川崎病的治疗经验及进展
大学第一医院闫辉
首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。
目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素 -1 β（ IL-1 β）、
IL-2 、 IL-6 、 IL- ８、 IL-10 、 IL-15 、肿瘤坏死因子 - α（ TNF- α）、干扰素 - γ（ IFN- γ）、单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）单核细胞炎性因子 1 αβ（ MIP-1 αβ）、可溶性Ｅ－选择素（ sE-selectin ）、可溶性细胞间黏附分子 -1 （ sICAM-1 ）、G- 集落刺激因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子（ M-CSF ）、血管皮细胞生长因子（ VEGF ）、血小板衍生生长因子（ PDGF ）、肝细胞生长因子（ HGF ）和神经生长因子（ NGF ）等。核转录因子（ nuclear factor kappa B ， NF-κB ）为控制细胞信号传导的转录因子。 KD 急性期外周血单核 - 巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞的 NF-κB 活化（尤以前者明显） NF-κB 促进细胞因子转录，过度产生细胞因子。 TNF- α作为刺激 NF-κB 活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作用，这一点我们在后面治疗的时候也会再提到。最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像我们前面提到的为什么有人患病，还会反复患病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学研究认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础。
我们简单回忆一下 KD 的临床表现和诊断：采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断标准 (2002 年 2 月修订，第 5 版 ) 进行诊断。
本病病因不明， 4 岁以婴幼儿患者占大多数，临床表现分为主要症状和参考项目。
主要症状
1 、发热持续 5 天以上。
2 、双侧眼球结膜充血。
3 、口腔表现：口唇潮红、梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。
4 、不定形皮疹。
5 、四肢末端变化：［急性期］手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑 ; ［恢复期］甲床皮肤移行处膜样脱皮。
6 、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。
符合上述主要症状５项以上者即可诊断，４项附合，但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。
（幻灯 5 ）下面我们进入到重点容，谈谈川崎病的治疗进展。先给大家一个印象，大家看这个图示，对一个确诊川崎病急性期的儿童，我们先给他大剂量的丙种球蛋白输注和中等剂量的阿司匹林口服，对于 75-90% 的患儿体温会在 1-2 天降至正常，所有的临床症状体征迅速消失，并出现一些恢复期的像甲床周围的膜状脱皮等，炎症指标比如说 WBC 、 CRP 等也会迅速下降接近正常，在体温正常 3-5 天的时候我们就会考虑将阿司匹林减为小剂量并根据冠脉情况维持一段时间。一般来讲随访 2-3 月如果冠脉正常可以考虑停药，但如果冠脉有扩甚或冠脉瘤的形成，就需要服更长时间一直到随访正常，而对于大于 8mm 的巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成的还需要加服华法令。具体的剂量等我们会在后面具体来讲。
然而，并不是所有的孩子对这种治疗都有奇效，这里我们就引进一个概念叫丙种球蛋白无反应。所谓丙种球蛋白无反应指大剂量静脉丙种球蛋白输注完成 36 小时后体温仍高于38 ℃。在不同的地区大约有 10-25% 的川崎病患儿表现 IVIG 无反应，那么对于这些不太幸运的孩子怎么办呢？这是的治疗方案其实是有选择的，不同的国家、医院、甚至不同的专家有自己的倾向和选择。但总体来说，到目前为止大家倾向于两个方案，就是重复应用
1-2g/kg 的大剂量丙种球蛋白或者改用大剂量甲泼尼龙治疗，当然，也还是需要继续联合中等剂量的阿司匹林。经过这些治疗后又有一大半的患儿体温恢复了正常、临床显著好转、炎性指标恢复。可是，还有那么极少一部分，大约在 5% 作用的患儿仍不见好转。
这时候还有的医生选择重复丙种球蛋白，但大多数人认为这样做可能不会有希望，因此，开始尝试应用各种各样的免疫抑制剂、细胞因子拮抗剂等，尤其是 TNF-α拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂在近些年取得了很多新的经验和体会，极具前景，甚至有人提出当受此应用 IVIG 无反应时就应该选择 TNF α拮抗剂，或从开始治疗就应该将这些药和 IVIG 联合应用，会达到更好的保护冠脉的作用，而且已经开始了一些前瞻性的研究。这些药物在我国应用较少，在我们工作中的应用虽然也证实非常安全、有效，但何时应用是最佳时机等等这些问题，还需要更大规模的研究。在极少一部分对各种治疗效果都不会的患儿，血浆置换往往仍然是有效的。但是这毕竟是一个有创性的治疗，应用起来还是更加保守一些。最后，不管应用的是什么方法，恢复期都是小剂量阿司匹林抗血小板治疗，像我们前面提到的如果
伴随巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成加用抗凝治疗。相信大家对整体的治疗思路有一个了解了，那么我们下面就把它们分解开，一个一个讨论。
我们可以看到，阿司匹林基本上从急性期到恢复期贯穿始终，那么，我们先说阿司匹林。阿司匹林 (ASA) ：为治疗本病首选药物，它根据剂量不同，分别具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成。美国心脏协会 (AHA) 提出，推荐大剂量 ASA ，口服剂量为 80-100mg/(kg.d) ，持续用药至病程 14 天，以后
3~5mg/(kg.d) ，至病程 6~8 周。但大剂量 ASA 抑制皮细胞环氧酶阻止 PGI2 合成，促进血小板聚集；损伤肝细胞。亚洲国家一般采用中等剂量，即口服剂量为 30-50mg/(kg.d) ，热退后 3-5mg/(kg.d) ，每日 1 次，一般持续用药达 2 个月，根据冠状动脉有无损害决定具体的疗程。应用中等剂量可以取得和大剂量同样的疗效，而减少肝毒性等不良反应的发生，因此，国一般都在急性期采用中等剂量的阿司匹林治疗。在恢复期则都采用小剂量阿司匹林，取它的抗血小板作用。
IVIG 防止川崎病并发冠状动脉病变的机理：其作用机理可能为：① GG 的 F c 段和巨噬细胞、效应细胞表面的 IgFc 受体结合，从而抑制了免疫细胞的活化；② GG 可使抗独特型 (idiotype) 抗体的修复 ( 抗原进入机体后导致特异抗体的产生，当达到一定量时将引起抗 Ig 分子独特的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答的稳定平衡 ) ；③ GG 含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子 , 中和 KD 特异抗原和超抗原 ( 毒素 ) 作用。④GG 抑制核转录因子（ NF-κB ）活化 , 抑制炎性细胞因子产生 , 发挥抗炎作用。
大剂量 IVIG 治疗的适应证：大剂量 IVIG 治疗使川崎病的预后发生了极大的变化，冠状动脉瘤的发生率由 25% 降至了 5% 。国际上对于 IVIG 治疗的用法和适应证也有一定的争议。 IVIG 疗法的适应证：美国心脏协会 (AHA) 提出，川崎病急性期患儿均应用 IVIG 疗法。日本川崎病研究组 IVIG 疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者，多采用原田计分法：①白细胞数 >12 *10 9 /L; ②血小板数 <350 *10 9 /L ；③ CRP 强阳性 (>4.0mg/dl) ；④血细胞比容 <0.35 ；⑤血浆白蛋白 <35g/L ；⑥年龄≤ 12 个月；⑦性别，男性。以上计分方法在发病 7 天计分，每项为 1 分，计分为 4 分以上为 IVIG 疗法的适应证。我国多
数推荐 10 日应用，就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治疗。
IVIG 的使用方法：采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。目前国际上多推荐使用 IVIG 单次剂量为 2g/kg ， 10~12 小时输入，取得较好疗效。或用量 1g/kg ， 5~6 小时输入，每日 1 次，共 2 日。时间方面像前面讲到的，我国多数推荐 10 日单剂 IVIG 2g/kg ，就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 /CRP 仍高，也予 IVIG 治疗。在这个时间围，最理想的时间是 4-7 天，过早的应用（起病 5 日）推测可能需要再次 IVIG 治疗。再次使用 IVIG 需要注意作为大量的大分子 (IgG 分子量 16 万 ) 蛋白输入可能使血液黏稠度异常增加。而且，仍有表现为无反应的可能，有研究表明，首次 IVIG 不反应者为 15.4% ，重复使用的结果仍不反应者为 7.5% 。
糖皮质激素在川崎病中的应用：众所周知，糖皮质激素是大多数血管炎治疗中最重要的药物之一，然而，在川崎病的治疗中是最有争议的药物，在近 30 多年中可谓几经周折。1979 年 Kato 等应用糖皮质激素治疗川崎病的观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成，单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为 65% ，从此以后激素在川崎病的治疗中变成了非常谨慎的药物。但 Cremer 等 (1988 年 ) 采用 ASA 及泼尼松龙合用治疗 KD 证实在联合ASA 的情况下，激素没有增加冠状动脉瘤的危险。但无论如何，激素不再是 KD 的一线治疗药物了。目前，激素只用于丙种球蛋白耐药时，与阿司匹林联合使用。剂量甲泼尼龙
30mg/kg.d ， 2-3 小时输注，连用 1-3 天。大多数情况下，应用甲泼尼龙可以使体温迅速下降，炎性指标也迅速恢复正常。这里说明一点，应用甲泼尼龙冲击治疗不同于急性期普通剂量泼尼松 , 它可能直接作用于细胞膜上皮质激素受体 , 起细胞膜稳定作用 , 阻碍活化机制为特征，其结果抑制核转录因子（ NF-κB ） , 增强 IκB, 抑制各种细胞因子 , 抑制环氧合酶 2(COX2) 和阻断细胞凋亡诱导的强力免疫应答和炎症作用。
下面来说 TNF α拮抗剂，众所周知， KD 是一个剧烈的炎症性疾病，已经证实有 TNF- α和IL-6的显著升高，在KD急性期时 TNF- α受体也被发现显著升高。KD模型小鼠可以通过应用 TNF- α抑制剂避免冠脉损害，而应用 TNF- α受体-1缺陷小鼠制作同样的KD模
型小鼠没有发生冠脉损害，更是证实了 TNF α在 KD 发病中尤其是动脉瘤形成中的重要作用。
那么 TNF α是怎样造成严重的血管损害呢？我们知道 TNF α是最重要的前炎症因子，可以有效有力的刺激NF-kb的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成。TNFα还可以活化巨噬细胞促进TNF-α受体的生成和释放。它还可以通过增加皮层通透性和皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软骨细胞产生组织降解酶。
TNF- α的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性 TNF- α受体，它们有什么差别呢？其中英夫利昔单抗和阿达木，是TNF的单克隆抗体。它可以和可溶性的也可以和跨膜性 TNF- α相结合，所以不仅可以充分结合 TNF- α，而且也可以通过补体和抗体介导的细胞毒性作用，溶解产生 TNF- α的细胞，降低 TNF- α水平。它还可能溶解 TNF- α，因此抑制 TNF- α与其受体的相互作用。从而体外抑制 TNF- α的下列作用：①成纤维细胞分泌IL-26；②皮细胞的细胞粘附分子的表达；③人中性粒细胞与皮细胞表面的粘附；④人中性粒细胞产生；⑤促凝血活性。依那西普是由美国Immunex公司经过近10年的研究开发出的，它是人TNF-α受体Ⅱ膜外区与IgG1抗体Fc段连接形成的二聚体融合蛋白，既可以与TNF-α结合，又增加了稳定性，而且通过Fc段形成二聚体，比天然的单体受体对TNF-α有更强大的亲和力。
目前，英夫利昔单抗在近 10 余年中应用较多，取得了非常好的效果，在我们自己的患儿中应用也取得了非常好的疗效。一般来讲，英夫利昔单抗的治疗剂量来自于对幼年特发性关节炎和炎症性肠病的治疗，不同的是，因为 KD 是一个自限性的病程，因此应用于 KD 的治疗只需要一剂，而不像其他慢性病每隔 1-2 月多次应用。这也无形中就降低了药物出现副作用的可能性，对免疫方面的影响也更小。依那西普在国际 KD 治疗中的应用报道较少，但也已经开始了前瞻性的研究，因为从理论上讲它可能比英夫利昔单抗更有优势，可以应用于合并心功能不全的患儿，或减轻心脏在病程中的损害，非常值得期待。