第三章药物的杂质检查
第一节概述
主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。
杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。
杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质
一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。
检查方法：一般在药典附录中。
特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。
检查方法：一般放在药典的正文中。
杂质检查的意义：
药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有必要对杂质做检查。
但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。
所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目和限度。
明确应该检查什么？量是多少？
药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。
第二节药物中杂质的来源和杂质限量计算
一、药物中杂质的来源
1、生产过程中引入
A、原料不纯
B、有一部分原料没有反应完全
C、反应中间产物和副产物在精制时没有除净
D、与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质
例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。
2、贮存过程中引入
药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。
例：阿司匹林水解产生水杨酸
维生素C见光→氧化→颜色变黄
麻醉用乙醚→日光→氧化→有毒的过氧化物
四环素→酸性条件下→发生差向异构化，毒性增高，如梅花K胶囊事件
微生物污染→发霉→引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液，
细菌无处不在。
二、杂质限量
药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。
一般我们不测定其准确含量（到底有多少量）
我们只测定其最大允许量（有没有超过最大允许量）→所以杂质检查，我们也称为限度检查。
杂质限量
定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，% PPM
操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。
注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。
杂质限量计算：
杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品的量?100% 杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品量?106 供试品中杂质限量=标准溶液体积?标准溶液浓度 杂质限量用L 表示；体积用V 表示；浓度用C 表示； 则公式为：
.%100%V C
L Ms =
? 或6.%10V C
L Ms
=
? （1）药品中杂质限量的计算 L
举例 1：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100ml ，加热溶解，冷却，滤过，取滤液25ml ，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml （每1ml 相当于10ug 的Cl -）制成的对照液比较，不得更浓，问氯化物的限量？
6
. 5.010/10%100%100%0.01%2.0/100 2.5V C ml ug ml L Ms g ml ml -??=?=?=?
（2）标准溶液体积的计算 V
举例2：检查葡萄糖中的重金属，取葡萄糖4.0g ，加水23ml 溶解，加醋酸盐缓
供试品
沉淀 颜色 斑点 . . . 等等
比浊法 比色法 大小比较颜色深浅比较
冲液（PH3.5）2ml ，依法检查重金属，含重金属不得超过百万分之无，问应取标准铅溶液（每1ml 含铅10ug ）多少毫升？
66.510 4.021010/L S g V ml C g ml --??===?
（3）供试品克数的计算 S
举例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml （每1ml 相当于1ug 的AS ）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？
66
.110/ 2.00.5410C V g ml ml S g L --??===?
（4）标准溶液浓度的计算 C
举例4：精密称取三氧化二砷0.1320g ，置1000ml 容量瓶中，加NaOH 溶液（1→5）5ml ，溶解，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml ，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，临用前，精密量取贮备液10.00ml ，置1000ml 量瓶中，加稀硫酸10ml ，用水稀释至刻度，摇匀，即配成标准砷溶液，求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度（ug/ml ）？
讲解：NaOH 溶液（1→5）：NaOH1.0g 加水使成5ml 的溶液。 乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5体积比混合。
砷贮备液浓度=
623
20.132010100/1000As
ug As O ug ml ml
??
=
标准砷溶液的浓度=10100/1/1000ml ug ml
ug ml ml
?=
要求：复杂计算
举例：今取溴化钠0.5g ，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml 制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（0.0004%）。
.0.50.0004%
1/2.0L S g C ug ml V ml
?=
== （5）特殊杂质限量计算
举例5：取磷酸可待因0.10g ，按中国药典（1995）检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液，用无水吗啡2mg ，加盐酸（9→100）配成100ml 标准溶液，取此标准溶液5.0ml ，按同一方法制成对照液检查结果，供试品溶液与对照品溶液比较，不得更深，求磷酸可待因中吗啡的限量是多少？
32 5.0.100100%0.10%0.1010mg
ml
C V ml L S mg
?==?=?
第三节 一般杂质的检查
定义：一般杂质是指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。 检查方法：一般在药典的附录中加以规定。
一般杂质的检查项目有：PH 值，溶液的澄清毒，颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等……
本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反应条件及试验注意点等！！！
一、氯化物检查法 1、检查意义
氯化物极易引入，虽然微量氯化物对人体无害，但检查氯化物含量，可以考察药品的纯杂程度，也就是说，控制氯化物的量，可以提高或保证药品的纯度，因此，我们认为氯化物是一种“指示性杂质”。 2、检查原理和反应条件
方法：
黑色背景下，垂直向下观
察，比浊
讲解：纳氏管（介绍）
加硝酸作用：
为什么加硝酸，不加盐酸、硫酸或其他酸？
1、可消除SO 32-、CO 32-、PO 43-、C 2O 42-、BO 2- 等杂质离子的干扰；
2、可加速氯化银沉淀的生成；
3、可改善氯化银浑浊的均一性，提高检查准确毒。
在50ml 溶液中以含硝酸10ml 为宜，过多会增大氯化银的溶解度而降低反应灵敏
度。
试验注意点：
1、为了控制氯化银见光分解，应在暗处放置5min ；
2、如供试品是碱性，应先中和为中性，再作检查；
3、如供试品中含I -、Br -，应先除去I -、Br -；
碘化银沉淀不溶于稀氨水，而氯化银沉淀可溶于稀氨水，然后可用碱恢复，再按常规检查氯化物；
Br -离子则可加入H 2O 2，氧化成Br 2，然后蒸除。 4、如供试品中有KMnO 4，加乙醇脱色后检查； 5、供试品如有颜色，则采用内消色法
如糖浆、中药制剂等
二、硫酸盐检查法 1、检查原理
白色浑浊
试剂：BaCl 2 标准溶液：K 2SO 4溶液 酸：HCl ，盐酸
检查中所产生的浑浊程度与硫酸盐杂质的含量，硫酸钡微粒大小有关，所以应严格控制试验条件：
1、酸度：规定50ml 溶液中加入稀盐酸2ml ，PH 1
2、BaCl 2浓度：25%BaCl 2试液，产生的浑浊度较稳定
3、标准K 2SO 4溶液用量：以1.0~5.0ml 为宜，供试品取用量应相匹配
4、加入BaCl 2试液后，应立即摇匀；
5、黑色背景下，从上而下观察。
三、硫化物检查法 1、检查原理
供试品中的硫化物与稀盐酸在80~90℃作用10min ，生成硫化氢气体，与醋酸铅试纸作用生成黑色的硫化铅斑点，称为硫斑。 与标准硫化钠溶液比较，Na 2S
2、仪器装置
D旋塞、E盖子之间有醋酸铅试纸
颈长：18CM
3、试剂配制
醋酸铅试纸制备：
取醋酸铅10g →加新煮沸过的冷水溶解→加醋酸溶解→加新沸冷水至100ml →滤纸条浸湿后取出→ 100℃干燥，即得
新煮沸冷水：为了防止水中少量的CO
2
、S2-等。
标准硫化钠溶液制备：
Na
2
S 1g →加水200ml →测定后→稀释每1ml含硫5ug的标准溶液
为什么要测定后稀释：因硫化钠易潮解，→所以要测定其实际含量
4、检查操作
→加水10ml、稀盐酸10ml →迅速装好导气管C
→ 80~90℃水浴10min →比较硫斑颜色
注意：试验前导气管应事先装好醋酸铅试纸。
四、硒盐检查法
1、检查原理
有机药物→有机破坏→硝酸溶液吸收→盐酸羟胺还原（氧瓶燃烧）
比较A供〈 A 标
试验注意点：
1、有机破坏完全，否则影响试验结果
2、显色剂二氨基萘易氧化，以新配制为宜
3、PH严格控制在2±0.2以内
4、反应时间应为100min
5、提取溶剂环己烷量必须一致
五、氰化物检查法
氰化物有剧毒，所以甲丙氨酯、苯妥英钠等药物应检查氰化物限量
检查方法有二种：
第一方法：改进普鲁士蓝法
仪器装置如硫化物检查装置，不同之处在于将醋酸铅试纸改为碱性硫酸亚铁试纸
检查原理：
酸为弱酸：酒石酸
亚铁氰根
取下试纸，加FeCl
3
+HCl，5min内不显绿色或蓝色
普鲁士蓝
如：供试品中CN-〉5ug，就会出现绿色或蓝色。
试验注意点：
1、反应条件应为弱酸性，一般用酒石酸
2、小火加热微沸1min，保证HCN向上挥发
3、供试品如能分解产生CN-，则不能使用此法，如硝普钠
第二法：气体扩散—三硝基苯酚锂法
仪器装置如P39 4-3
检查原理：
反应在室温下暗处放置过夜
O
2
N
OLi
NO
2
NO
2
O
N
+
NH
NO
2
NC CN
H
O
O
O
异红紫酸锂，在500nm波长处有最大吸收
与标准KCN溶液比较
试验注意点；
1、溶液PH值应为2.45~8.40 →不影响HCN的生成和扩散
2、溶液体积应为5ml
3、反应温度应为25℃，反应时间应为15小时
4、三硝基苯酚锂试液应为1ml，反应完全后，加水2ml稀释
5、做空白试验
六、铁盐检查法
1、检查原理
采用硫氰酸盐检查铁盐
红色可溶性硫氰酸铁配位化合物
标准铁盐溶液：硫酸铁铵 FeNH
4（SO
4
）
2
.12H
2
O
2、反应条件
（1）、用稀盐酸调节酸性
在中性或碱性溶液中，三价铁离子易发生水解
棕色水合羟基铁离子或
红棕色氢氧化铁沉淀所以要调节酸性
一般：50ml溶液中加稀盐酸4ml为宜
注意：调节酸性可以使用其他酸，但不能使用氧化性酸，如HNO
3
，如果必须使用，则在使用后将硝酸除净。
原因：
1、因为硝酸可以破坏显色剂SCN-
2、亚硝酸与SCN-生成红色的亚硝酰硫氰化物（NOSCN），对结果测定有影响
（2）、加过量显色剂
此络合反应为可逆反应
加入过量显色剂，有利于反应完全，并且能消除Cl-干扰
一般：50ml溶液中加3ml（1→100）显色剂
（3）、加氧化剂，过硫酸铵（NH
4）
2
S
2
O
8
作用：1、氧化Fe2+→ Fe3+
2、防止光线使硫氰酸铁还原或分解
（4）、Fe3+含10~50ug含量为宜
太深、太浅都不能用肉眼观察比较
（5）提取比色
供试管、标准管色调不同时，可采用提取比色，用正丁醇或异戊醇提取络合物，比色。
如：检查枸橼酸钠中铁盐，为避免枸橼酸钠的干扰，加盐酸3ml使酸度提高，但酸度增加使硫氰酸铁所呈颜色变浅，故用正丁醇提取后比色，而枸橼酸钠则留在
水层中不影响。
七、砷盐检查法
中国药典中砷检查法有二种
第一种：古蔡氏法（药典中均用此法），第二种：二乙基二硫代氨基甲酸银法（附录中收载，但不使用）
二种方法所采用的还原剂一样，反应时间、反应温度（25~40℃），45min都一样
区别在于显色剂使用不一样，结果比较方法也就不同。
一、古蔡氏法
1、仪器装置
仪器如硫化物检查法装置
不同点：1、用溴化汞试纸代替醋酸铅试纸
2、导气管中加塞醋酸铅棉花（高度60~80mm）
2、检查原理
金属Zn与酸作用生成新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢
遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑
AsH
3
黄色砷斑
棕色砷斑
5价砷也能被金属Zn还原为砷化氢，但生成AsH
的速度较3价砷慢，所以，在
3
反应液中加入碘化钾、酸性氯化亚锡来还原五价砷为三价砷。
生成I
2
被氧化：
在形成络合物的同时，消耗Zn2+，有利于AsH
3
反应不断进行
总结：
加KI的作用
1、还原五价砷为三价砷
2、和Zn2+络合，有利于AsH
3
的生成
3、抑制锑化氢生成
加酸性SnCl
2
的作用
1、还原五价砷为三价砷
2、与Zn生成锌锡齐，从而使氢气均匀连续发生
3、抑制锑化氢生成
锑化氢可以和溴化汞试纸作用生成锑斑，影响试验结果。
在试验条件下，由于加了KI、SnCl
2
，供试品中有100ug的锑存在也不会干扰测定结果
醋酸铅棉花的作用：
如果供试品中含有少量硫化物，则会产生H
2
S气体，干扰试验结果
所以，加入醋酸铅棉花来吸收硫化氢气体
醋酸铅棉花用量多或塞得过紧会影响AsH 3的通过，用的少或塞得松，则不能完全吸收H 2S 气体；
中国药典规定：醋酸铅棉花用量60mg 重量，高度大约60~80mm ，来控制松紧度，这样即使供试品中有1000ug S 2-存在也不干扰测定结果。
3、反应条件
反应液酸度、酸性氯化亚锡试液用量，锌粒大小与用量、反应温度都会影响氢气发生速度，从而影响砷化氢气体的产生 （1）、反应酸度：相当于盐酸液2mol/l （2）、KI 浓度：2.5%；SnCl 2浓度：0.3% （3）Zn 粒大小：60目，用量2g （4）反应温度：25~40℃水浴 （5）反应时间：1小时
4、试验中注意点：
（1）溴化汞试纸与砷化氢作用灵敏，但形成的砷斑不稳定，所以在反应中应保持干燥和避光，试验结束后立即与标准砷斑比较，否则时间长，砷斑会褪色。 （2）如供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，则在酸性溶液中容易生成H 2S 或SO 2气体，可与HgBr 2作用生成HgS 或金属Hg ，干扰检查，应在检查前加入HNO 3处理，氧化成硫酸盐，再做检查。
（3）如供试品为含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，则不能采用此方法，而改用白田道夫法
白田道夫法：
二、二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）
1、检查原理
砷化氢生成的原理同古蔡氏法，
N
由于吡啶有恶臭，因此中国药典改用1.8%三乙胺的氯仿溶液
2、仪器装置
P50 图4-7
采用平底玻璃管5.0ml溶液接受砷化氢气体
将AsH
3
气体导入盛有Ag（DDC）溶液5.0ml的D管内
反应时间：45min
反应温度：25~40℃水浴
试验结束后，添加氯仿至5.0ml，在白色背景下，从上而下观察比色
本法用于硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐以及含锑药物，都不产生干扰，但灵敏度较低。
八、重金属检查法
重金属系指在实验条件下能与显色剂作用显色的金属杂质
常用的显色剂：H
2
S（有恶臭，现已不用）、硫代乙酰胺（CH
3
CSNH
2
）、硫化钠（Na
2
S）
金属杂质：银、铅、汞、铜、镉、铋、砷、锑、锡、锌、钴、镍等
由于在药品生产过程中遇到铅的机会较多，同时铅在体内又易积蓄中毒，故检查重金属时以铅为代表检查。
（一）、硫代乙酰胺法
1、检查原理
2、操作
纳氏管2支
溶液PH值对于金属离子与H
2
S呈色影响较大
在PH3~3.5，硫化铅（PbS）沉淀较完全
酸度增大，硫化铅沉淀颜色变浅，甚至不显色，因此，供试品如用强酸处理过，应在加硫代乙酰胺前用氨水调PH值。
3、实验注意点
（1）供试品如有颜色，可采用A、外消色法（加稀焦糖溶液或无干扰的有色溶液）调颜色一致。B、内消色法
（2）
、供试品中若有微量高铁盐（Fe3+
），在弱酸性溶液中氧化H
2
S而析出S，产生浑浊，影响比色。
所以，应在检查前先加入抗坏血酸（Vit C）或盐酸羟胺，还原高铁离子。
（3）多数药物在酸性条件下检查重金属，一些溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物，如磺胺类，巴比妥类药物，均在碱性溶液中溶解，因此检查重金属，显色剂不能用硫代乙酰胺，而改用硫化钠：Na
2
S
（4）供试品如为铁盐，如枸橼酸铁铵，则应将铁离子先除去，再检查。
（5）含芳环或杂环的有机药物，如甲硝唑，应先行炽灼破坏，使与有机分子结合的重金属流离，再检查。
炽灼温度一般控制在500~600℃
温度过高，重金属损失，如铅在700℃经6小时炽灼，损失68%。
炽灼残渣加硝酸加热处理，使有机物进一步破坏完全，但必须蒸干除尽氧化氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢为硫，影响比色，然后再加盐酸，成铅离子后，再作检查。
（二）、微孔滤膜法
当供试品中重金属量低于2-5×10-6时，用目视比色法观察较困难，改用微孔滤膜法，使重金属硫化物富集于滤膜上，提高检查灵敏度。
1、仪器
P43 图 4-5
2、操作
如果供试品溶液浑浊，应先预滤，然后再用微孔滤膜法检查。
九、氧瓶燃烧法
有些有机药物中含卤素、硫、硒等元素，它们以共价键形式与碳原子结合，不能检出，需经有机破坏后才能检出。 有机破坏有许多种，氧瓶燃烧是其中一种。 氧瓶燃烧法定义：
氧瓶燃烧法是将有机药物在充满氧气的燃烧瓶中进行燃烧。
有机药物→ 燃烧→ 用规定的吸收液吸收 → 分析检查
1、仪器装置
燃烧瓶有500ml 、1000ml 、2000ml 规格的硬质锥形瓶 瓶塞上有一根铂丝（直径1mm ），成网状或螺旋状 铂丝作用：A 、本身性质较稳定，不易燃烧
B 、具有催化作用
2、操作
固体供试品包裹法：
液体供试品包裹法：
50
30
30
7
实验操作前：用少量水封闭瓶口 实验操作时：按紧瓶塞，以免气体逸出
实验操作后：充分振摇，完全吸收，注意瓶口洗涤
实验中燃烧不完全的原因： 1、通氧气不足 2、供试品受潮
3、供试品包得过紧或过松
4、燃烧瓶不严密，有氧气逸出
十、酸碱度检查法 药典中规定：
用碱液进行滴定或规定的PH 值低于7.0，称为“酸度” 用酸液进行滴定或规定的PH 值大于7.0，称为“碱度”
用酸或碱液分别滴定者或规定的PH 值跨越7.0上下两侧的称为“酸碱度”
检查时，一般以新煮沸放冷的蒸馏水（除去CO 2，有弱酸性）为溶剂，不溶于水的药物，用中性乙醇等有机溶剂溶解。
常用的检查方法：
13
25
液体
药物分析特殊杂质检查项目与方法 药物名称特殊杂质检查项目检查方法 阿司匹林游离水杨酸纳氏比色管比色法 布洛芬有关物质TLC,自身稀释对照法 丙磺舒有关物质TLC,自身稀释对照法 盐酸普鲁卡因注射液对氨基苯甲酸TLC,杂质对照品(对氨基苯甲酸)法 对乙酰氨基酚有关物质TLC,杂质对照品(对氯乙酰苯胺)法 对氨基酚纳氏比色管比色法 肾上腺素酮体UV,310nm测定吸光度值 苯巴比妥中性或碱性物质重量分析法,碱性条件下用乙醚提取后称定重量 司可巴比妥钠中性或碱性物质重量分析法,碱性条件下用乙醚提取后称定重量 异烟肼游离肼TLC,杂质对照品（硫酸肼）法 硝苯地平有关物质HPLC，外标法 诺氟沙星有关物质HPLC，外标法 盐酸氯丙嗪有关物质TLC，自身稀释对照法 地西泮及其注射液有关物质HPLC，不加校正因子的主成分自身对照法 奥沙西泮有关物质TLC，自身稀释对照法 硫酸阿托品莨菪碱旋光法 其他生物碱比浊法 盐酸吗啡阿扑吗啡比色法 罂粟酸比色法 其他生物碱TLC，自身稀释对照法与对照品（磷酸可待因）法硫酸奎宁三氯甲烷-乙醇中的不溶物重量分析法 其他金鸡纳碱TLC，自身稀释对照法 硝酸士的宁马钱子碱硝化反应后观察颜色，不得显红色或红棕色 葡萄糖亚硫酸盐与可溶性淀粉加碘试液反应应，应即显黄色 蛋白质与磺基水杨酸反应，不得产生沉淀 右旋糖酐20 分子排阻HPLC，示差折光检测器 醋酸地塞米松有关物质HPLC，不加校正因子的主成分自身对照法 硒UV，氧瓶燃烧破坏后测定吸光度值 维生素B1 总氯量容量分析法，银量法
维生素C 铁盐和铜盐原子吸叫分光光度法 维生素E 生育酚容量分析法，铈量法 正已烷外标法，GC，FID检测器 维生素K1 甲萘醌比色法 顺式异构体HPLC，面积归一化法 青霉素钠（钾）吸光度难关UV 青霉素聚合物分子排阻HPLC，葡聚糖凝胶柱，UV检测器阿莫西林有关物质HPLC，梯度洗脱 阿莫西林聚合物分子排阻HPLC，葡聚糖凝胶柱，UV检测器硫酸庆大霉素G组分HPLC，蒸发光散射检测器 盐酸四环素有关物质HPLC，加校正因子的主成分对照法 罗红霉素有关物质HPLC
一、选择题： 1．药物中的重金属是指（） A Pb2＋ B 影响药物安全性和稳定性的金属离子 C 原子量大的金属离子 D 在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质 2．古蔡氏检砷法测砷时，砷化氢气体与下列那种物质作用生成砷斑（） A 氯化汞 B 溴化汞 C 碘化汞 D 硫化汞 3．检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取标准溶液V(ml)，其浓度为C(g/ml)，则该药的杂质限量(%)是（） A B C D 4．用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为（） A 1ml B 2ml C 依限量大小决定 D 依样品取量及限量计算决定 5．药品杂质限量是指（） A 药物中所含杂质的最小容许量 B 药物中所含杂质的最大容许量 C 药物中所含杂质的最佳容许量 D 药物的杂质含量 6．氯化物检查中加入硝酸的目的是（） A 加速氯化银的形成 B 加速氧化银的形成 C 除去CO2+3、SO2-4、C2O2-4、PO3-4的干扰 D 改善氯化银的均匀度 二、多选题： 1．用对照法进行药物的一般杂质检查时，操作中应注意（） A 供试管与对照管应同步操作 B 称取1g以上供试品时，不超过规定量的±1% C 仪器应配对 D 溶剂应是去离子水 E 对照品必须与待检杂质为同一物质 2．关于药物中氯化物的检查，正确的是（） A 氯化物检查在一定程度上可“指示”生产、储存是否正常
B 氯化物检查可反应Ag+的多少 C 氯化物检查是在酸性条件下进行的 D 供试品的取量可任意 E 标准NaCl液的取量由限量及供试品取量而定 3．检查重金属的方法有（） A 古蔡氏法 B 硫代乙酰胺 C 硫化钠法 D 微孔滤膜法 E 硫氰酸盐法 4．关于古蔡氏法的叙述，错误的有（） A 反应生成的砷化氢遇溴化汞，产生黄色至棕色的砷斑 B 加碘化钾可使五价砷还原为三价砷 C 金属新与碱作用可生成新生态的氢 D 加酸性氯化亚锡可防止碘还原为碘离子 E 在反应中氯化亚锡不会铜锌发生作用 5．药品的杂质会影响（） A 危害健康 B 影响药物的疗效 C 影响药物的生物利用度 D 影响药物的稳定性 E 影响药物的均一性 三、填空题： 1．药典中规定的杂质检查项目，是指该药品在___________和____________可能含有并需要控制的杂质。 2．古蔡氏检砷法的原理为金属锌与酸作用产生____________，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的___________，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的______，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比较，判断药物中砷盐的含量。 3．砷盐检查中若供试品中含有锑盐，为了防止锑化氢产生锑斑的干扰，可改用__________。 四、名词解释： 1. 一般杂质： 2. 特殊杂质：
第三章药物杂质检查
一、选择题 （一）单选题1．杂质检查又称为（）。 A.药物检查B .均一性检查C .限量检查D.有效性检查E .安全性检查 答案:C 2．干燥失重主要是检查药物中（）。 A.遇硫酸呈色的有机杂质B .水分及其他挥发性物质C ．表面水 D.结晶水 E ?微量不溶性杂质 答案:B 3．药物中有害杂质限量很低，有的不允许检出如（）。 A.硫酸盐B .碘化物C .氰化物D ?重金属E.氯化物 答案：C 4．关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是（）。
A.杂质限量通常只用百万分之几表示 B.杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量 C.杂质的来源主要是由生产过程中引入的其它方面可不考虑 D.检查杂质，必须用标准溶液进行比对 答案:B 5．药物的杂质限量是指（）。 A.杂质的检查量B ?杂质的最小允许量 C.杂质的最大允许量 D.杂质的合适含量E .杂质的存在量 答案:C 相同知识点：杂质限量公式的计算 6.检查药物中的砷盐，称取样品2. 0g ，依法检查，与标准溶液2.0ml （砷溶液）在相同条件下制成材的砷斑比较，不得列深。砷盐限量是（）。 A.百万分之一B .百万分之二C.百万分之 十D . 0.01 ％E . 0.1 ％ 答案：C
7．检查某药物中的砷盐：取标准砷溶液 2.0mL (每1mL相当于1 yg的As),砷盐限量为 0.0001%，应取供试品的量为( )。 A.0.02g B. 2.0g C. 0.020g D. 1.0g E. 0.10g 答案：B 8．葡萄糖中重金属检查方法为：取本品适量，加水23ml 溶解后，加醋酸缓冲溶 液(pH3．5)2ml ，依规定方法检查，与标准铅溶液(每1ml 相当于10y gPb)2．0ml 同法制成的对照液比较，不得更深。如重金属的限量要求为百万分之五，需取本品的量为( )。A．1 ．0g B ．2．0g C ．4．0g D ．6．0g E．8．0g 答案:C 9．查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取标准溶液V(ml) ，其浓度为C(g/ml) ，则该药的杂质限量(%)是( )。
. 药物分析试题库 第一章绪论 第二章药物的杂质检查 第三章药物定量分析与分析方法验证 第四章巴比妥类药物的分析 第五章芳酸及其酯类药物的分析 第六章胺类药物的分析 第七章杂环类药物的分析 第八章生物碱类药物的分析 第九章维生素类药物的分析 第十章甾体激素类药物的分析 第十一章抗生素类药物的分析 第十二章药物制剂分析 第十三章生化药物与基因工程药物分析概论第十四章中药及其制剂分析概论
第十五章药品质量标准的制订 第十六章药品质量控制中的现代分析方法与技术 . . 第一章绪论 一、填空题 1．我国药品质量标准分为和二者均属于国家 药品质量标准，具有等同的法律效力。2．中国药典的主要内容由、、部分组成。 3．目前公认的全面控制药品质量的法规有、、 、。 4．“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的；取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的。 5．药物分析主要是采用或等方法和技术，研究 化学合成药物和结构已知的天然药物及 其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查以及有效成分的含量测定等。所以，药物分析是一门 的方法性学科。
二、问答题 1．药品的概念？对药品的进行质量控制的意义？ 2．药物分析在药品的质量控制中担任着主要的任务是什么？3．常见的药品标准主要有哪些，各有何特点？ 中国药典（2010年版）是怎样编排的？4． 什么叫恒重，什么叫空白试验，什么叫标准品、对照品？5．. . 6．常用的药物分析方法有哪些？ 7．药品检验工作的基本程序是什么?
8．中国药典和国外常用药典的现行版本及英文缩写分别是什么？ 第二章药物的杂质检查 一、选择题： 1．药物中的重金属是指（） 2＋A PbB 影响药物安全性和稳定性的金属离子 C 原子量大的金属离子 D 在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质 2．古蔡氏检砷法测砷时，砷化氢气体与下列那种物质作用生成砷斑（）A 氯化汞 B 溴化汞 C 碘化汞 D 硫化汞 3．检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取标准溶液V(ml)，其浓度为C(g/ml)，则该药的杂质限量(%)是（） VWCWVCW B C D A %%100?100%??100?100%CVWCV4．用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为（） A 1ml B 2ml C 依限量大小决定 D 依样品取量及限量计算决定5．药品杂质限量是指（） A 药物中所含杂质的最小容许量 B 药物中所含杂质的最大容许量 C 药物中所含杂质的最佳容许量 D 药物的杂质含量
药物中特殊杂质的检查 一、目的要求 1．掌握阿司匹林片、盐酸普鲁卡因注射液、盐酸四环素片中特殊杂质检查的基本原理和方法； 2．掌握薄层色谱法在药物杂质检查中的应用； 3．掌握薄层色谱法的基本操作； 4. 掌握检验结果的处理与判断，能够规范书写检验原始记录及检验报告书； 5. 正确并更科学合理地解释检验中的现象，处理检验中的异常情况。 二、试剂与仪器 1．试剂（查阅《中国药典》，进行所用试剂的配制） 2. 仪器 纳氏比色管、玻璃板（5×15cm）、全自动点样器、层析缸、可见分光光度计 三、实验步骤 （一）阿司匹林肠溶片中游离水杨酸的检查 取本品5片，研细，用乙醇30mL分次研磨，并移入100mL量瓶中，充分振摇，用水稀释至刻度，摇匀，立即过滤，精密量取滤液2mL，置50mL纳氏比色管中，用水稀释至50mL，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取1mol/L盐酸溶液1mL，加硫酸铁铵指示液2mL后再加水使成100mL）3mL，摇匀，30秒钟内如显色，与对照液（精密量取0.01%水杨酸溶液4.5mL，加乙醇3mL，0.05%酒石酸溶液1mL，用水稀释至50mL，再加上述新配制的稀硫酸铁铵溶液3mL，摇匀）比较，不得更深。 （二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 薄层板的制备：取硅胶H2.5g，加0.5%羧甲基纤维素钠水溶液5.5～6mL调成糊状，均匀涂布于光滑、平整、洁净的玻璃板（5×15cm）上，置水平台上晾干，在110℃烘0.5小时，置干燥器备用。 操作：精密量取本品，加乙醇稀释使成每1mL中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。另取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1mL中含30μg 的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10微升，分别点样于同一羧甲
第三章药物杂质检查 一、选择题 （一）单选题 1．杂质检查又称为（）。 A．药物检查 B．均一性检查 C．限量检查 D．有效性检查 E．安全性检查 答案:C 2．干燥失重主要是检查药物中（）。 A．遇硫酸呈色的有机杂质 B．水分及其他挥发性物质 C．表面水 D．结晶水 E．微量不溶性杂质 答案:B 3．药物中有害杂质限量很低，有的不允许检出如（）。 A．硫酸盐 B．碘化物 C．氰化物 D．重金属E．氯化物 答案：C 4．关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是（）。 A.杂质限量通常只用百万分之几表示 B. 杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量 C. 杂质的来源主要是由生产过程中引入的其它方面可不考虑 D. 检查杂质，必须用标准溶液进行比对 答案:B 5．药物的杂质限量是指（）。 A．杂质的检查量 B．杂质的最小允许量 C．杂质的最大允许量 D．杂质的合适含量 E．杂质的存在量 答案:C 相同知识点：杂质限量公式的计算 6．检查药物中的砷盐，称取样品2.0g，依法检查，与标准溶液2.0ml（砷溶液）在相同条件下制成材的砷斑比较，不得列深。砷盐限量是（）。 A．百万分之一 B．百万分之二 C．百万分之十 D．0.01％ E．0.1％ 答案：C 7．检查某药物中的砷盐：取标准砷溶液2.0mL（每1mL相当于1μg的As），砷盐限量为0.0001%，应取供试品的量为（）。 A. 0.02g B. 2.0g C. 0.020g D. 1.0g E. 0.10g 答案：B 8．葡萄糖中重金属检查方法为：取本品适量，加水23ml溶解后，加醋酸缓冲溶液(pH3．5)2ml，依规定方法检查，与标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)2．0ml同法制成的对照液比较，不得更深。如重金属的限量要求为百万分之五，需取本品的量为（）。 A．1．0g B．2．0g C．4．0g D．6．0g E．8．0g
第五章 巴比妥类药物的分析 [教学目的] 一、 掌握巴比妥类药物的结构和性质、鉴别和杂质检查以及含量测定方法 二、 熟悉国外药典本类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 三、 了解本类药物的体内分析方法 [本章分配学时数] 4学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 前两周课向同学们讲述了药典的概况以及与药物杂质检查相关的内容，从这堂课开始，我们要开始讲述具体药物的分析。首先，今天要讲的是巴比妥类药物的分析。 [教授新课] 一、巴比妥类药物的结构剖析 巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的衍生物，其基本结构通式为： 巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲结构。此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性，可用于与其它类药物相区别。另一部分是取代基部分，即R 1和R 2等。根据取代基不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。这些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。 NH N O O H R 1 R 212 3456O
常见巴比妥类药物的化学结构 药名R1 R2 备注 巴比妥(barbital) 苯巴比妥(phenobarbital) 司可巴比妥钠(secobarbital sodium) 戊巴比妥(pentobarbital) 异戊巴比妥(amobarbital) 硫喷妥钠(thiopetal sodium) -C2H5 -C2H5 -CH2CH=CH2 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C6H5 -CH(CH3)(CH2)2CH3 -CH(CH3)(CH2)2CH3 -CH2CH2CH(CH3)2 -CH(CH3)(CH2)2CH3 C2上S取代物的钠 盐 二、巴比妥类药物的理化性质 ①白色结晶或结晶性粉末，具有一定的溶点； ②空气中稳定，加热能升华； ③微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂； ④其钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂； ⑤六元环状结构比较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂时，一般情况下环不 会破裂，但与碱共沸时水解开环，产生氨气。 （二）弱酸性 巴比妥类药物的母核环状结构中含有1，3-二酰亚胺基团，能使其分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。 板书方程式 （三）水解反应 1.巴比妥类药物的水解 本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共沸即水解释
实验开始前清点实验仪器，约半小时。 实验1 药物一般杂质检查 一、目的要求 1、通过对葡萄糖分析，了解药物的一般杂质检查项目和意义 2、掌握葡萄糖分析中氯化物、硫酸盐、铁盐和重金属限度检查的原理和方法 二、原理 《药物分析》书中一般杂质检查方法中的氯化物检查法、硫酸盐检查法、铁盐检查法和重金属检查法的原理。 Ag+ + Cl-→AgCl↓白色凝乳状的沉淀 氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银的浑浊液比较，以判断供试品中氯化物是否超过了限量。 Ba2++ SO42-→BaSO4↓硫酸钡微粒 硫酸盐的检查是利用SO42-与Ba2+在盐酸酸性溶液中生成的硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较，以判断供试品中硫酸盐是否超过了限量。Fe3++ 6SCN-→ [Fe(SCN)6]3- ↓红色可溶性的硫氰酸铁配位离子 铁盐在酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性的硫氰酸铁配位离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后所显的颜色进行比较，以判断供试品中铁盐是否超过了限量。 CH3CSNH2+ H2O →CH3CONH2+ H2S ( pH =3.5) Pb2++ H2S →PbS↓+ 2H+ 硫代乙酰胺在弱酸性（pH =3.5醋酸盐缓冲液）条件下，产生硫化氢，与重金属离子（如Pb2+）生成黄色到棕黑色的硫化物浑悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金属含量是否符合限量规定。 三、操作 1、氯化物 样品：葡萄糖0.6g————————︳ 标准：标准NaCl (aq) 6.0mL————︳（标准NaCl (aq)浓度为0.01mgCl-/mL）→用水溶解为25mL→加稀HNO3 10mL→加水至40mL →加AgNO3 溶液1.0mL→加水至50mL→摇匀，暗处放置5min，置黑色背景下-实验台面上，从比色管上方自上向下观察、比较，写出实验现象。
第三章药物的杂质检查 §3-1 药物的杂质与限量 一、药物的杂质与纯度 1、杂质：指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康 有害的物质。 2、药物的纯度：指药物的纯净程度。 它反映了药物质量的优劣。 3、化学试剂与药物纯度 （1）化学试剂：不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定的，对试剂的使用范围和使用目的加以规定，它 不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。 （2）药物纯度：主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑。 化学试剂是不能来代替药品使用的。 共同点：杂质<规定限量 二、药物杂质的来源 （一）生产过程中引入的杂质 1、原料或辅料及试剂不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能 完全除去而引入杂质。 2、药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。 3、在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为存 在杂质。 4、生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可 能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。 5、无效或低效异构体或晶型。 6、天然植物提取，常含结构、性质相近的物质，难以完全分离除去。 （二）贮藏过程中引入的杂质 1、保管不善或贮存时间过长 2、包装不当 三、药物杂质的分类 1、按来源分 （1）一般杂质：也称为信号杂质。是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 （2）特殊杂质：是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，也常称为有关物质。 2、按毒性分 （1）毒性杂质：重金属、砷盐 （2）信号杂质：一般无毒，但其含量的多少可反映出药物的纯度情况。 3、按化学类别和特性分 （1）无机杂质 （2）有机杂质 （3）残留杂质 四、杂质的限量 1、杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。 用百分之几或百万分之几表示。
第五章药物的杂质检查 第一节药物中的杂质及其来源 一、药物中的杂质 概念：是指药品中含有的对人体健康造成危害或无治疗作用的成分。 二、药物杂质的来源 1、生产中引入杂质 途径有：1）原料不纯引入杂质； 2）生产中的中间体或副反应产物； 3）精制时未除去的剩余原料； 4）制造过程中加入的其他化学试剂。 例如：1）用水杨酸合成阿司匹林时，会由于乙酰化反应的不完全而引入水杨酸、乙酰水杨酸酐等杂质。 2）用阿片生产吗啡时有可能引入罂粟碱等生物碱； 3）生产中接触到的器皿、工具等金属设备会引入重金属及砷盐； 4）以工业氯化钠生产药用氯化钠时，会将钾、溴、碘、镁等元素的化合物作为杂质带入产品中。 2、贮藏中引入杂质 因外界条件的变化，如温度、湿度、阳光、空气和微生物等，将使药物易发生诸如水解、氧化、分解、聚合、潮解、发霉及晶型转变等化学及物理上的变化，从而产生杂质。
三、杂质的分类 1、按来源和分布：分为一般杂质和特殊杂质 一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多数药物生产贮藏过程中极易引入。如：酸碱性杂质、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。特殊杂质是指某些个别药物，在选定的生产工艺中引入的杂质。如：阿司匹林中的水杨酸。 2、指示性杂质：对人体健康不造成危害，但在存在数量能反映出 其他杂质的含量和药品的总体纯度等情况； 有毒有害杂质：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等严重危害人体健康的杂质。 四、药物的纯度与化学试剂的纯度 1、药物的纯度是为了保证用药的安全性和有效性而提出的，要求 检测药物本身及所含成分是否对生物体造成生理及毒副作用，它的检测标准只有合格与不合格之分。 2、化学试剂的纯度则是按本质含量的高低分为不同等级，如优级 纯、分析纯、化学纯等。 第二节药物的杂质检查法 一、杂质的限量 1、把杂质的量控制在一定的限度以内，就仍然能够保证用药的安 全与有效，因此在不影响疗效和不发生毒性的前提下，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定的量。
实验三 药物一般杂质检查 一、实验目的 熟悉药物中杂质检查的项目、原理和方法，并能进行检查操作。 二、实验原理 1.氯化物检查法 药物中微量氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色混浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断药物中氯化物的限量。 ↓→++-AgCl Ag Cl 2．硫酸盐检查法 药物中微量硫酸盐与氯化钡在酸性溶液中作用，生成硫酸钡白色混浊液，与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的混浊比较，以判断药物中硫酸盐的限量。 ↓→++-4224BaSO Ba SO 3．重金属检查法 采用《中华人民共和国药典》（以下简称“中国药典”）（2005年版二部）收载的重金属检查的第一法。硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸盐缓冲液）溶液中水解，产生硫化氢，与微量重金属离子作用，生成黄色到棕黑色的硫化物均匀昏悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，可判定药物中中重金属的限量。 S H CONH CH O H CSNH CH 223223+→+ ↓→++PbS S H Pb 22 4．砷盐检查法 采用古蔡氏法检查砷盐。利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，可判定药物中砷盐的限量，其反应如下： O H Zn AsH H Zn AsO 223333393++↑→++++- 223)(22HgBr AsH HBr HgBr AsH +→+黄色 323)(33HgBr As HBr HgBr AsH +→+棕色 三、实验方法 1．酸碱度 取本品10ml ，加甲基红指示剂2滴，不得显蓝色；另取10ml ，加溴麝香草酚蓝指示剂5滴，不得显蓝色。 2．氯化物、硫酸盐与钙盐 取本品，分置三支试管中，每管各50ml 。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml ，第二管中加氯化钡试液2ml ，第三管中加草酸铵试液2ml ，均不
总论 第五章药物的杂质分析 自测题 一、最佳选择题 1.杂质限量是指药物中所含杂质的 A最小允许量 B.合适含量 C. 最低检出量 D. 实际测得量 E.最大允许量 2.对于溶于碱溶液而不溶于酸溶液的药物，其重金属检查应采用 A.硫代乙酰胺法 B.炽灼后的硫代乙酰胺法 C.硫化钠法 D.硫化氢法 E.微孔滤膜法 二、多项选择题 1. 中国药典中采用HPLC法测定药物及杂质含量的方法包括： A.外标法 B. 面积归一化法 C. 内标法 D.不加校正因子的主成分自身对照法 E. 加校正因子的主成分自身对照法 三、配伍选择题 [1-4] 在药物杂质检查中，检查项目与方法相对应的是 A.GC-FID检测法 B. 硝酸银反应 C.硫化铅比浊法 D.HPLC-UV检测法 E. 古蔡(Gutzeit)氏法 1.有机溶剂的检查采用 2.氯化物的检查采用 3.重金属的检查采用 4.砷盐的检查采用
四、简答题 1. 药物中杂质从何而来？ 2. 何谓杂质限量和限量检查？如何表示？如何计算？杂质限量检查时应注意什么事项？ 3.药物中的残留溶剂有哪几类？应如何检查？ 4. 进行药物中杂质的鉴定时通常有哪些方法？ 5. 用于杂质分析的方法应做哪几项验证？ 五、计算题 甲苯咪唑中有关物质的检查：取本品50mg，置10ml量瓶中，加甲酸2ml溶解后用丙酮稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用丙酮稀释至刻度，作为对照溶液。照TLC 法试验，吸取上述两种溶液各10μｌ，分别点于同一硅胶GF254板上，以氯仿三氯甲烷－甲醇－甲酸（90∶5∶5）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。求杂质限量。 参考答案： 一、最佳选择题 1.E 2.C 二、多项选择题 1.ABC 三、配伍选择题
实验2 药物特殊杂质检查 一、目的要求 1、掌握葡萄糖分析中砷盐限度检查的原理和方法。 2、了解某些药物中特殊杂质的检查意义，并掌握其操作方法。 二、实验原理 As 3+ +3Zn +3H +3Zn 2++AsH AsO 3 3-+3Zn +9H +3Zn 2++AsH +H 2O AsO 43-+4Zn +11H +4Zn 2++AsH +4H 2O AsH 3+3HgBr 23HBr +As(HgBr)3黄色2As(HgBr)3+AsH 33AsH(HgBr)2棕色As(HgBr)3 +AsH 3 3HBr +3As 2Hg 3 棕黑色 本实验采用古蔡（Gutzeit ）法检查药物中微量的砷盐，其原理为金属锌与酸作用生成新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中砷盐含量是否符合限量规定。 O OH OH 水杨酸 OCOCH 3 OH O 乙酰水杨酸 O OH OH +Fe 3+ +3H + 3 O O Fe /3 3 O H 利用乙酰水杨酸结构中无酚羟基，不能与高铁盐作用，而水杨酸则可与高铁盐反应呈紫(堇)色，与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，从而控制游离水杨酸的限量。 C 2H 5OOC 2H 5+2KI H 2O C 2H 5OC 2H 5I 2 2 KOH + ++ I 2 遇淀粉显色，判断供试品中是否有过氧化物存在。 5CH 3OH+2MnO 4-+ 6H + 5HCHO +2Mn 2++ 8H 2O 3Mn 2++ 2MnO 4-+2H 2 O 5MnO 2+ 4H + 甲醇在磷酸溶液中，被高锰酸钾氧化成甲醛，用偏重亚硫酸钠除去过量的高锰酸钾，甲醛与变色酸在浓硫酸存在下，先缩合，随之氧化，生成对醌结构的蓝紫色化合物。
一、氯化物检查法 药物的生产过程中，常常要用到盐酸，或原料、中间体呈盐酸盐等，氯化物因此极易被引入到药物中。Cl-对人体虽然无害，但它的量可以反映出药物的纯净程度及生产过程是否正常。因此作为信号杂质，氯化物在很多药物中需要检查。 原理中国药典对氯化物的检查是利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更大。 方法除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml(溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性)，再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml 纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较。 中国药典对无水葡萄糖中氯化物的检查记叙为：取本品0.60g，依法检查(附录ⅤⅢA)，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.010%)。 讨论以上检查方法中使用的标准氯化钠溶液每1ml相当于10μg的Cl-。在测定条件下，氯化物浓度以50ml中含50μg～80μg的Cl-（相当于标准氯化钠溶液5.0ml～8.0ml）所显浑浊梯度明显，便于比较。因此设计氯化物的检查方法时，应根据其限量，取用适宜的供试品量，使氯化物的浓度处在适宜比浊的范围内。 氯化物检查宜在硝酸酸性溶液中进行，因加入硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。 为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5min。由于氯化银为白色沉淀，比较时应将比色管置黑色背景上，从上向下观察，比较。 供试品处理有的药物在上述试验条件下对检查有干扰，应排除干扰后再检查。供试品溶液如不澄清，可用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后滤过。供试品溶液如带颜色，可按中国药典附录所规定的方法处理。即取两份供试品溶液，于其中一份中先加入硝酸银试液1.0m1，摇匀，放置10min，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液，再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml，作为对照溶液；另一份中加入硝酸银试液1.0ml与水适量使成50ml，作为供试品溶液，将两液在暗处放置5 min后比较，即可消除颜色的干扰。某些有颜色的药物也可根据其化学性质，设计其他的排除干扰的方法。如高锰酸钾中的氯化物检查，可先加乙醇适量使高锰酸钾还原褪色后，再依法检查。检查碘化物（如碘化钠），I-也能与硝酸银形成沉淀，干扰检查。可在供试品中加入一定量的酸和过氧化氢溶液，加热煮沸，使氧化产物碘挥去、溶液澄明无色后，再依法检查。也可以利用碘化银沉淀稳定，在氨溶液中不溶解，而氯化银、溴化银沉淀在氨溶液中溶解的性质，除去碘化物的干扰。如检查碘中氯化物和溴化物，是将供试品加水研磨、滤过，于滤液中加锌粉使碘还原为无色的碘化物，再在氨碱性条件下滴加硝酸银试液使生成碘化银沉淀而滤除。向滤液中加入硝酸，破坏络离子后，AgBr和AgCl沉淀复析出，与一定量标准氯化钠溶液生成的沉淀比较，即可确定氯化物和溴化物是否符合要求。 溶于水的有机药物，可按中国药典附录规定的方法直接检查氯化物。不溶于水的有机药物，多数采用加水振摇，使所含氯化物溶解，滤除不溶物；或加热溶解供试品，放冷后析出沉淀，滤过，取滤液依法检查。如药物在稀乙醇或丙酮中有一定溶解度，也可加稀乙醇或丙酮溶解后依法检查。三氯叔丁醇、氯法齐明中氯化物的检查即如此。 检查有机氯杂质，可根据杂质结构，将有机氯转变为离子状态，再依法检查。若有机氯为氯代脂烃或氯在环的侧链上，可在碱性溶液中加热使水解生成Cl-。若杂质中氯原子连接于环
药物的杂质检查 (总分：61.50，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：43，分数：43.00) 1.检查维生素C中重金属时，若取样量为0.1g，要求含重金属不得超过百万分之十，应取标准铅溶液(0.01mgPb/m1) ?A．0.1ml ?B．0.2ml ?C．0.4ml ?D．1ml ?E．2ml （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.药物中氯化物质检查的一般意义在于 ?A．它是有效的物质 ?B．它是对药物疗效有不利影响的物质 ?C．它是对人体健康有害的物质 ?D．可以考核生产中引入的杂质 ?E．检查方法比较方便 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 3.检查砷盐限度时，使用醋酸铅棉花的目的是 ?A．使溴化汞试纸呈色均匀 ?B．防止发生瓶内的飞沫溅出 ?C．除去硫化氢的影响 ?D．使砷还原成砷化氢
?E．使砷化氢气体上升速度稳定 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 4.《中国药典》(2000年版)铁盐检查法中，所使用的显色剂是 ?A．硫氰酸盐 ?B．水杨酸盐 ?C．氰化钾 ?D．过硫酸铵 ?E．盐酸 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 5.杂质是指 ?A．盐酸普鲁卡因中的盐酸 ?B．溴酸钾中的氯化钾 ?C．阿莫西林中的结晶水 ?D．维生素C注射液中的亚硫酸氢钠 ?E．维生素B1中的硫酸盐 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 6.杂质限量
?A．检查药物中遇到硫酸易炭化而成色的重量有机杂质 ?B．药物在规定条件下经干燥后所减失的重量 ?C．有机药物经炽灼炭化，再加硫酸湿润，低温加热至硫酸除尽后于高温(700～800度)炽灼至完全灰化 ?D．药物中杂质最大允许量 ?E．检查杂质的量是否超过限量的杂质检查方法 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 7.葡萄糖中重金属检查方法如下：取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查，含重金属不得过百万分之五。应取标准铅溶液(每lml相当于10μg的Pb)的体积为 ?A．2ml ?B．2.0m1l ?C．4ml ?D．4.0ml ?E．5ml （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 8.检查某药物杂质限量是，称取供试品w克，量取待检杂质的标准溶液体积为V(ml)，浓度为C(g/m1)，则该药品的杂质限量是 ?A．w/CV×100％ ?B．CVw×100％ ?C．VC/w×100％ ?D．Cw/V/×100％ ?E．Vw/C×100％
药物分析试题库 第一章绪论 第二章药物的杂质检查 第三章药物定量分析与分析方法验证 第四章巴比妥类药物的分析 第五章芳酸及其酯类药物的分析 第六章胺类药物的分析 第七章杂环类药物的分析 第八章生物碱类药物的分析 第九章维生素类药物的分析 第十章甾体激素类药物的分析 第十一章抗生素类药物的分析 第十二章药物制剂分析 第十三章生化药物与基因工程药物分析概论 第十四章中药及其制剂分析概论 第十五章药品质量标准的制订 第十六章药品质量控制中的现代分析方法与技术
第一章绪论 一、填空题 1．我国药品质量标准分为和二者均属于国家药品质量标准，具有等同的法律效力。 2．中国药典的主要内容由、、部分组成。 3．目前公认的全面控制药品质量的法规有、、、。 4．“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的；取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的。 5．药物分析主要是采用或等方法和技术，研究化学合成药物和结构已知的天然药物及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查以及有效成分的含量测定等。所以，药物分析是一门 的方法性学科。 二、问答题 1．药品的概念？对药品的进行质量控制的意义？ 2．药物分析在药品的质量控制中担任着主要的任务是什么？ 3．常见的药品标准主要有哪些，各有何特点？ 4．中国药典（2010年版）是怎样编排的？ 5．什么叫恒重，什么叫空白试验，什么叫标准品、对照品？
6．常用的药物分析方法有哪些？ 7．药品检验工作的基本程序是什么? 8．中国药典和国外常用药典的现行版本及英文缩写分别是什么？ 第二章 药物的杂质检查 一、选择题： 1．药物中的重金属是指（ ） A Pb 2＋ B 影响药物安全性和稳定性的金属离子 C 原子量大的金属离子 D 在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质 2．古蔡氏检砷法测砷时，砷化氢气体与下列那种物质作用生成砷斑（ ） A 氯化汞 B 溴化汞 C 碘化汞 D 硫化汞 3．检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取标准溶液V(ml)，其浓度为C(g/ml)，则该药的杂质限量(%)是（ ） A %100?C VW B %100?V CW C %100?W VC D %100?CV W 4．用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为（ ） A 1ml B 2ml C 依限量大小决定 D 依样品取量及限量计算决定 5．药品杂质限量是指（ ） A 药物中所含杂质的最小容许量 B 药物中所含杂质的最大容许量 C 药物中所含杂质的最佳容许量 D 药物的杂质含量 6． 氯化物检查中加入硝酸的目的是（ ）
药物中特殊杂质的检查 一、实验目的 1.掌握某些药物中特殊杂质的来源和检查原理。 2.掌握薄层色谱法用于特殊杂质检查的一般操作。 3.掌握旋光光度法用于特殊杂质检查的一般操作。 二、仪器与试药 1.仪器 Mettler AL204电子天平 WZZ-1型自动旋光仪 刻度移液管 规格：1mL 、5mL 、10mL 研钵 容量瓶 规格：50mL 、100mL 、1000mL 酸式滴定管 规格：50mL 2.试药 乙酰水杨酸 硫酸阿托品 盐酸普鲁卡因 规格：2mL/支 乙醇 硫酸铁铵 水杨酸 冰醋酸 对氨基苯甲酸 羧甲基纤维素钠 苯 硅胶H （薄层层析用） 冰醋酸 丙酮 甲醇 对二甲氨基苯甲醛 蒸馏水 三、实验原理 1.乙酰水杨酸中游离水杨酸的检查 游离水杨酸为生产中未反应的原料或乙酰水杨酸贮存过程中的水解产物，由于结构中酚羟基在空气中逐渐被氧化，成为淡黄到红棕色的一系列醌型化合物，而使乙酰水杨酸变色。 2.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 盐酸普鲁卡因分子中含酯键，因此盐酸普鲁卡因注射液在贮藏期间，普鲁卡因易水解。其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH 值、光线等因素影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄。已变黄的注射液不仅疗效下降，而且毒性增加。故药典规定检查对氨基苯甲酸。 -二甲氨基苯甲醛溶液，在冰醋酸存在下与对氨基苯甲酸缩合形成Schiff 碱呈有色斑点，并同时与对照品溶液的主斑点进行比较。 COOH OCOCH 3 +H 2O COOH OH +CH 3COOH 6 COOH OH + 4 Fe 3+ Fe( COO O --)23 Fe ++ 12H + N C H 3C H 3N H 2COOH CH=N N C H 3C H 3COOH N C NH C H 3H 3COOH + + H +
《药物分析》习题 目录 第一章药典概况 第二章药物的杂质鉴别 第三章药物的杂质检查 第四章药物定量分析与分析方法验证第五章巴比妥类药物分析 第六章芳酸及其酯类药物分析 第七章芳香胺类药物分析 第八章杂环类药物的分析 第九章维生素类药物分析 第十章甾体激素类药物的分析 第十一章抗生素类药物的分析 第十二章药物制剂分析 第十三章药品质量标准的制订 第十四章综合性试题
第一章药典概况 一、练习思考题 、什么是药品质量标准？我国目前有哪些法定的药品质量标准？ 、药典的内容分哪几部分？正文部分包括哪些项目？ 、在药物分析工作中可参考的主要外国药典有哪些？在内容编排上与中国药典有什么不同（举例）？ 、药物分析的主要目的是什么？ 、试述药品检验程序及各项检验的意义？ 、药品质量标准中的物理常数测定项目有哪些？他们的意义分别是什么？ 、中国药典附录包括哪些内容？ 、常用的含量测定方法有哪些？它们各有哪些特点？ 、制订药品质量标准的原则是什么？ 、如何确定药品质量标准中杂质检查项目及限度？ 、在制订药品质量标准中怎样选择鉴别方法？ 、在制订药物含量限度时应综合考虑哪几方面的情况？ 、新药质量标准的起草说明应包括哪些主要方面？ 、全面控制药品质量的科学管理条例包括哪些方面？ 、什么叫标准品？什么叫对照品？ 、氢氧化钠溶液与氢氧化钠滴定液（）有何区别？ 、溶液的百分比用“”符号表示，单位是什么？ 、“某溶液（→）”指多少浓度的溶液？ 、药品质量标准中“精密称取某药物若干”，系指允许的取用量范围是多少？ 、什么叫空白实验？剩余滴定法中的空白试验与直接滴定法中的空白试验有何不同？ 二、选择题 （一）最佳选择题 、我国现行药品质量标准有（）、国家药典和地方标准 、国家药典、部颁标准和国家药监局标准 、国家药典、国家药监局标准（部标准）和地方标准 、国家药监局标准和地方标准 、国家药典和国家药品标准（国家药监局标准） 、药品质量的全面控制是（）、药品研究、生产、供应、临床使用和有关技术的管理规范、条例的制度和实践 、药品生产和供应的质量标准 、真正做到把准确、可靠的药品检验数据作为产品质量评价、科研成果坚定的基础和依据、帮助药品检验机构提高工作质量和信誉 、树立全国自上而下的药品检验机构的技术权威性和合法地位。 、凡属于药典收载的药品其质量不符合规定标准的均（）、不得生产、不得销售、不得使用、不得出厂、不得销售、不得供应 、不得出厂、不得供应、不得实验、不得出厂、不得销售、不得使用
第三章药物的杂质检查 第一节概述 主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。 杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。 杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质 一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。 检查方法：一般在药典附录中。 特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。 检查方法：一般放在药典的正文中。 杂质检查的意义： 药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有必要对杂质做检查。 但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。 所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目和限度。 明确应该检查什么？量是多少？ 药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。 第二节药物中杂质的来源和杂质限量计算 一、药物中杂质的来源 1、生产过程中引入 A、原料不纯 B、有一部分原料没有反应完全
C、反应中间产物和副产物在精制时没有除净 D、与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质 例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。 2、贮存过程中引入 药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。 例：阿司匹林水解产生水杨酸 维生素C见光→氧化→颜色变黄 麻醉用乙醚→日光→氧化→有毒的过氧化物 四环素→酸性条件下→发生差向异构化，毒性增高，如梅花K胶囊事件 微生物污染→发霉→引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液， 细菌无处不在。 二、杂质限量 药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。 一般我们不测定其准确含量（到底有多少量） 我们只测定其最大允许量（有没有超过最大允许量）→所以杂质检查，我们也称为限度检查。 杂质限量 定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，% PPM 操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。 注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。