儿童安全合理用药
作者：刘恩梅陆权
选自：中华儿科杂志, 2020,58(1)
安全合理用药并保证其有效性是儿童药物治疗学的核心，这其中有效性无疑是治疗的目标，而实现安全合理则是一个决策过程，是治疗学天平的另一端，需要与有效性相平衡的重要砝码。有效、安全、合理这三个用药的重要原则正凸现在每一位儿科医生的面前。
一、现实性与必要性
儿童是处于动态的、迅速生长发育中的特殊群体，儿童不是成人的缩影，其体液占体重百分比以及体液在细胞内外的分布与成人差异极大，儿童胃肠道功能、肝肾功能等均未发育完善，药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面都有与成人不同的特点，这就构成了儿童的药物代谢动力学（pharmacokinetics, PK）有别于成人。儿童的药物效应动力学（pharmacodynamic, PD）以及PK/PD资料严重匮乏，很多药物的耐受性、安全性等均是未知数，因此儿童用药风险较成人大得多。安全合理用药的前提是要有充足的可供选择的儿科药物品种和剂型，全国3 500多种化学药品制剂中，供儿童专用的不足百种，90%的药品没有适宜儿童剂型，新上市的多数药品依然未在儿童人群中进行过全程的临床试验，儿童被比喻为药物治疗的孤儿。儿科医生
则很难主动地从根本上改变或扭转缺少儿童专用剂型和规格这一现状。
二、关于儿科超说明书用药
超说明书使用又称未注册使用，其包括药物的超适应证、超剂量、超疗程、超越适应人群以及改变说明书中所规定的用药途径、用药间隔时间。超说明书使用是一种在临床上较普遍的现象，尤其多见于新生儿、早产儿、低出生体重儿、各年龄期危重儿等。选择超说明书用药会承担更大的风险，全国《侵权责任法》《执业医师法》《药品管理法》中涉及的相关条款均不支持超说明书用药，医生行为缺乏法律保护[1]，所以不能习惯性地超说明书使用。出于疾病治疗所需的超说明书用药只能是为了患儿的利益、又无其他可替代药物选择情况下，届时必须保障患儿利益最大化，必须考虑药物不良反应。超说明书用药应报药事管理委员会和伦理委员会批准并备案，同时提供可能存在的风险及应急预案，应保障患儿及其家长的知情权和自主选择权[2]。提倡儿科医生要养成详读药品说明书的习惯，2016年中国儿科医生抗菌药物合理使用状况调查表明[3]：87.0%的被调查医生选择用药前读药品说明书作为主要途径，9.1%的医生选择使用新药前可能会关注。儿科医生对说明书中的禁忌证、注意事项、特殊人群用药等提示缺少详读。
三、关注儿童药品的不良反应
四、关注儿童用药个体化
特殊人群例如新生儿尤其早产儿最需注意。儿童动态生长发育的特征使个体化药物治疗更显重要。肥胖可以影响肠道pH值和通透性、胃排空、局部血流、首过代谢、肠道菌群等因素，进而影响药物吸收速率和程度，过度肥胖可能会导致药物清除减少。肥胖还会改变血容量、细胞外液量和组织灌注，肥胖个体的胆固醇和甘油三酯浓度升高可能影响某些药物与脂蛋白结合。肥胖儿的肝脏CYP3A4酶活性较低，这种活性降低可能会使一半左右品种的药物首过效应和代谢清除降低，从而增加药物暴露[8]。
五、注意药物间的相互作用
药物间的相互作用有可能导致药效变化或用药不良反应风险增加。抗菌药物大环内酯类、抗组胺药氯雷他定、支气管舒张剂氨茶碱均是儿科常有药物，大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素通过其代谢产物抑制肝细胞色素P450 3A3活性，使茶碱效应增加25%~35%，而重组α-人干扰素通过减少茶碱清除而使茶碱血清浓度增加100%，抗癫痫药苯妥英钠则可提高微粒体酶活性而增加茶碱清除，从而使茶碱血清浓度减少约40%，以上皆迫使调整茶碱剂量，否则有可能致茶碱中毒或茶碱剂量不足[9]。异丙酚在氨茶碱治疗范围内暴露30 h 后，其药效减弱，但不影响丙泊酚的PK，表明两者药效学拮抗相互作用不以剂量依赖性方式，而是以全反应或无反应的方式发生的。联
合使用氯雷他定和酮康唑或西咪替丁，第10天测定血浆中氯雷他定浓度显著增加。所以儿童临床用药应尽可能简单，必须联合用药时就必须考虑到药物的相互作用。
六、儿科医生再学习的必要性
儿科医生要重温临床药理学、药剂学、药物治疗学等知识并去实践。强调β内酰类抗菌药物一天总量的分次使用就是例证，又例如儿童使用万古霉素要平衡其谷浓度与肾毒性，也就是平衡有效性与安全性。Kato等[10]报道10例极低出生体重新生儿（出生体重<1 500 g），使用万古霉素剂量10.0 mg/（kg·次），每8小时给药1次的方案，发现有患儿可以保持血药浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度≥400，也达到了PK/PD的最佳参数值，而这一剂量是低于指南推荐剂量的。上海华山医院抗生素研究所2018年在Clin Infect Dis发表了510例前瞻性、多中心、基于TDM的万古霉素有效性和安全性的临床观察性研究[11]，儿童病例达100例，文章结论不支持对复杂性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染者，万古霉素血清谷浓度需提高到15~20 mg/L以改善治疗结局，但同时发现血清谷浓度>15 mg/L 时肾毒性增加。推荐中国人万古霉素可能产生肾毒性的折点是血清谷浓度13 mg/L，遗憾的是该研究未将100例患儿病例进行亚组分析。患儿使用Bayesian方法，即对具体患儿先根据人群PK/PD模型和患儿变量（年龄、体重等）给予初始剂量，此后再根据非稳态下测得
的血药浓度进行个体化调整万古霉素剂量，这应该是临床药理学探索的方向。
七、儿童安全合理用药的全球行动
儿童安全合理用药已是世界卫生组织、各国政府主管部门正视的问题。原国家卫生计生委等六部门于2014年5月30日曾联合发布《关于保障儿童用药的若干意见》[12]，提出保障儿童基本用药需求，促进儿童安全合理使用药物。之后，全国出台了多项关于儿科用药与临床试验的政策文件，从事临床医学的专家与药师则在开展儿童TDM、儿童药物临床注册试验、ADR监测、超说明书用药等方面做了规范化工作，使儿童临床安全合理用药有了基本保障，改观了儿科临床药理学研究严重滞后的现象。值得借鉴欧美国家在儿童药物临床试验及伦理学问题、儿童药物制剂、药物警戒等方面加大政策性鼓励和支持。
八、展望
安全合理用药涉及药物从生产到临床使用的各个环节，影响因素太多。基于"健康中国2030"的要求与儿科用药现状，国家层面应出台系列法律法规切实保障儿童用药；建立全国儿童药物临床试验协作网，开展多中心研究；建立儿科临床药品综合评价，运用真实世界大数据对临床用药进行有效评价排序，为政府制定各类用药目录提供科学依据；有序引导个体化药物治疗，保障每例患儿的用药能安全有效合理；建立全国儿科ADR主动监测系统，积累大数据分析用药风险；
将儿童安全合理用药的要素纳入对儿童专科医院的考评内容。保障安全合理用药要与现代医院管理模式相结合，例如开发出适用全国儿童合理用药的软件，嵌入医疗信息与管理系统，编入药物临床路径等临床辅助决策支持系统和合理用药审方系统，这无疑可以有力保障儿童的安全合理用药。当然，培养儿科药师队伍、大众科普教育也是不可缺失的重要组成部分。儿科医生作为执行治疗的主体，应该主动融入并保障安全合理的畅行。这是一项系统工程，期待国家医疗机构及医务人员、社会与家长以及制药企业等共同关注和参与，以期达到儿童用药有效安全合理的宗旨。