况 目前，甾体药物最主要的为皮质激素类药物和性激素类药物，此外还包括麻醉类药物以及即将推出的治疗心脑血管疾病的药物。 甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位。甾体药物的发现和成功合成被誉为二十世纪医药工业取得的两个重大进展之一（另一个是抗生素的发现和应用）。甾体药物对机体起着非常重要的调节作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病、过敏性休克、前列腺炎、爱迪森氏等内分泌疾病，也可用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状、手术麻醉等方面，以及预防冠心病、爱滋病、减肥等。目前，全世界生产的甾体药物品种已达300多种，其中最主要的为甾体激素药物。 我国甾体类药物的研究始于二十世纪五十年代初期。至五十年代末期，我国已开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等。进入上世纪九十年代，我国甾体药物行业发展开始加速，已成为我国医药工业体系的重要组成部分。 二、甾体药物行业竞争格局 国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。目前，我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。 目前，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。 从产品结构来看，我国甾体药物产业与国外先进水平差距还较大。由于科研开发能力相对滞后，国内生产的品种只有40余种，仅占全球的14%，且大多为中低档产品。皮质激素类药物中，我国生产的绝大多数为初中级品种，如泼尼松、氢化可的松、醋酸可的松等，醋酸确炎舒松、醋酸肤轻松、醋酸地塞米松和倍他米松等高级皮质激素品种产量所占比例还较低。性激素类药物方面，国外厂家已生产雌激素药物30余个品种，而我国仅能生产炔雌醇、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇等几个品种；全球范围内孕激素已有近50种左右，而我国只能生产孕酮、己酸孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、醋炔醚、妊娠素、米
甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析 各位领导、同事： 大伙儿下午好！今天我想就之前了解过的甾体激素类药物的市场及关键中间体产业现状并结合上个月参加的甾体激素原料及中间体产业与市场论坛了解的信息向大伙儿做个汇报和交流。关于甾体类药物，我们之前调研过其中间体雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，然而就我个人而言，关于那个领域相对比较陌生。通过参加此次行业论坛，使我对那个行业的现状有了相对比较深刻的认识。我想在此抛砖引玉，和大伙儿一起交流学习一下。 一、什么是甾体类药物 甾体激素药物在防治疾病方面发挥着重要的作用。包括医药、兽药和农药， 国外差不多上市的甾体和激素类药物共有400多种，我国临床常用品种近百种包括剂型和成盐药物。甾体激素药物是仅次于抗生素的第二大类药物，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、皮肤病；也可用于避孕安胎、减轻女性更年期症状、减肥等。 目前，我国差不多把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期进展的方向和重点之一。而且激素类原料药和中间体的出口已成为我国原料药走向世界的重要品种。然而我国在甾体药物
研究、生产和临床研究方面与世界先进国家相比还有一定的差距，一方面是甾体药物合成步骤多、反应复杂、收率低、分离纯化困难；另一方面，甾体药物使用的上游原料由植物资源提取向微生物转化是革命性的。利用生物转化和化学合成相结合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有显著的经济效益和社会效益。 我国已加工的甾体激素产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单酯脱溴等。甾体激素原料药以资源为起始的产业链延伸，受到环保、资源利用和政策门槛的阻碍，使市场对原料需求不断增加，原料和关键中间体价格多变起伏。特不是国家加强了环保在经济进展中的重要作用，对传统的黄姜皂素产业提出了严峻的挑战。 例如我国湖北的十堰市处于南水北调的核心水源区，一度被称为“黄姜之乡”，各县将黄姜作为支柱产业进展，种植面积曾高达60万亩，姜农近100万人。由于黄姜加工容易造成环境污染，专门难达标排放，这是一个世界性技术难题，为了保证丹江口库区的水质，差不多强制关闭了106家黄姜加工厂，整治800多个排污口，关停了329家“十五小”企业。黄姜皂素产业进展面临生死存亡的时期，提取皂素无污染、无酸化清洁生产，副产品的综合利用等，成为制约产业进展的瓶颈。据粗略估算，目前
药师指导：甾体激素类药物 甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： 1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制
剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。 鉴别试验： 呈色反应1.与强酸的呈色反应：许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。 药品名称颜色荧光加水稀释后的变化醋酸可的松黄或微带橙无颜色消失溶液澄清氢化可的松棕黄至红绿色黄至橙黄微带绿色荧光，少量絮状沉淀泼尼松橙无黄至蓝绿泼尼松龙深红无红色消失，灰色絮状沉淀炔雌醇深红黄绿地塞米松磷酸钠黄或红棕无某些甾体激素药物与硫酸-乙醇或硫酸-甲醇作用而呈色。如甲睾酮：取本品数毫克，加硫酸-乙醇（2：1）1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 2.官能团的呈色反应： ①C17-α-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物分子结构中C17位上的α-醇酮基具有还原性，能与氧化剂四氮唑盐反应而呈色。如醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮唑试液反应生成红色。 ②酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有酮基，如C3-酮基和C20-酮基，均能与2，4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。例如，醋酸可的松、氢化可的松等，其甲醇或乙醇溶液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 ③甲酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有甲酮基乙基活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中亚硝基铁氰化钠反应可认为是黄体酮的灵敏、专属的鉴别方法，在一定的条件下，黄体酮显蓝紫色，其他常用甾体激素均不显蓝紫色，而
第十二章甾体激素类药物的分析 一、选择题 （一）单选 相同知识点：甾体激素类药物的结构与性质 1．甾体激素类药物共有的化学结构是（）。 A. C17- ɑ-醇酮基 B. 乙炔基 C. 环戊烷骈多氢菲 D. △4 -3-酮基 E. 苯环 答案: C 2. 肾上腺皮质皮质激素结构区别与其他甾体激素类药物的显著标志是（）。 A. C17 -ɑ-醇酮基 B. 环戊烷骈多氢菲母核 C. 乙炔基 D. △4-3-酮基 E. 苯环 答案:A 3．醋酸地塞米松含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：A 4．雌二醇含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：E 5．黄体酮含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：C 相同知识点：鉴别试验 6. 炔雌醇的乙醇溶液，加硝酸银试液产生白色沉淀反应的依据是（）。 A. 分子结构中苯环特性 B. C3上的盐、、酚羟基的酸性 C. C17上羟基的特性 D. C3上酚羟基和Ag﹢生成白色沉淀 E. C17 上乙炔基和Ag﹢生成炔银盐 答案:E 7. 肾上腺皮质激素类药物c17位上的ɑ-醇酮基具有下列哪个性质，用于鉴别（）。 A. 酸性 B.碱性 C．水解性 D.氧化性 E．还原性 答案:E 8. 取某脑体激素类药物10ml，加甲醇1ml，微温使溶解，加热的碱性酒石酸铜试液1ml，即生成红色沉淀。该药物是（）。 A. 醋酸地塞米松 B.黄体酮 C．炔雌醇 D.甲睾酮 E．地高辛 答案:A 9. 能与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色的药物是（）。 A. 雌二醇 B.苯丙酸诺龙 C．醋酸可的松 D.黄体酮 E．以上都不对答案::D
第十章甾体激素类药物的分析 一、名词解释 Kober反应 二、填空题 1、甾体激素类药物分子结构中存在和共轭系统，在紫外光区有特征吸收。 2、磷酸地塞米松中游离磷酸盐的检查是利用磷酸盐在条件下与反应，生成，再经1－氨基－2－萘酚－4－磺酸溶液还原生成，再740nm 处有最大吸收。 3、硒的限量检查用比色法。 4、四氮唑比色法所使用的乙醇需要无无。 三、简答题 1. 甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 2．黄体酮的特征鉴别反应是什么？ 3．四氮唑比色法测定皮质激素类药物的原理是什么？碱和四氮唑盐应以何种顺序加入？ 四、单选题 1．四氮唑比色法可用于下列哪个药物的含量测定（） A 可的松 B 睾丸素 C 雌二醇 D 炔雌醇 E 黄体酮 2．Kober反应用于定量测定的药物为（）
A 链霉素 B 雌激素 C 维生素B1 D 皮质激素 E 维生素C 3．雌激素类药物的鉴别可采用与（）作用生成偶氮染料 A 四氮唑盐 B 重氮苯磺酸盐 C 亚硝酸铁氰化钠 D 重氮化偶氮试剂 4．有关甾体激素的化学反应，正确的是（） A C3位羰基可与一般羰基试剂 B C17-α-醇酮基可与AgNO3反应 C C3位羰基可与亚硝酰铁氰化钠反应 D △4-3-酮可与四氮唑盐反应 5．四氮唑比色法测定甾体激素含量（） A 用95%乙醇作溶剂 B用无水乙醇作溶剂 C用冰醋酸作溶剂 D用水作溶剂 E用碳酸钠溶液作溶剂 6.含有炔基的甾体激素类药物遇下列哪个试液，即生成白色沉淀（） A.HNO3 B.HCl C.AgNO3 D.NaNO3 E.CuSO4 7.肾上腺皮质激素类药物C17位上的α-醇酮基具有下列哪个性质，可用于鉴别。（） A.还原性 B.氧化性 C.水解性 D.分解性 E.酸碱两性 8.《中国药典》2005年版中，进行甾体激素类药物的含量测定，在下列方法中居于首位的是（） A.紫外分光光度法 B.高效液相色谱法 C.四氮唑比色法 D.异烟肼比色法 E. Kober反应比色法 9.薄层色谱法检查其他甾体采用的方法是（） A.内标法 B.外标法 C.主成分自身对照法 D.比较法 E.内标对比法 10.在甾体激素类药物杂质检查中，检查下列哪个特殊杂质的限量是一个重要的项目 （） A.其他甾体 B.游离磷酸盐 C.甲醇和丙酮 D.硒 E.乙炔基 11.紫外分光光度法测定具有苯环的雌激素类药物，在下列哪个波长附近有最大吸收（） A.240nm B.535nm C.280nm D.264nm E.253nm
据健康网跟踪显示：2009年甾体激素类原料药及中间体出口总量为743.25吨，同比增加27.95%；出口总金额为3.7亿美元，同比增加23.34%。 从品种分布来看，地塞米松和可的松类产品出口总量同比变化不大。地塞米松类出口总量为20.10吨，同比增加0.32%；可的松类出口总量为155.41吨，同比增加5.73%；雌激素和孕激素出口总量为310.35吨，同比增加29.62%；其他甾体激素出口总量为257.45吨，同比增加47.53%。 从出口区域分布来看，2009年，甾体激素类共出口106个国家，主要是欧洲、亚洲和北美，占出口总量的95.69%。值得注意的是，南美作为一个新兴市场2009年出口总量为16.86吨，同比增加24.43%，出口金额为1,663万美元，同比增加24.71%。 从出口企业来看，排名前3位是常州佳尔科药业集团有限公司、天津市天发药业进出口有限公司和浙江仙琚制药股份有限公司，与2008年相比没有变化。其中，常州佳尔科药业集团有限公司的出口产品比较单一，主要是黄体酮和中间体；而天津市天发药业进出口有限公司和浙江仙琚制药股份有限公司产品链比较完整，几乎囊括了所有甾体激素类品种。 出口同比增长显著的是浙江仙居仙明制药有限公司和浙江神州药业有限公司。仙居仙明2009年出口黄体酮43吨，同比增长76.47%；神州药业2009年出口29.54吨，同比增长195.68%，产品主要是黄体酮，另外也有少量炔诺酮和醋酸甲地孕酮。 总体来说，2009年甾体激素出口呈平稳增长趋势，恢复至2008年金融危机之前的稳定增长趋势。其中雌激素和孕激素以及除地塞米松和可的松类产品之外的甾体激素呈快速增长趋势。随着经济复苏的步伐，新兴市场的开拓以及高端产品出口的增加，预计2010年激素类产品继续保持增长趋势。 去除。为后续处理奠定了良好的条件。 关键词：甾体激素UV/TIO2/Fenton/O3催化铁内电解UV/O3沉淀 一、结构特点及分析 天然和人工合成品的甾体激素，均具有环戊烷骈多氢菲母核。 结构特点：A环，多为脂环，且C4/C5间有双键，并与C3酮基共轭，称为α，β-不饱和酮，标记为Δ4-3-酮；少数为苯环；C3，可能有酮基或羟基；C10、C13，多数为角甲基，少数C10无角甲基；C11，可能有酮基或羟基；C17，可能有羟基、酮基、甲酮基、α-醇酮
甾体激素类药物分析(三) (总分：49.00，做题时间：90分钟) 一、X型题(总题数：49，分数：49.00) 1.铁-酚试剂的组成成分包括 （分数：1.00） A.铁氰化钾 B.硫酸亚铁铵√ C.浓硫酸√ D.吡啶 E.苯酚√ 解析： 2.可与重氮苯磺酸反应生成红色偶氮染料的药物有 （分数：1.00） A.氢化可的松 B.雌二醇√ C.苯甲酸雌二醇√ D.黄体酮 E.炔雌醇√ 解析： 3.孕激素药物包括 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.黄体酮√ C.苯丙酸诺龙 D.醋酸氯地孕酮√ E.己酸羟孕酮√ 解析： 4.用Kober反应鉴别的药物有 （分数：1.00） A.丙酸诺龙 B.炔雌醇√ C.睾酮 D.氢化可的松 E.雌二醇√ 解析： 5.Kober反应包括 （分数：1.00）
A.与硫酸-乙醇共热产生黄色，在465nm有最大吸收√ B.与硫酸-丙酮共热产生黄色，在465nm有最大吸收 C.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显桃红色，在515nm有最大吸收√ D.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显绿色，在515nm有最大吸收 E.生成的黄色加醋酸乙酯后显桃红色，在515nm有最大吸收 解析： 6.与2，4-二硝基苯肼试剂反应的药物有 （分数：1.00） A.醋酸可的松√ B.醋酸地塞米松√ C.黄体酮 D.醋酸泼尼松√ E.雌二醇 解析： 7.甾体激素类药物中存在的特殊杂质包括 （分数：1.00） A.丙酮√ B.其他甾体√ C.重金属 D.游离磷酸√ E.硒√ 解析： 8.可与红四氮唑反应而变色的药物有 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.醋酸可的松√ C.倍他米松√ D.泼尼松√ E.黄体酮 解析： 9.四氮唑比色法测定皮质激素类药物含量时，测定条件为 （分数：1.00） A.室温下反应40至45min √ B.置暗处显色√ C.用水做溶剂 D.采用氢氧化四甲基铵作为碱化试剂√ E.采用氢氧化钠作为碱化试剂 解析： 10.因分子中具有△4-3-酮结构而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有
类固醇，类固醇化合物（甾体激素）： 一类脂溶性激素， 肾上腺皮质激素（皮质醇、醛固酮等） 皮质酮、11-脱氢皮质酮、17-羟基皮质酮（氢化可的松）、17-羟基-11-脱氢皮质酮（可的松）；11-脱氧皮质酮、17-羟基-11-脱氧皮质酮、醛皮质酮 性激素（雌激素、孕激素及雄激素等） 雄性激素：睾酮、雄酮、雄二酮、脱氢异雄酮、肾上腺雄酮 雌性激素：卵泡素（雌酮、雌二醇和雌三醇）；黄体激素（黄体酮﹦孕酮） 肾上腺皮质激素的生理功能主要表现在两个方面： ①调节糖代谢：抑制糖的氧化，使血糖升高；促进蛋白质转化为糖。具有这种功能的包括皮质酮、11-脱氢皮质酮、17-羟基皮质酮（氢化可的松）和17-羟基-11-脱氢皮质酮（可的松）。这类激素还具有良好的抗炎、抗过敏作用，是常用的激素药物。 ②调节水盐代谢：促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子，调节水盐代谢。这类激素包括11-脱氧皮质酮、17-羟基-11-脱氧皮质酮和醛皮质酮。其中醛皮质酮对水盐代谢的调节作用比脱氧皮质酮大30-120倍。 肾上腺皮质激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症。 性激素：性激素属于类固醇类激素，可分为雄性激素和雌性激素两类。它们与动物的性别及第二性征的发育有关。性激素的分泌受脑垂体的促性腺激素调节。 ①雄性激素：雄性激素中重要的有睾酮、雄酮、雄二酮和脱氢异雄酮。睾酮由睾丸的间质细胞分泌，是体内最重要的雄性激素。雄酮、雄二酮和脱氢异雄酮是睾酮的代谢产物（睾酮→雄酮→雄二酮→脱氢异雄酮）。 肾上腺皮质也能分泌一种雄性激素，即肾上腺雄酮。 雄性激素主要是促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持，以及促进蛋白质合成，使身体肌肉发达。雄性激素中睾酮的活性最高，分别是雄酮的6倍和脱
第十章 甾体激素类药物分析 练习思考题 1.甾体激素类药物可分为哪几类？各类结构有何特征？ 2.如何根据甾体激素类药物的结构特征进行鉴别确证？ 3.指出氢化可的松、雌二醇和醋酸甲地孕酮的化学结构式中各自具有分析意义的并能体现 该类激素专属性反应的基团及其分析方法。 4.本类药物的红外光谱图具有哪些特征吸收频率？ 5.中国药典与美国药典用红外光谱法鉴别药物时，采用的方法有何不同？各有何优缺点？ 6.如何区别睾丸素与炔雌醇的红外光谱图？ 7.用紫外分光光度法测定甾体激素类药物含量是利用了哪一部分结构特征？最大吸收波 长分别在何处？ 8.可的松由于保存不当，C17-侧链已部分分解为C17-COOH，用异烟肼法不能测得其中可的松 的含量，为什么？可以改用什么方法测定其含量，并说明此种方法测定原理？ 9.炔雌醇可用硝酸银-氢氧化钠滴定法测定含量，试用反应式表示测定原理。 10.四氮唑比色法测定肾上腺皮质激素药物含量，药物官能团对反应速度有何影响？列出可 的松、氢化可的松和地塞米松磷酸钠的四氮唑比色法反应速度快慢顺序，并说明理由。 11.甾体激素类药物中含有哪些特殊杂质？分别采用什么方法检测？如何控制其他甾体的 量？ 12.异烟肼比色法可用于哪些甾体激素类药物的含量测定？请说明测定原理、影响因素及主 要应用范围。 13.Kober反应用于哪类甾体激素药物的分析？主要试剂是什么？ 14.地塞米松磷酸钠中甲醇和丙酮的检查：精密量取甲醇10μL（相当于7.9mg）与丙酮100μL （相当于79mg），置100mL量瓶中，精密加0.1%（mL/mL）正丙醇（内标物质）溶液20mL，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照液；另取本品约0.16g，置10 mL量瓶中，精密加入上述内标溶液2mL，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法测定。测得供试液中丙酮峰面积为423879，正丙醇峰面积为537838；无甲醇峰；对照液中丙酮峰面积430878，正丙醇峰面积为535428，甲醇峰面积为125436。 本品取样0.1683 g。内标法计算本品中丙酮的百分含量？若规定0.16 g样品中产生的丙酮峰面积不得超过对照液中丙酮峰面积，那么本品中丙酮量是否符合规定？丙酮的限量是多少？ 15.醋酸氟轻松中硒的检查：取本品50mg，照氧瓶燃烧法进行有机破坏，以硝酸溶液（1→ 30）25 mL为吸收液，燃烧完毕，用15 mL水冲洗瓶塞，洗液并入吸收液中，作为供试液。另取已知含量的亚硒酸钠适量，依法制成每1mL含1μg硒的溶液，精密吸取5mL，加硝酸溶液（1→30）25 mL和水10 mL，作为对照液。取对照液和供试液依法测定，测得对照液和供试液在378nm处的吸收度分别为0.544和0.437。规定供试液的吸收度不得大于对照液的吸收度。求硒的限量？同时计算本品中硒的含量？ 选择题 一、最佳选择题
[模拟] 甾体激素类药物分析(三) X型题由一个题干和A、B、C、D、E五个备选答案组成，题干在前，选项在后。要求考生从五个备选答案中选出二个或二个以上的正确答案，多选、少选、错选均不得分。 第1题： 与2，4-二硝基苯肼试剂反应的药物有 A.醋酸可的松 B.醋酸地塞米松 C.黄体酮 D.醋酸泼尼松 E.雌二醇 参考答案：ABD 答案解析： 第2题： 用Kober反应鉴别的药物有 A.丙酸诺龙 B.炔雌醇 C.睾酮 D.氢化可的松 E.雌二醇 参考答案：BE 答案解析： 第3题： 可用异烟肼比色法测定含量的药物有 A.黄体酮 B.炔雌酮 C.醋酸氢化泼尼松 D.醋酸倍他米松 E.链霉素 参考答案：ACD 答案解析： 第4题：
可与斐林试剂反应产生红色氧化亚铜沉淀的药物有 A.可的松 B.醋酸泼尼松 C.甲睾酮 D.黄体酮 E.醋酸地塞米松 参考答案：ABE 答案解析： 第5题： 可用四氮唑比色法测定含量的药物有 A.苯甲酸雌二醇 B.地塞米松 C.醋酸氢化可的松 D.苯丙酸诺龙 E.庆大霉素 参考答案：CD 答案解析： 第6题： 因分子中具有△4-3-酮结构而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有 A.黄体酮 B.苯丙酸诺龙 C.炔雌醇 D.雌二醇 E.泼尼松 参考答案：ABE 答案解析： 第7题： 在240nm波长附近具有紫外吸收的药物有 A.可的松 B.黄体酮 C.炔雌醇 D.雌二醇 E.地塞米松 参考答案：ABE
答案解析： 第8题： 因分子中具有酚羟基而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有 A.醋酸泼尼松 B.醋酸氢化可的松 C.庆大霉素 D.戊酸雌二醇 E.炔雌醇 参考答案：DE 答案解析： 第9题： 在280nm波长附近具有紫外吸收的药物有 A.雌二醇 B.黄体酮 C.醋酸氢化泼尼松 D.苯丙酸诺龙 E.炔雌醇 参考答案：AE 答案解析： 第10题： 可与氨制硝酸银反应生成银沉淀的药物有 A.可的松 B.炔雌醇 C.醋酸地塞米松 D.黄体酮 E.泼尼松 参考答案：ACE 答案解析： 第11题： 可与重氮苯磺酸反应生成红色偶氮染料的药物有 A.氢化可的松 B.雌二醇 C.苯甲酸雌二醇
1．甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 答：甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： ①肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 ②雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基)；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 ③孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等)；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 ④雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。
第十章甾体激素类药物的分析姓名： 一、选择题 [A型题] 1. 四氮唑比色法测定甾体激素时，对下列哪个基团有特异反应。 (A)Δ4-3-酮 (B)C17-α-醇酮基 (C)17,21-二羟-20-酮基 (D)C17-甲酮基 2. 异烟肼比色法测定法甾体激素类药物的含量时，对更有专属性。 (A)Δ4-3-酮基 (B) Δ5-7-酮基 (C)C11-酮基 (D)C17-酮基 (E)C20-酮基 3. 下列哪个药物不是皮质激素。 (A)可的松 (B)肤轻松 (C)地塞米松 (D)苯丙酸诺龙 4. 异烟肼法测定具有结构的甾体药物反应速度最快。 (A)C20-酮基 (B)C11-酮基 (C)Δ4-3-酮基 (D)C17-酮基 5. 异烟肼法测定甾体激素时常用为溶剂。 (A)无水乙醇 (B)95％乙醇 (C)50％甲醇 (D)50％乙醇 6. 四氮唑比色法中多采用为溶剂。 (A)50％乙醇 (B)无醛乙醇 (C)甲醛 (D)甲苯 7. 四氮唑比色法中常采用的碱为。 (A)氢氧化四甲基铵 (B)氢氧化钠 (C)碳酸氢钠 (D)氢氧化钾 8. 四氮唑比色法对氧气和光线敏感，不宜采取。 (A)用避光容器，置于暗处 (B)达到最大显色时间，立即其吸收度 (C)使容器中充氮 (D)尽可能延长反应时间，使反应充分 9. 采用TCL法检查甾体激素类药物中“其他甾体”使用的显色剂为。 (A)异烟肼 (B)铁酚试液 (C)硫酸 (D)四氮唑盐 10. 下列药物中A环为苯环的是。 (A)炔诺酮 (B)黄体酮 (C)可的松 (D)炔雌醇 11. 中国药典收载的甾体激素类药物的含量测定方法绝大多数是。 (A)异烟肼比色法 (B)四氮唑比色法 (C)紫外法 (D)HPLC法 (E)铁酚试剂比色法12．四氮唑比色法适用于( A )药物的测定。 (A)皮质激素 (B)雌激素 (C)雄激素 (D)孕激素 (E)蛋白同化激素 13．类甾体激素分子中具有α-醇酮基而具有还原性。 (A)皮质激素 (B)雄激素和蛋白同化激素 (C)雌激素 (D)孕激素 (E)以上都不对 二、填空题 1．甾体激素类药物的母核为。 2．甾体激素类药物分子结构中存在和共轭体系，在紫外光区有特征吸收。 三、简答题 1．影响四氮比唑法的因素主要有哪些？ 2．四氮比唑法的反应原理，适用范围各是什么？
2015年中国医药制造行业 甾体药物市场发展现状分析报告
2015年中国医药制造行业甾体药物市场发展现状分析报告 导读：2015年中国医药制造行业甾体药物市场发展现状分析报告。目前，国外已经上市的甾体药物有400多种，我国现有品种仅为其三分之一，且大多为中低档产品，离世界先进水平还有一定的差距。由于甾体药物合成步骤多、反应复杂，收率低，特别是分离纯化困难，我国的甾体药物研究开发与世界先进水平相比还有一定的差异。 一、甾体药物产业链情况 目前，国外已经上市的甾体药物有400多种，我国现有品种仅为其三分之一，且大多为中低档产品，离世界先进水平还有一定的差距。由于甾体药物合成步骤多、反应复杂，收率低，特别是分离纯化困难，我国的甾体药物研究开发与世界先进水平相比还有一定的差异，许多甾体药物，特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国仍是空白。 甾体药物诞生于上世纪40年代，最初使用的起始原料为动物内脏提炼的胆酸，自50年代墨西哥发现薯蓣皂素后，除某些特殊激素特殊产品如雌激素需从动物尿液中提炼外，几乎所有的甾体药物都以薯蓣皂素为起始原料进行生产，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。到了70年代中期，由于薯蓣皂素价格开始上涨，一些跨国医药企业转而研发新的甾体药物起始原料。 80年代开始，以植物甾醇为起始原料制造雄烯二酮的微生物转化技术逐步应用于规模化工业生产。由于该技术具有显而易见的成本和环保优势，植物甾醇逐渐开始替代皂素应用于性激素和孕激素等甾体药物的生产，随着该技术的进一步发展，其下游产品还延伸至皮质激素等甾体药物领域。 目前，国内甾体药物生产的工艺路线主要有两种：一种是以黄姜等薯蓣科植物为起始原料，通过提取薯蓣皂素进行化学合成的方式，制取双烯等甾体药物核心原料，并进一步生产成甾体药物；另一种是以玉米等谷物为原料，从榨取玉米油后的植物残渣中提取植物甾醇，并通过微生物转化的方式，制取雄烯二酮（雄甾-4-烯-3,17-二酮,AD）、9-羟基雄烯二酮(9a-OH-AD)、雄二烯二酮（雄甾-1,4-烯-3,17-二酮,ADD）等甾体药物核心原料，并进一步生产成甾体药物。两种工艺路线下的产业链情况如下：
甾体激素 (总分：54.00，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：30，分数：30.00) 1.根据肾上腺糖皮质激素的构效关系，正确的是 ?A．引入16α或16β甲基抗炎活性增加，钠潴留作用降低 ?B．引入16α甲基抗炎活性不增加 ?C．引入1位双键抗炎活性增大10倍 ?D．引入1位双键抗炎活性不变 ?E．6α，9α引入氟抗炎活性增大3-4倍 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 2.可与亚硝酰铁氰化钠反应生成蓝紫色沉淀的甾体药物含有 ?A．乙炔基 ?B．α，β-不饱和酉同 ?C．氟原子 ?D．17β型羟基 ?E．20位甲基酮 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 3.在下列甾体药物中含有芳环的是 ?A．甲睾酮 ?B．醋酸氢化可的松 ?C．炔雌醇 ?D．炔诺孕酮 ?E．黄体酮
（分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 4.根据雄性激素的构效关系，为增加雄激素睾酮的活性和延长作用时间，可 ?A．在17位引入α型甲基并将17醇制成酯 ?B．在1，2位引入双键 ?C．将19甲基去掉 ?D．在17位引入乙炔基 ?E．将17醇氧化成酮 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 5.雌二醇活性很强但不能口服，原因是 ?A．在胃酸条件下发生重排而失活 ?B．口服不吸收 ?C．在肝脏极易代谢失活，生物利用度低，作用时间短 ?D．对胃肠道有强烈刺激性 ?E．有不良气味 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 6.醋酸氢化可的松的分子结构式是
?A．A ?B．B ?C．C ?D．D ?E．E （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 7.黄体酮又被称作 ?A．甲地孕酮 ?B．去氧孕烯 ?C．睾酮 ?D．孕酮 ?E．炔诺孕酮 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 8.炔诺孕酮的化学名称是 ?A．(±)17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3-酮 ?B．(±)17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-雄甾-4-烯-3-酮 ?C．(-)17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3-酮 ?D．(+)17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基[雌甾-4-烯-3-酮 ?E．(±)17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-雌甾-1，4-二烯-3-酮 （分数：1.00） A. √ B.
甾体激素药物试题及答案 一、A1 1、有关炔雌醇的叙述，错误的是 A、与孕激素合用有抑制排卵协同作用 B、由雌二醇改造而来 C、碱性溶液中与苯甲酰氯作用，生成苯甲酰炔雌醇 D、可与甲地孕酮配伍制成口服避孕药 E、属于雄激素 2、在睾酮的17α位引入甲基而得到甲睾酮，主要的目的是 A、增加稳定性，可以口服 B、降低雄激素的作用 C、增加雄激素的作用 D、延长作用时间 E、增加蛋白同化作用 3、下列激素类药物中不能口服的是 A、雌二醇 B、炔雌醇 C、己烯雌酚 D、炔诺酮 E、左炔诺孕酮 4、下列叙述哪个与黄体酮不符 A、为孕激素类药物 B、结构中有羰基，可与盐酸羟胺反应生成肟 C、可口服使用，也可静脉注射使用 D、与异烟肼反应则生成浅黄色的异烟腙化合物 E、用于先兆性流产和习惯性流产等症 5、黄体酮属哪一类甾体药物 A、雄激素 B、孕激素 C、盐皮质激素 D、雌激素 E、糖皮质激素 6、经过结构改造可得到蛋白同化激素的是 A、雌激素
B、雄激素 C、孕激素 D、糖皮质激素 E、盐皮质激素 7、不属于醋酸地塞米松药理作用的是 A、治疗活动性风湿病 B、治疗类风湿关节炎 C、治疗全身性红斑狼疮 D、治疗严重支气管哮喘 E、治疗类库欣综合征 8、糖皮质激素的结构改造的相关叙述，不正确的是 A、泼尼松龙C1上引入双键，抗感染活性高于母核3～4倍 B、可的松的9α、6α引入F原子，使糖皮质激素活性增加10倍 C、可的松16α引入OH，钠潴留严重 D、倍他米松16α甲基的引入，抗炎活性增强 E、可的松C21-OH酯化增强稳定性 9、属肾上腺皮质激素药物的是 A、米非司酮 B、醋酸地塞米松 C、炔雌醇 D、黄体酮 E、己烯雌酚 10、对糖皮质激素类的药物构效关系描述错误的是 A、21位羟基酯化可延长作用时间并增加稳定性 B、1，2位脱氢抗炎活性增大，钠潴留作用不变 C、C-9α位引入氟原子，抗炎作用增大，盐代谢作用不变 D、C-6α位引入氟原子，抗炎作用增大，钠潴留作用也增大 E、16位与17位仪羟基缩酮化可明显增加疗效 11、醋酸地塞米松结构中含有几个手性中心 A、5个 B、6个 C、7个 D、8个 E、9个 12、具有下列化学结构的药物为
甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： 1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。 鉴别试验： 呈色反应1.与强酸的呈色反应：许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。 药品名称颜色荧光加水稀释后的变化醋酸可的松黄或微带橙无颜色消失溶液澄清氢化可的松棕黄至红绿色黄至橙黄微带绿色荧光，少量絮状沉淀泼尼松橙无黄至蓝绿泼尼松龙深红无红色消失，灰色絮状沉淀炔雌醇深红黄绿地塞米松磷酸钠黄或红棕无某些甾体激素药物与硫酸-乙醇或硫酸-甲醇作用而呈色。如甲睾酮：取本品数毫克，加硫酸-乙醇（2：1）1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 2.官能团的呈色反应： ①C17-α-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物分子结构中C17位上的α-醇酮基具有还原性，能与氧化剂四氮唑盐反应而呈色。如醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮唑试液反应生成红色。 ②酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有酮基，如C3-酮基和C20-酮基，均能与2，4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。例如，醋酸可的松、氢化可的松等，其甲醇或乙醇溶液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 ③甲酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有甲酮基乙基活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中亚硝基铁氰化钠反应可认为是黄体酮的灵敏、
甾体激素类药物的分析 掌握醋酸地塞米松及其制剂、丙酸睾酮、黄体酮、炔雌醇及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测 定方法。 第一节基本结构与分类 一、结构特点 天然和人工合成品的甾体激素，均具有环戊烷骈多氢菲母核。 结构特点：A环，多为脂环，且C 4/C 5 间有双键，并与C 3 酮基共轭，称为α，β-不饱和酮，标 记为Δ4-3-酮；少数为苯环；C 3，可能有酮基或羟基；C 10 、C 13 ，多数为角甲基，少数C 10 无角甲基； C 11，可能有酮基或羟基；C 17 ，可能有羟基、酮基、甲酮基、α-醇酮基、甲基、乙炔基等；人工合 成的甾体激素，有些在C 6或C 9 上引入卤素，C 16 上引入甲基、羟基，以及具有C 1 /C 2 双键等；有些取 代基是α型（用虚线表示），有些是β型（用实线表示）。 二、分类 肾上腺皮质激素和性激素两大类。性激素又分雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。 (二)肾上腺皮质激素 天然和合成的肾上腺皮质激素（皮质激素）均可视为皮质酮的衍生物。 C 21 -羟基所形成的酯类（醋酸、磷酸、戊酸、己酸等的酯），肌注有长效作用。成钠盐水溶性增加，如氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠等。 结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C 17 ，有α-醇酮基，并多数为α-羟基； C 10、C 13 ，有角甲基；C 11 ，有羟基或酮基；其它，有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基， 6α、12α、16α、16β甲基等。 （二）雄性激素及蛋白同化激素 临床常用睾酮的衍生物，如甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素母核具有19个C原子；蛋白同化激素母核具有18个C原子（C 10 上无角 甲基）；A环，具有Δ4-3-酮；C 17 ，无侧链，多数是一个β-羟基，有些是它形成的酯，有些具有α-甲基。 （三）孕激素 也称黄体酮或孕酮，典型药物为黄体酮。 中国药典有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C 17 ，有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、己酸等形成酯（如：醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它，有些具有Δ6，6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。