安全性评价简介 安全性评价在国外也称为危险性评价或风险评价，安全性评价的定义是：综合运用安全系统工程的方法，对系统的安全性进行度量和预测，通过对系统存在的危险性或称之谓不安全因素进行辨识定性和定量分析，确认系统发生危险的可能性及其严重程度，对该系统的安全性给予正确的评价，并相应地提出消除不安全因素和危险的具体对策措施。通过全面系统，有目的，有计划地实施这些措施，达到安全管理标准化、规范化，以提高安全生产水平，超前控制事故的发生。 我国的安全评价制度根据《安全生产法》的有关规定和国务院颁布的《安全生产许可证条例》（2004年1月7日国务院常务会议通过），国家对矿山企业、建筑施工企业和危险化学品、烟花爆竹、民用爆破器材生产企业实行安全生产许可证制度。国家安全生产监督管理总局为此制定和发布了《安全现状评价导则》、《安全预评价导则》和《安全验收评价导则》。从事安全评价需由具备国家规定资质的安全评价机构承担。 安全性评价方法的分类 1、定性安全性评价 定性安全性评价是对系统的危险性、事故或故障发生的可能性大小，由具有不同专业知识并且熟悉评价系统的专家凭借各自理论知识、丰富经验，以及掌握的同类或类似系统事故资料共同讨论确定的。定性安全性评价方法的结果的准确性可能较差一些。国内制定的安全性评价方法大多属于这一类。 2、半定量安全性评价 这种评价方法是对系统的各种危险有害因素按照一定的原则给予适当的指数(或点数)，根据指数或所属等级确定其安全程度。 3、定量安全性评价 定量安全性评价方法是以系统发生事故的概率为基础，求出风险率，以风险率的大小衡量系统的安全度，也称概率评价法, 定量安全性评价这种评价法能够准确地描述系统危险性大小，我国由于缺乏各类事故、故障数据 ，实际应用中尚有一定困难。安全性评价中，有时一种评价方法不能满足评价系统的需要，可同时采用几种方法进行危险性分析和安全性评价。 安全性评价的基本程序 该基本程序既适用于企业自评，也适用于专业安全评价机构的安全评价。 1、熟悉系统 广泛收集有关资料并熟悉这些资料，包括工艺流程、物料的危害特性、操作条件、设备结构、平面立面布置、环境状况等，以及有关的法规、标准、制度、相似事故案例。为了防止发生漏错，一般将系统划分成若干子 系统(称为单元)进行评价。 2、识别危险 采用科学的方法和手段充分地辨识和查找系统内存在的各种危险因素, 包括固有的、潜在的，以及可能出现的和在一定条件下转化的新的危险。 3、危险的量化 将找出来的危险因素，尽可能给予量化，并以数量大小说明其危险程度。对于定量安全性评价，还要求给出事故的概率和可能造成的损失。 4、计算危险度或风险率
文件编号：TP-AR-L1190 In Terms Of Organization Management, It Is Necessary To Form A Certain Guiding And Planning Executable Plan, So As To Help Decision-Makers To Carry Out Better Production And Management From Multiple Perspectives. （示范文本） 编订：_______________ 审核：_______________ 单位：_______________ 转基因安全性评价(正式 版)
转基因安全性评价(正式版) 使用注意：该安全管理资料可用在组织/机构/单位管理上，形成一定的具有指导性，规划性的可执行计划，从而实现多角度地帮助决策人员进行更好的生产与管理。材料内容可根据实际情况作相应修改，请在使用时认真阅读。 对转基因植物食品未知物质风险的主要担忧有： ①致病性物质的出现，即转基因生物产品食用后是否 会致病；②营养成分的 变化及抗营养因子的出现，如蛋白酶抑制剂、脂 肪氧化酶 的产生或含量的变化；③新的过敏原的出现，如 大豆中的 致敏性蛋白和巴西坚果中的2s清蛋白¨u；④天 然有毒物的产生，如茄碱、葫芦素、Ot一番茄素等 u2棚1。其中，最令人关注的是有可能会产生毒素、 抗营养物质、过敏原以及致癌物质或联合致癌物质。
转基因奶牛生产的激素(rbGH)在美国投入商业化使用后，使用者很快发现这类药物导致了奶牛乳房炎发病率加繁殖率低。由于药物的作用，奶牛新陈代谢加快，导致能耗增加而引起死亡，牛奶的营养价值也降低了。对获准在西班牙和美国商业化种植的转基因玉米和棉花进行针对性研究后认为，转基因作物可能引起脑膜炎和其它新病种。也有资料证实，转基因食品可能诱发癌症并传递给下一代以及导致失调，可能需要30年或更长的时间。转基因治疗性药物、人体组织器官等是否对人体健康造成影响，尚无法检测证实¨转基因的管理 我国对转基因产品的管理主要是针对农业转基因生物的管理。全国农业转基因生物安全的监督管理工作由农业部负责；卫生部依照《食品卫生法》的有关规定，负责转基因食品卫生安全的监督管理工作；此
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建
议。 关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件
安全性评价实验 实验材料及动物 受试物:五味消毒饮分散片 实验动物:清洁级昆明小鼠100只 急性毒性试验方法 取小鼠100 只,随机分为10 组,每组10 只,雌雄各半,禁食12 h 后分别称重。根据改进寇氏法设9个剂量组,由低到高的组间剂量比为0175 :1 ,第Ⅰ～Ⅸ组的给药剂量分别以28.88 ,38.51 , 51.34 , 68.46 , 91.28 , 121.70 , 162.27 , 216.36, 和288.48 g·kg- 1 ,以0.75 稀释等级系数,第Ⅰ～Ⅷ组用蒸馏水稀释成相等的容量2.4 mL 灌胃, Ⅸ组为五味解毒水煎剂原液2.4 mL 灌胃,第Ⅰ～Ⅸ组的药物配制浓度分别 0.24 ,0.32 ,0.43 ,0.57 ,0.76 ,1.01,1.35 ,1.80 ,2.40 g·mL- 10. 每次灌胃体积均为20 mL·kg- 1 ,每次间隔4 h ;第Ⅹ为对照组,灌服等量蒸馏水。每天观察记录动物的毒性反应及死亡情况,对死亡动物及时剖检、记录病理变化,连续观察7 d。根据各组小鼠死亡数,再计算LD50。 亚慢性毒性试验方法 动物分组处理取小鼠80只,随机分为4 组,每组20只,雌雄各半。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组为药物的高、中、低剂量组,分别以LD50的四分之一，十分一，二十五分之一剂量灌胃,每次灌胃体积均为20 mL·kg - 1 ; Ⅳ组为对照组,每日定时灌胃等量蒸馏水。各组连续灌胃14 d ,停药后
再持续观察14 d。 观察指标临床表现每天观察小鼠的一般状况,每周测定体重变化情况,死亡小鼠及时剖检。 血常规变化于停药后第1天和第14 天,各组随机抽取10 只采血, EDTA 二钾盐抗凝,立即用AC·Tdiff2 型全自动血细胞计数分析仪测定红细胞数、白细胞总数、血小板数和血红蛋白含量。 血清生化值变化于停药后第1 天和14 天,每组随机抽取10 只采血,分离血清,用Vitalab Selecctra E自动生化分析仪测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白的含量。 病理学变化于停药后第1 天每组随机抽取3只,停药后第14 天对剩余所有小鼠剖检,采集心、肝、脾、肺、肾、胃和肠,固定,石蜡切片,HE 染色,显微镜下观察病理变化。 通过急性毒性实验，得出五味消毒饮分散片在相应的剂量中，未引起小鼠的死亡，可以认为五味消毒饮分散片在剂量范围内未引起毒性反应。 亚慢性毒性实验期间，观察各组小鼠生长发育是否良好，各种体征表现是否正常。五味消毒饮分散片提取物对动物体重、脏器重量、血液谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌醉(Cr)、血清白蛋白(Alb)和血糖(Glu)均有无显著影响。 长期毒性试验 受试物
临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题 (天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193) 任何物质均具有两重性, 药物也不例外, 在剂量适当时它有治疗疾病的作用, 在超过一定剂量时它会出现副作用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度, 以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。在药物安全性评价研究中, 开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果, 发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。 “毒代动力学”( Toxicokinetics) 严格从词源解释来说应为“毒物动力学”或“毒性动力 学”,Toxicokinetics 是由toxic (毒, 毒物或毒性) 和kinetics (动力学) 两词组合而成的, “toxico”来自希腊词“toxikon”(毒或毒物) , “kinetics”来自希腊语“kinesis”(动力学) 。但目前国内一般将该词译为“毒代动力学”。毒代动力学是一新兴的药代动力学和毒理学结合的学科, 被研究者认识的时间极短, 在国内目前基本属于空白, 还没有发表过一篇毒代动力学研究的论文。1994 年10月国际协调会议( ICH) 采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展, 对新药研究要求的提高, 我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。 1 毒代动力学研究目的 毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小, 而且也取决于药物在体内驻留时间的长短, 在此用暴露(exposure) 来表达药物浓度和驻留时间的关系。毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure) 与毒性的关系。毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。 毒代动力学研究的主要目的:一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属, 试验剂量和用药方案的设计) 提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。 2 毒代动力学研究的试验设计 根据毒代动力学研究的目的,研究药物的毒代动力学的试验设计应注意以下的一些基本原则: (1) 毒代动力学与药代动力学研究一样, 要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。因此测定方法的建
第十章管理毒理学 Regulatory toxicology 主要内容 ?毒理学安全性评价的意义 ?毒理学安全性评价程序的内容 ?安全性评价需注意的问题 概述toxicological safety evaluation 通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价的研究过程称为毒理学安全性评价（toxicological safety evaluation） 1979年颁布联邦食品、药物和化妆品法案（the Federal Food, Drug and Cosmetic Act,FD＆C Act） §《食品安全性毒理学评价程序》（procedures for toxicologica assessment on food safey）GB 15193.1－2003 §《保健食品功能毒理学评价程序和检验方法》2003年3月卫生部 §《新药（西药）临床前药理和毒理学研究指导原则》1993年 §《化妆品安全性评价程序和方法》(procedures and mehtods of safety evaluation for cosmetics）GB7919-8 §《消毒技术规范》2002年版卫生部 §《医疗器械生物评价标准》(2000~2005) §《农药登记毒理学试验方法》1995年8月17日发布国标（toxicological test methods of pesticides for registration）GB 15670-1995 §《化学品毒性鉴定》2005年10月卫生部 毒理学安全性评价 程序的基本内容 主要内容 ?阶段评价法（选用原则） ?试验前的准备工作 ?不同阶段安全性评价的毒理学项目 ?人群接触 ◎一般根据化学物质的种类和用途来选择国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序。