绪论
毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及其机制的学科。
现代毒理学：研究外源物理，化学，生物因素对生物体和生态系统的损害作用，有害效应，与机制，以及中毒的预防，诊断和救治的学科。
现代毒理学主要包括描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学三个领域，三者紧密联系，构成毒理学研究的核心——危险度评定/风险评估。
描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制定提供基础资料。
机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞，生化和分子机制。
管理毒理学主要任务：根据描述~和机制~提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品，药品，食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。
现代毒理学已被应用于安全性评价，危险度评定，危险性管理与交流。这对于预防，控制和消除威胁人类生存环境质量和生命质量的危险因素，改善卫生状况，促进人群健康，维护国家安全至关重要。
毒理学方法：体内试验，体外试验，人体观察，流行病学研究。
毒理学应用：安全性评价，危险度评定，危险性管理与交流。
二．毒理学基本概念
毒性(toxicity)：指物质引起生物体有害作用的固有能力。是物质一种内在的，不变的生物学性质，取决于物质的化学结构。
毒效应：化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现。外源化学物的作用强度超过生物体的抗损害能力后，生物体就可能出现一系列中毒症状及体征，最后还可导致死亡。
中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。任何一种化学物只要达到一定的剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。
毒物(toxicant,poison,toxic substance)：是指在较低剂量下可引起生物体损伤的物质。在实际应用上，毒物是法规管理的名词。对于急性毒性，规定在某个剂量下可引起生物体有害作用的物质为毒物；对于其他毒物，则以证据的充分性来确定人或动物的致癌物，致畸物，致突变物及特定靶器官毒物。
毒物分类：工业毒物，环境污染物，食品中有毒成分，农用化学物，嗜好品化妆品其他日用品，生物性毒物，医用药物，军事毒物，放射性核素。
损害作用：指影响生物体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降
低生物体对外界环境应激的反应能力。
非损害作用：机体发生的生物变化在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素的易感性也不应增高。
毒效应谱：随着剂量增加可变现为：1.生物体对外源化学物的负荷增加2.意义不明的生理生化改变3.亚临床改变4.临床中毒5.甚至死亡
生物体负荷：指在体内，化学物和（或）其代谢物的量及分布。
适应：是生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。若超过稳态范围，则可成为病理性反应并导致疾病。
耐受：早先的暴露导致对该化学物反应性降低的状态。适应是导致耐受的过程。
引起耐受的主要机制：1.到达毒作用靶部位的毒物量降低2.某组织对该化学物的反应性降低
抗性：用于一个群体对于应激源化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感性。抗性的产生必须有化学物的选择及随后的繁殖遗传。
毒作用类型：1.速发型毒作用：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内引起的毒作用。迟发型毒作用：在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。2.局部毒性作用：指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。3.可逆作用：指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用：指在停止暴露后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。4.超敏反应。5.特异质反应：由于遗传因素所致的对某些化学物质的异常性反应，表现为对某种化学物质异常敏感或异常不敏感。
剂量：是决定外源化学物质对生物体损害作用的重要因素。
暴露剂量：机体接触化学物质的量，或在实验中给予机体受试物的量。分为潜在剂量和应用剂量。潜在剂量：指机体实际摄入，吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量：指直接与机体的吸收屏障接触，可供吸收的量。
内剂量：经吸收到机体血流的外源化学物的量。
靶器官剂量：发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联系。又称到达剂量，生物有效剂量：发生有害作用的细胞或部位的量，是到达剂量的一部分。
潜在剂量—应用剂量—内剂量—到达剂量—生物有效剂量
暴露特征：是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素。包括暴露途径，暴露期限，暴露频率。
重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率而非暴露期限。
急性毒性试验：24h内一次或多次染毒。短期重复剂量毒性试验：1个月或短于一个月的重复染毒。亚慢性毒性试验：在1~3个月内重复染毒。慢性毒性试验：在3个月以上的重复染毒。
终点：效应：是量反应，指暴露一定剂量外源化学物后造成的个体，器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用剂量单位表示。（如苯与白细胞计数）反应：是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率，肿瘤发生率等。其观察结果只能以有或无，异常或正常等计数资料表示。剂量-效应关系和剂量-反应关系的比较：
曲线，应用于，基础，在曲线中段斜率，在剂量轴位置剂量-效应关系：量反应（最大效应的分数）log剂量；游离的系统，个体；毒物与生物分子作用和受体理论；相似机制的斜率相等（质量作用定律）；表示个体易感性或ka 剂量-反应关系：质反应（累积反应者分数）log剂量；群体；经验（统计学理论）；取决于易感性分布和SD；表示群体中位易感性
剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体毒效应的程度增加。
剂量-反应关系：随着外源化学物的剂量增加出现某种效应的个体在群体中所占的比例增加。，
合理应用剂量-反应关系有三个前提：1.所研究的反应是由接触化学物引起的。2.反应的强度与剂量有关。3.要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。
剂量-反应关系在毒理学中的意义：1.确认该效应是该化学物或药物的毒性（药效）反应。是反映暴露与毒性或药理作用之间因果关系的重要证据。2.定量剂量反应的信息科确定所研究群体的平均（中位数）反应和易感性范围，并预计易感人群发生反应的剂量。3.剂量-反应曲线的斜率给出了有效剂量范围内，随剂量的增加，受影响对象比例的变化。平坦的斜率表示有效/有害剂量范围较宽，剂量增加，受影响对象比例变化较小。陡峭的斜率表示大多数对象的有效/有害剂量是在狭窄范围内的。4.剂量反应曲线左侧的性状特殊，可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。这可能提示对所研究的药物或化学物存在遗传性的易感性增加。5.在类似条件下收集的信息可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值和范围。6.从剂量-反应数据可能得到未观察到效应水平（NOEL）或未观察到有害效应水平（NOAEL）.也可得到基准剂量，这些参数可用于安全性评价和危险评定。
*****剂量-反应曲线的特点：剂量-反应关系曲线的基本类型是S形曲线。剂量-反应曲线反应了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性
的分布。S形曲线反应个体对外源化学物毒作用易感性分布的不一致性。更为常见的是非对称S形曲线。非对称S形曲线两端不对称，一段较长，另一端较短，反应个体对该外源化学物毒作用易感性呈偏态分布。在评价质反应剂量-反应关系曲线时应考虑：1.大多数个体在中位剂量两侧的剂量范围内发生反应。中位剂量周围的剂量-反应曲线有时也被称为强度。2.曲线的中点便于描述平均反应。效应被称为半数有效剂量(ED50).如果终点是死亡率，则称为半数致死剂量（LD50）。ED50是对数正态分布曲线的中点，这一点的95%置信区间最窄。3.在剂量-反应曲线的左侧，群体中有很小比例在低剂量发生反应，它们构成一个易感组或易反应组。4.在曲线的右侧，群体中有另一个很小比例在高剂量发生反应，它们构成了不易感组或不易反应组。5.曲线的斜率，特别是中位数周围的斜率，给出了产生效应的剂量范围。表明剂量改变时，反应是否明显变化。陡峭的斜率表明，群体大多数将在狭窄的剂量范围内发生反应；平坦的斜率表明，影响群体的大多数需要更广的剂量范围。
选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物不产生损害作用；或者只对机体某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不发挥毒性作用。
选择性毒性的三个水平：物种间，个体内（易感器官为靶器官），群体内（易感人群为高危人群）
*****生物标志（biomarker）：指外源化学物通过生物屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志，效应标志，易感性标志。
暴露生物标志：是测定组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢产物，或与内源性物质的反应产物。作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
效应生物标志：指机体中可测出的生化，生理，行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应，结构和功能改变，疾病，三类生物标志。易感生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标。即反映机体先天具有的或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标，可用以筛检易感人群，保护高危人群。
生物标志的意义：1.暴露标志用于人群可定量测定个体的暴露水平。2.效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量-反应关系，有助于获得将高剂量暴露下的动物实验资料外推至人群的危险度。3.易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评定和危险度管理中予以充分考虑。
*****毒性参数：可分为两类，1.毒性上限参数：急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。2.毒性下限参数：即观察到有害作用最低水
平及最大无有害作用剂量，可以从急性，短期重复剂量，亚慢性，慢性毒性试验中获得。
简述主要的毒性参数：
一.致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中，外源化学物引起受试动物死亡的剂量或浓度。
1.绝对致死剂量或浓度（LD100，LC100）:指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2.半数致死剂量或浓度（LD50，LC50）:指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。（该指标较少受个体耐受程度和差异的影响，较为稳定）
3.最小致死剂量或浓度（MLD,LD01或MLC,LC01）:指一组受试动物中，只引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
4.最大非致死剂量或浓度（LD0，LC0）:指一组受试动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
二．观察到有害作用最低水平（LOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种，品系的正常机体是可以区分的。
三．未观察到有害作用水平（NOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。机体可能被检测到的，在形态，功能，生长或寿命改变被判断为非损害作用。
四．观察到作用的最低水平（LOEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用的最低剂量或浓度。
五．未观察到作用水平（NOEL）: 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害或非有害）的最高剂量或浓度。
六．阈值（threshold）:指一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度。
七．安全限值（safety limit value）:指为保护人群健康，对某种环境因素（理，化，生）的总摄入量的限制性量值，或在生活和生产环境和各种介质中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于该浓度或暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何有害作用。分两类：1.基于健康的指导值，以单位体重表达。2.涉及具体暴露条件和介质，以单位环境介质表达。
实际安全剂量（VSD）:遗传毒性致癌物和致突变物只能使用实际安全剂量。指低于此剂量，能以99%可信限的水平，使超额癌症发生率低于
10（-6）。相当于可接受危险度的外源化学物暴露剂量。
比较剂量反应关系的指标：毒作用带（toxic effect zone）: 表示化学物毒作用特点。1.急性毒作用带(Zac)=半数致死剂量/急性阈剂量
（LD50/Lim ac） Zac小，说明化学物质从产生轻微损伤到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大。反之，说明引起急性中毒的危险性小。2.慢性毒作用带（Zch）=急性阈剂量/慢性阈剂量（Lim ac/Lim ch）Zac大，由轻微慢性毒性到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。
毒作用范围（MOT） MOT ac =LD50/NOAEL ac MOT ch
=LD50/NOAEL ch
治疗指数TI=LD50/ED50 药物安全范围 MOS=LD01/ED99
暴露范围 MOE=NOAEL/人群暴露量危害范围MOH=人群暴露量/安全限值
比较两种或多种化学毒物作用：1.强度：指相等效应时剂量的差别。2.效能：指效应的差别，以引起的最大效应代表效能。
三．机体对于化学毒物的处置包括吸收，分布，代谢，排泄ADME过程
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
吸收:是化学毒物从机体接触部位透过生物膜进入血液的过程。
首过消除/体循环前消除：经胃肠道吸收的化学毒物，可在胃肠道细胞内代谢，通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，不经生物转化直接排入胆汁。这种化学毒物进入体循环前即被消除的现象称为首过消除。
主要可通过胃肠道，呼吸道，皮肤吸收。
分布：化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。通常可迅速发生，在体内分布不均匀。
蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
蓄积部位可能就是靶器官也可能只是单纯的存积地点。
*****凡是化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库，贮存库中的化学毒物与其在血浆中得游离型保持动态平衡。随着血浆中游离毒物的消除，贮存库中的毒物会逐渐释放进入血液循环。如果蓄积部位并非靶器官，贮存库可使到达毒作用部位的化学毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用；血中游离型毒物与贮存库中保持动态平衡，当血中毒物因代谢，排泄而减少时，贮存库就成了不断释放毒物的源头，
使其在机体作用时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库是慢性毒性的物质基础。在机体应激状态下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。
血浆蛋白，肝脏肾脏，脂肪，骨骼可作为贮存库
排泄：指化学毒物经由不同途径排除体外的过程。可经肾脏，粪便，肺，其他：脑脊液，乳汁，汗液，唾液，毛发指甲，排泄。
生物转化：又称代谢转化，是指化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。其结果是改变了化学毒物的化学结构和理化性质，从而影响它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布和排泄速度。生物转化是机体对化学毒物的重要处置环节，也是机体维持稳态的重要机制。
意义：1.代谢解毒和代谢活化 2.化学毒物溶解度的变化
*****代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物。*****代谢活化：化学物质经生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌和致畸作用。代谢活化的产物多数不稳定，仅短时间存在，称为活性中间产物。可分为四类：亲电子剂，自由基，亲核剂，氧化还原反应物。
*****生物转化的反应类型：1.I相反应：包括氧化，还原，水解反应。作用：使催化的底物暴露一些功能基团，如-OH,-COOH,-NH2，-SH 等，这些基团不仅增加了反应产物的水溶性，而且使之更易于进行II相反应。2.II相反应：即结合反应，包括葡萄糖醛酸化，硫酸化，乙酰化，甲基化，与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。在II相反应中，内源性辅助因子，与I相反应产物获得的功能基团作用而形成结合物。多数II相反应使化学毒物的水溶性显著增加而加速排泄。
生物转化酶在机体各组织分布广泛，肝脏含有的生物转化酶种类最多，活性最强，小肠次之。主要位于内质网和细胞质。
遗传因素和环境因素如何影响化学毒物的生物转化？1.毒物代谢酶的遗传多态性，可在很大程度上决定个体对于化学毒物所致毒效应的易感性。2.毒物代谢酶的诱导和阻遏。3.毒物代谢酶的抑制与激活。
毒物动力学：涉及建立数学模型并用速率论的理论来揭示化学毒物的数量在生物转运和生物转化过程中的动态变化规律。研究目的：1.求出动力学参数，以阐明不同染毒频率，剂量，途径下化学毒物的吸收分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据。2.根据化学毒物时-量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系明确靶器官，解释毒作用机制，用于人危险度评价。
经典毒物动力学的基本概念：一级速率过程：化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。零级速率过程：化学毒物
在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。
室模型：是指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化近似的组织，器官和体液。凡是转运和转化速率相似者，均可视为同一个室，这样便将整个机体视为一个个彼此相连的室系统。分一室模型与多室模型。
一室模型：化学物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现出一致的消除过程。
多室模型：化学物入血后在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布过程，一个中央室，多个周边室。
消除速率常数：表示单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存量的比例。
曲线下面积：指化学毒物从血浆中开始出现到完全消除这一时间内，时-量曲线下覆盖的总面积。
半减期：化学毒物的血浆浓度下降一半所需的时间。
消除率（CL）：单位时间内，机体所有消除途径所能排除的化学毒物占有的血浆容量值。
生物利用度：染毒时机体对化学毒物的吸收率。F=AUC（非静脉注射途径）/AUC（静脉注射途径）用于比较化学毒物从不同途径进入机体时的吸收程度。
非线性毒物动力学：指体内化学毒物数量过多，超过了机体的生物转运，转化及蛋白质结合能力时，其消除由一级速率过程转变为零级速率过程的现象。
生理毒物动力学的基本单位是彼此连接的室，室由三个亚室构成，它们对应着器官或组织的特定生理部位：1.血液注入室所流经的血管腔2.构成细胞基质的间质间隙3.由细胞内液构成的细胞内环境
生理模型的常用参数：解剖学参数，生理学参数，热力学参数，转运参数
生理毒物动力学模型的参数可以更为精确地描述化学毒物在体内的生物学过程，预测和估算不同暴露期限，途径，剂量下，靶器官的化学毒物剂量，有助于降低传统外推的不确定性。
四．毒作用机制
毒效应强度主要取决于作用靶部位的终毒物浓度与持续时间。
*****终毒物：指直接与内源性靶分子反应或引起机体生物学微环境改变，导致机体结构和功能紊乱，表现毒物毒性作用的化学物。可以是外源化学物原型，外源化学物代谢产物，也可以是外源化学物体内生物转
化过程生成的活性氧，活性氮，或内源性分子。
*****类型：1.亲电子剂2.自由基3.亲核物4.氧化还原性反应物
妨碍毒物分布到靶器官的机制：1.血浆蛋白结合2.专一化屏障3.贮存部位的变化4.与细胞内结合蛋白结合5.从细胞内排出
增毒：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。
解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程。
解毒过程失效的原因：1.毒物接触剂量超过了机体的解毒能力。2.某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。3.某些结合反应可被逆转。4.解毒过程产生潜在有害副产物
*****所有内源性分子都是毒物的潜在靶分子，内源性分子作为毒物靶分子必须具有合适的反应性和/或空间构型，以容许与终毒物发生共价或非共价结合。
*****靶分子反应类型：1.非共价结合(可逆) 2.共价结合(不可逆) 3.去氢反应 4.电子转移 5.酶促反应
*****毒物对靶分子的影响:1.靶分子功能失调2.靶分子结构破坏3.新抗原形成
细胞应激:指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应.
应激源:能导致细胞应激的物理,化学,生物因素.包括DNA损伤性应激源和非DNA损伤性应激源.
分类:热应激,氧化应激,缺氧应激,内质网应激,遗传毒性应激
毒物引起的细胞调节功能障碍:1.基因表达调节障碍 2.细胞瞬息活动调节障碍
细胞稳态:指在神经,内分泌和免疫系统共同调节下,细胞内各成分和生理功能保持相对稳定的状态.
细胞稳态失调:机体生理性衰老状态下,或外源化学物干扰细胞稳态调节系统,继而损害生物膜的结构完整性或破坏线粒体功能,导致细胞稳态失调.
修复障碍的后果:炎症,坏死,纤维化,致癌作用
五.*****毒作用影响因素:1化学物因素(1)化学结构:取代基,异构体和立体构型,同系物碳原子数和结构(2)理化性质：脂/水分配系数，分子量颗粒比重，挥发性和稳定性，血/气分配系数，电离度和核电性(3)不纯物或杂物 2.机体因素(1)物种品系差异：解剖结构，生理生化差异，代谢转化差异（2）个体间遗传学差异：代谢酶的遗传多态性，修复能力的个体差异，受体的个体差异（3）其他：健康与免疫状态，年龄，性别，营养状况与生活方式 3.暴露因素（1）暴露剂量与内剂量（2）暴
露途径（3）暴露持续时间（4）暴露频率（5）溶剂和助溶剂4.环境因素（1）气象因素（气温，气湿，气压）（2）噪声，振动与紫外线（3）昼夜与季节节律（4）动物饲养条件5.化学物的联合作用
*****联合作用：毒理学上将两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用称为联合作用。
联合作用类型：（一）非交互作用：指两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物相互不影响彼此的毒性，其毒作用可以通过化学物的暴露剂量总和或生物学效应总和直接推算。（1）相加作用：指两种或两种以上的化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶，但它们的毒性彼此互不影响，对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和。（2）独立作用：指两种或两种以上的化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应。（二）交互作用：指一种化学物影响了另一种化学物的生物学作用，从而改变了毒效应的作用强度和性质，可表现为协同作用，拮抗作用。若一种化学物对某器官或系统并无毒性，而与另一种化学物同时或先后暴露时可增强或降低另一种化学物的毒效应，则称为加强作用或抑制作用。(1)协同作用：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强。（常表现为吸收被促进，排泄被延缓，代谢活化酶被诱导或解毒酶受抑制）（2）拮抗作用：指两种或两种以上化学物对机体产生的量和毒效应低于各化学物单独毒效应的总和。
毒作用:又称毒效应,指机体暴露外源化学物后所致的各种生物学变化,包括微小的生理生化改变,临床中毒甚至死亡.
毒理学基础 名词解释： 急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。 蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。 致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。 致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。 突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。 遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。 遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。 基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。 化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。?胚体毒性（embryotoxicity）：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫~。?胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫~。 发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。 母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。 管理毒理学（regulatory toxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。 基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用统一的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 第五章毒作用影响因素 ★毒作用影响因素有：1）毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。 2）机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其 他因素对毒性作用敏感性的影响。 3）暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。 4）环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。 5）化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。 ★4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作
职业卫生与职业医学实验指导 实验一职业（劳动）卫生学调查 生产过程、劳动过程和生产环境中存在的各种职业性有害因素，在一定条件下，可对作业工人的身体健康产生不良影响。职业卫生调查是识别和评价职业性有害因素及实施职业卫生服务和管理的重要手段。对职业性有害因素的识别和评价，首先需要通过对生产工艺过程、劳动过程和作业环境进行调查，以确切了解有害因素的性质、品种、来源及职业人群的接触情况。 第一节职业卫生调查形式职业卫生调查可分为职业卫生基本情况调查、专题调查和事故调查三大类。 一．职业卫生基本情况调查 1．调查目的职业卫生基本情况调查的目的是掌握所管辖地区或系统内各企业，尤其是工矿企业的职业卫生状况和需求，建立所管辖单位的职业卫生档案。2．对象及要求对所管辖的所有工矿企业，必须按单位逐一进行调查，认真填写统一表格并复核后，按计算机编码要求，进行地区及专业系统列表列编。调查资料逐级汇总上报，每3 年复核一次。在日常职业卫生工作中，随时将环境检测和健康检查的结果、职业病发病情况以及生产和企业变迁情况录入职业卫生档案，以备查阅、分析。 3．调查内容职业卫生基本情况调查内容包括： （1）调查单位基本情况：如单位名称、地址、单位的历史、隶属关系、性质、机构设置、男女职工人数、产品种类、有害职业的分类、接触有害因素的人数、产值以及利税情况等； （2）主要产品和工艺流程：记录使用的原料名称、中间产物、产品及年产量、生产设备机械化或自动化程度、并绘制工艺流程图；
（3）主要工作场所的劳动条件：主要车间、工段和工种是否按照卫生要求进行合理布局、 采光照明、车间微小气候状况是否符合卫生要求、相邻车间有无相互影响等； （4）劳动组织及班次：劳动者与用人单位的关系、每周几个工作日、每日的工作时间、加班加点情况及在外有为兼职等； （5）职业性有害因素及接触人数； （6）业环境及接触者的健康状况：职业性因素对健康影响的早期表现、职业病、工作有关疾病和工伤的发生频率和分布情况及以往环境监测和健康监护资料等； （7）防护设备及其使用维修情况：针对职业性有害因素所采用的建筑设计和职业卫生防护设备，如通风、防尘排毒系统、噪声及其它物理因素的防护、高温作业防护及个人防护用品的品种和数量、使用、维修等情况； （8）生活福利和医疗服务情况：生活卫生设备中有无浴室、更衣室、休息室、女工卫生室、厕所医疗室等； （9）劳动者的反应：听取劳动者对职业性有害因素危害身体健康的反应、特别是对具有刺激性或易于引起急性反应的毒物、劳动者可提供许多有价值的情况和线索。 4．调查方法职业卫生基本情况调查常通过“听、看、问、测、查、算”的方式进行。 （1）听：听取介绍；（2）看：现场观察和查看有关资料；（3）问：口头询问；（4）测：环境监测和生物监测；（5）查：健康检察；（6）算：资料分析。最后，对所 得调查取得的资料进行综合评价，提出改进建议，并建立健全职业卫生档案职业卫生专题调查 1．调查目的专题调查是对某一系统（行业）或某一有害因素的职业卫生基本情况的调查。目的在于探究职业性有害因素对职工健康的影响，或就其它具体情况（如病因探讨，患病率分析，早期监测指标筛选，预防措施效果评价和卫生标准研制或验证等）进行专项调查研究。
?食品添加剂的食品毒理学评价与食品安全性 ?2010/1/3 16:55:37 ?食品添加剂对于改善食品色香味，对于食品原料乃至成品的保质保鲜，对于提高食品的营养价值，对于食品加工工艺的改善以及新产品的开发等诸多方面，都发挥着极为积极的作用。由于食品工业的快速发展，食品添加剂已经成为现代食品工业的重要组成部分，并且已经成为食品工业技术进步和科技创新的重要推动力。 对食品添加剂的毒理学的评价是正确认识和安全使用食品添加剂的基础。 一．食品添加剂的基本概念 FAO／WHO在1962年所提出的食品添加剂的国际定义为：“国际食品标准计划中的食品添加剂，是指其本身通常不作为食品消费，也不作为通常食品的典型成分使用的物质，所以，不论有无营养价值，在食品的制造、加工、调制、处理、装填、包装、运输或保管的过程中，出于技术目的(包括调味、着色、赋香等)而有意识地添加到食品中的物质。这些物质本身或其副产物直接或间接地成为食品的一部分，或给食品的性质以影响，或者可以充分造成预结果。它们不包括污染物质或者是为了维持或改善食品营养价值的物质”。 根据《中华人民共和国食品卫生法》（1995年）的规定：食品添加剂是指“为改善食品品质和色、香、味，以及为防腐和加工工艺的需要而加入食品中的化学合成或者天然物质”；同时规定，“为增强营养成分而加入食品中的天然或人工合成的属于天然营养素范围的食品添加剂”称为“营养强化剂”。因此，营养强化剂显然也属于食品添加剂范畴。 在食品加工和原料处理过程中，为使之能够顺利进行，还有可能应用某些辅助物质。这些物质本身与食品无关，如助滤、澄清、润滑、脱膜、脱色、脱皮、提取溶剂和发酵用营养剂等，它们一般应在食品成品中除去而不应成为最终食品的成分，或仅有残留。对于这类物质特称之为食品加工助剂。 二．食品添加剂分类 根据GB12493-1990《食品添加剂分类和代码》规定，按其主要功能作用的不同分为：酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处理剂、被膜剂、水分保持剂、营养强化剂、防腐剂、稳定和凝固剂、甜味剂、增稠剂和其它共21类。 因食品用香料品种太多单独列出，见GB/T 14156-1993《食品用香料分类与编码》。 GB2760《食品添加剂使用卫生标准》,按照食品添加剂的功能分类分为酸度调节剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处理剂、被膜剂、水分保持剂、营养强化剂、防腐剂、稳定和凝固剂、甜味剂、增稠剂、其他、香料共22类，并以附录
第一章 1简述环境毒理学的研究对象，内容以及方法p241-08j1 环境毒理学的研究对象主要是环境污染物，环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物以及一些环境物理因素如噪声、射频电磁辐射、电离辐射等。 研究内容主要有以下三点：1、研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物对集体相互作用的一般规律，包括吸收、分布、排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程2、环境污染物的毒性评定方法，即环境毒理学的研究方法，包括一般毒性试验（急性、亚急性、慢性实验）、繁殖实验、代谢实验、蓄积实验等3、各种重要的环境污染物和有害物理因素对机体的危害及其作用机理 环境毒理学的研究方法，以动物实验为主，包括体外实验和整体实验俩种基本类型。但动物学实验须与人群流行病学调查结果有机结合起来加以考虑。 2环境毒理学的研究方法主要包括哪些？p270-10j2 环境毒理学的研究方法，以动物实验为主，包括体外实验和整体实验俩种基本类型。但动物学实验须与人群流行病学调查结果有机结合起来加以考虑 体外实验包括器官水平、细胞水平、亚细胞水平和分子水平的实验，整体实验可分为急性、亚急性、慢性毒性实验。但动物学实验研究和人群流行病学调查结果往往不尽一致，假阳性、假阴性、过低或者过高估计毒物潜在危害程度等情况常存在。因此单纯依靠动物实验或者流行病学调查都是不可靠的，完整的方法是将实验室研究与人群流行病学调查有机结合起来，用微观研究进行毒性筛选、机理探讨，并为宏观研究提供所学的观察指标，而宏观则为微观提供选题方向，并进行验证对一项具体的研究来讲，如果某种毒性已经被广泛生产或应用，应首先分析对人群的影响，发现对健康损害的迹象，然后用微观实验手段进行深入研究。最后，将这些实验研究结过进一步在人群流行病学调查中加以验证，再确定病损的因果关系。3什么叫环境毒理学？它是怎样产生的？p259-09w1 环境毒理学是利用毒理学的方法研究环境，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学. 随着现代工业的发展，环境污染日趋严重，人类生活居住环境日益受到污染，人体健康受到危害，特别是环境污染引起的公害事件的教训，促使人们进行深入的毒理学研究，以阐明环境中某种污染物或几种污染物对生物体得作用及其机理，以致环境毒理学迅速发展为一门毒理的分支学科，成为环境科学中不可缺少的重要组成部分 4环境毒理学的产生对环境科学研究有什么作用？p271-10w1 环境科学的最终目的是保护和改善环境，使之有利于人类现在和未来的正常生存，环境毒理学是环境科学的前沿领域，同时也是环境医学评价环境因素对人体健康危害的基础。随着现代工业的发展，环境污染日趋严重，人类生活居住环境日益受到污染，人体健康受到危害，特别是环境污染引起的公害事件的教训，促使人们进行深入的毒理学研究，以阐明环境中某种污染物或几种污染物对生物体得作用及其机理，以致环境毒理学迅速发展为一门毒理的分支学科，成为环境科学中不可缺少的重要组成部分 5环境毒理学主要任务是什么？p284-11w3 环境毒理学的主要任务有三点：1、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害作用及其作用机理。不断不要对现有物质进行研究，而且还必须对所有新的化学物质，在普遍应用之前，予以检测。2、探索环境污染物对人体健康损害的早期检测指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物与机体作用后最初出现的生物学变化3、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量—反应关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。 6环境毒理学有哪些研究方法？p298-12.1 第二章 1简述环境中污染物的转化规律p241-08j2 污染物在环境中可通过物理的化学的或生物学的作用改变形态或者转变成另一物质的过程叫污染物的转化。根据其转化形式可以分为：物理转化、化学转化和生物转化三种类型，物理转化是指污染物通过蒸发、凝聚、吸附以及放射性元素蜕变等一种或几种物理过程实现的转化；化学转化是指污染物通过化学反应过程发生的转化，如：氧化还原反应、水解反应、络合反应、光化学反应等；生物转化是指污染物通过生物相应酶系统的催化作用所发生的变化过程 2什么是生物性迁移？如何定量研究生物性迁移？p271-10w2
毒理学基础习题集 毒理学基础名词解释及简答题 1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。 2.最大耐受剂量（maximal tolerance dose）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量 3.自由基(free radical)：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由化合物的共价键发生均裂而产生。 4.易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。 5.半减期（half life）：外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。 6.癌基因（Oncogene）：一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。 7.急性毒性(acute toxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。
8.基准剂量BMD\benchmark dose：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 9.生物转化（Biotransformation）：又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。 10.代谢酶遗传多态性：不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性 11.危险度（risk）：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 12.细胞凋亡（apoptosis）：是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。 13.遗传负荷(genetic load)：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。 14.危险度评定（risk assessment）：指特定的靶机体、系统或（亚）认为群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。 15.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 16.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志效应标志易感性标志 17.暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织体液或排泄物中吸收
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。
2013~2014学年第一学期期末考查 专业班级《毒理学基础》试题 一、名词解释（每题5分，共30分） 1.靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 2.biomarker：指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以 及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类 3.功能蓄积：化学毒物反复多次染毒实验动物后，集体内虽不能检出化学毒物，然而 集体可以出现慢性中毒现象。 4.自由基：是独立游离存在带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要是由化学物 的共价键发生均裂而产生。 5.协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于个体外源化学物单独对机体 的毒性效应总和，即毒性增强。 6.chronic toxicity：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物 后在短期内的毒作用及死亡。 二、单项选择题（每题1分，共20分） 1. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是C A．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论 B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同 C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科 D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大 2. 评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 B A．LD100 B．LD50 C．LD01 D．LD0 3. 毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是A A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01）
《环境毒理学》课程教学大纲 一、课程基本信息 课程代码：260378 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课 学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学 考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％） 先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学 二、课程简介 中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。 三、课程性质与教学目的 《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。 四、教学内容及要求 第一章绪论 （一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法
（二）教学内容 1．主要内容 概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点 环境毒理学的研究方法 3．问题与应用 环境毒理学有哪些主要研究方法 （三）课后练习 什么叫环境毒理学？ 阐述环境毒理学的主要研究方法。 （四）教学方法与手段 多媒体教学，教师讲授 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 （一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素 （二）教学内容 第一节生物转运 1．主要内容 生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存； 化学物的排泄 2．基本概念和知识点 生物膜的结构与功能 3．问题与应用 环境化学物通过生物膜的方式 第二节生物转化 1．主要内容 生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点 氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用 影响生物转化的因素
绪论（课件） 1.食品安全和食品卫生的区别 1.1.概念不同。 食品安全是种概念，食品卫生也是属概念。 1.2.范围不同。 食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全。 食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全。 1.3.侧重点不同 食品安全是结果安全和过程安全的完整统一。 食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。 2.什么是毒理学？ 2.1.传统定义：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 2.2.现代定义：研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的 综合学科。 3.常用食品毒理学研究方法 3.1.从方法学来分 3.1.1.微观方法 利用生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒性作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。 3.1.2.宏观方法 研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系。 3.2.根据采用方法的不同 3.2.1.体内试验 实验对象采用哺乳动物检测外源化学物的一般毒性，躲在整体进行。 3.2.2.体外实验 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究。多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 4.毒理学有哪几个研究领域？ 4.1.主要领域 4.1.1.描述毒理学 4.1.2.机制毒理学 4.1.3.管理毒理学 4.2.其他领域 4.2.1.法医毒理学 4.2.2.临床毒理学 4.2.3.环境毒理学 4.2.4.生态毒理学 4.3.毒理学分支 4.3.1.靶器官毒理学 4.3.1.1.肺（呼吸系统）毒理学 4.3.1.2.血液（造血系统）毒理学 4.3.1.3.免疫系统毒理学 4.3.1.4.生殖和内分泌系统毒理学 4.3.1. 5.神经系统与行为毒理学 4.3.1.6.肝与胃肠道毒理学 4.3.1.7.肾毒理学 4.3.1.8.皮肤毒理学、眼毒理学…… 4.3.2.以机制研究为基础的毒理学 4.3.2.1.分子毒理学 4.3.2.2.细胞毒理学 4.3.2.3.遗传毒理学 4.3.2.4.生化毒理学 4.3.2. 5.受体毒理学…… 4.3.3.根据研究对象和科学领域的不同
第一章绪论 《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念 毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。 现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。 （二）研究内容 毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能） 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能） 三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology) 机制毒理学(mechanistic toxicology) 管理毒理学(regulatory toxicology) 第一章 1.现代毒理学定义:研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价/危险性分析的科学。(现代定义)研究范围扩大 2.毒理学的三大领域：描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学 3.描述毒理学：毒性鉴定研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。 4.机制毒理学：机制研究,研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。 5.管理毒理学：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的 6. 毒理学发展的特点？ 高度综合到高度分化、动物实验到替代实验、阈剂量到基准计量、构效关系到定量构效关系7. 系统毒理学的概念？ 是将毒物基因组学、传统毒理学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物功能、表型和行为等 毒理学基础习题集 1 第一章绪论 【A 型题】 1. 经典的毒理学研究对象是 A．核素 B．细菌 C．病毒 D．各种化学物质 2．外源化学物的概念 A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体
第一部分绪论 一、食品分析概念、性质:专门研究各类食品组成成分的检测方法及有关理论,进而评价食品品质及安全性的一门技术性、实践性学科。 食品分析的任务:运用物理、化学、生物化学等学科的基本理论及各种科学技术,对食品工业中的物料(原料、辅助材料、半成品、成品、副产品等)的主要成分及其含量与有关工艺参数进行检测。 食品分析的作用: ●帮助人们认识食品的物质组成,结合营养学、毒理学与生物化学的知识食品营养及安全 成分。 ●控制与管理生产,保证与监督食品的质量。 ●为科研与开发提供可靠依据。 营养成分:水分、灰分、矿物元素、脂肪、碳水化合物、蛋白质与氨基酸、有机酸、维生素 二、食品分析方法:感官检验法、化学分析法、仪器分析法、微生物分析法、酶分析法。 化学分析法:以化学反应为基础的分析方法,可分为定性分析与定量分析两类。灵敏度低,误差小,常量组分的分析。 定量分析:解决这种组分含有多少的问题,就是食品分析的基础。包括重量法与容量法。 重量法:测水分、灰分、脂肪、果胶、纤维等。 容量法:酸碱滴定法、氧化还原滴定法、络合滴定法与沉淀滴定法。 仪器分析法:以物质的物理或物理化学性质为基础,通过光电仪器来测定物质含量的分析方法。包括物理分析法与物理化学分析法。灵敏度高,误差大,微量或痕量组分分析。 物理分析法:通过对某些物理性质如密度、粘度、折光率、旋光度、沸点、透明度、比重等的测定,求出食品中被测组分的含量。 物理化学分析法:常用光学分析法、电化学分析法、色谱分析法。 生化分析法:以生化反应为定量基础。酶法、免疫分析、受体分析法。 超微量分析——样品中组分 PPM ——parts per million (10-6)( mg / kg )或( mg / L ) PPB —— parts per billion (10-9) PPT —— parts per trillion (10-12) 第二部分食品分析基础知识 一、采样原则:代表性、典型性、适时性。典型性适用于:污染或怀疑污染的食品;掺伪或怀疑掺伪的食品;中毒或怀疑中毒的食品。正确采样:１、要均匀,有代表性;２、要保持原有的理化指标。 采样:在大量产品抽取有一定代表性样品,供分析化验用,这项工作叫采样。 检样:有分析对象大批物料的各个部分采取的少量物料称为检样。 原始样品:把许多检样综合在一起。 平均样品:原始样品经处理再抽取其中一部分作分析检验用的称平均样品 试样:从平均样品中分取供全部项目检验用的样品。 复检样品:留作对检验结果有争议或分歧时复检用的样品。 保留样品:由平均样品分出的需封存保留一段时间,以备再次验证的样品。 缩分:指按一定的方法,不改样品的代表性而缩小样品量的操作。 一般程序:需检食品原始样品平均样品(试验样品、复检样品、保留样品每份样品数量>=0、5kg) 采样方法:颗粒状样品(粮食、粉状食品):应从某个角落,上中下各取一类,然后混合,用四分
第七章微生物在环境物质循环中的作用 微生物生态学在一定意义上也可称作环境微生物学。是生态学的分支学科，研究和揭示微生物系统与环境系统（包括动植物）间的相互作用及其功能表达规律，探索其控制和应用途径。主要研究微生物在自然界中的分布、种群组成、数量和生理生化特性；研究微生物之间及其与环境之间的关系和功能，以及微生物与动植物之间的相互关系和功能等。 微生物生态学的目的是通过研究，充分了解和掌握微生物生态系统的结构和功能，更好地发挥微生物的作用，更充分地利用微生物资源，为解决人口膨胀、资源匮乏、能源短缺和环境污染问题，特别是为解决环境污染问题提供生态学理论基础和方法、技术手段等，为我国经济的可持续发展提供决策依据。 第一节微生物在自然界中的分布 一、土壤中的微生物（in soil） (一) 土壤是微生物的天然培养基 1. 营养丰富 2. 水分满足 3. 酸碱度, 渗透压 4. 氧气 5. 温度 (二) 土壤中微生物的分布 1. 种类分布 异养种类较多细菌90-230kg/亩 细菌放线菌真菌藻类原生动物 2. 垂直分布 5-22cm 数量最多 逐渐减少，2m深处几个/克 3. 数量和种类随季节而变化 4. 微生物对土壤的作用 二. 水体中的微生物（in water） (一) 淡水中的微生物 1. 来源: 土壤、雨水 2. 数量和种类： 贫营养细菌（oligotrophic bacteria） 兼性贫营养细菌 富营养细菌 硫细菌、铁细菌、色杆菌属 微球菌属 3. 饮用水的卫生标准 大肠菌群：100ml不得检出 粪大肠菌群： 100ml不得检出 细菌总数：100个/ml 4. 水体中微生物的影响因素 营养、温度、溶解氧 5. 人类活动对水体的影响 6. 保护水资源
环境毒理学：是利用毒理学的方法研究环境，特别是空气、水体、土壤中已经存在或者即将进入的有害化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。 环境毒理学的研究对象：主要是环境污染物，环境污染物主要是人类生产生活过程中所产生的化学性污染物。 环境污染物对人体的危害程度主要取决于：污染物进入人体的剂量；污染物毒性的大小；机体毒性反应的强弱。 环境毒理学的主要内容：研究环境污染物及其在环境中的转化产物与机体相互作用的一般规律，包括毒物在体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程以及代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构与毒性大小以及影响毒作用的各种相关因素。 环境毒理学的研究方法：以动物实验为主，包括体外试验和整体内实验，结合人群流行病学调查。体外试验分为器官、细胞、亚细胞、分子四种水平；整体实验分为急性、亚急性、慢性三种毒性实验。 污染物的迁移：污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。污染物在环境中的迁移方式有三种：机械性迁移、物理-化学性迁移、生物性迁移。 生物性迁移：污染物通过生物体的吸收、吸附、代谢、死亡等过程而发生的迁移。生物性迁移有三种形式：生物浓缩、生物积累、生物放大。 生物浓缩：生物体从环境中蓄积某种污染物，使这种污染物在生物体内的浓度超过在环境中的浓度的现象。（生物浓缩系数（BCF）=生物体内该种污染物的浓度/环境中该种污染的浓度） 生物积累：生物个体随着其生长发育的各个阶段从环境中蓄积某种污染物，使其浓缩系数不断增大的现象。（生物积累系数（BAF）=生长发育前阶段污染物的浓度/生长发育后阶段污染的浓度） 生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级数的提高而逐步增大的现象。（生物放大系数（BMF）=高营养级生物体内污染物的浓度/低营养级生物体内污染物的浓度） 污染物的转化：污染物在环境中通过物理、化学、生物的作用而改变形态或者转变成另一种物质的过程。污染物在环境中的转化有三种形式：物理转化、化学转化、生物转化。 化学转化作用：氧化-还原反应、水解反应、络合反应、光化学反应。污染物在大气中的转化以光化学氧化和催化氧化为主；在水体中的转化以氧化-还原反应和络合水解反应为主。土壤中，在pH较低时，金属溶于水而成离子状态易于迁移；在pH较高时，金属易与碱性物质化合，呈不溶态沉淀难迁移（游离金属离子和脂溶性金属络合物是金属产生毒作用的主要形态）。 脂溶性污染物，以被动扩散吸收；水溶性污染物，以特殊转运吸收。 生物转化：污染物通过生物相关酶系统的催化作用而发生转化的过程。污染物生物转化的结果：1.使大部分有机污染的毒性降低，形成更容易降解的分子结构；2.使部分有机污染物的毒性增强，形成更难降解的分子结构。 各种环境污染物与机体接触后，在体内的全过程包括吸收、分布、代谢、排泄。吸收、分布、排泄使外来化学物在体内发生位移，称为生物转运；代谢过程使污染物发生化学结构和性质的改变，转变成新的代谢产物，称为生物转化。生物转运是污染物质反复多次透过生物膜的过程。细胞膜主要是由类脂质双分子层和蛋白质组成，各种蛋白质镶嵌在类脂层内或附在膜表面上。蛋白质有多种功能，有的是转运膜内外物质的载体，有的是接受化学物质的受体，有的是具有催化作用的酶，有的是能量转换器。膜上具有亲水性膜孔。 毒物代谢动力学：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随时间而发生的量变动态规律，即研究毒物代谢的量变的经时过程，目的在于了解毒物在体内消长的规律，从而对毒物安全性评价提出科学依据。 毒物：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久的病理变化，甚至危及生命的化合物。 毒物通过生物膜的转运方式： 1.被动扩散（高浓度—低浓度，不用载体，不消耗能量） 2.滤过（通过膜孔，以水为载体，不消耗能量） 3.主动转运（逆着浓度梯度，蛋白载体，消耗能量） 4.易化扩散（顺着浓度梯度，蛋白载体，不消耗能量） 5.膜动转运（吞噬作用和胞吐作用—细胞膜的变形、移动和收缩） 毒物吸收的途径：消化道、呼吸道、皮肤。气溶胶和颗粒状物质以被动扩散方式通过细胞膜吸收，吸收情况与颗粒大小有关。颗粒直径>5um的粒子在鼻和支气管树中沉积；颗粒直径<5um的微粒，粒子愈小，到达支气管树的外周分支就愈深；直径≤1um的微粒，附在肺泡内；极小的微粒（0.01—0.03um），由于布朗运动速度快，附在较大的支气管内。
四、简答题 1、毒物是怎样被排泄出体外的? 答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 2、影响毒物毒性的环境因素有哪些? 答：（1）、气温、气湿和气压 （2）、季节和昼夜节律 （3）、生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，包括季节和昼夜节律。 （4）、动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。 （5）、毒物的联合作用指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用。 3、急性毒性的实验目的是什么？ 答：(1)、确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，即定出LD50，以初步估计该化学物对人类毒害的危险性。 (2)、阐明一种化学物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出其剂量—效应和剂 量—反应关系。 (3)、确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物在机体内的生物转 化过程及动力学变化。 (4)、研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
4、如何对慢性毒性实验的结果进行评价？ 答：（1）、慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(以mg/kg体重计)小于或等于人群的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃。 （2）、在50～100倍之间者，需相关专家共同评议。 （3）、大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。 （4）、慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。 5、食品中的植物性毒素主要有哪些？ 答：（1）致甲状腺肿物（2）生氰糖苷 （3）蚕豆病毒素和山黧豆（4）外源凝集素和过敏原 （5）消化酶抑制剂（6）生物碱糖苷 （7）血管活性胺（8）天然诱变剂 6、简述生物转化的毒理学意义。 答：化学物生物转化是一个连续的动态变化过程，同时具有两重性，既具有减毒灭活作用（２分）又具有增毒和代谢活化作用。一种化学物对机体损害作用可能是化学物本身，更主要的是其活性中间产物或其代谢产物（1分），由于代谢转化连续性、系统性、复杂性，因此评价其毒理作用时必须了解其代谢过程、代谢产物，才能全面评价化学物的毒作用，否则仅在某一时点、仅对化学物本身去研究和评价其毒作用，就可能得出错误或片面的结论（1分） 五、综合题 1、安全性评价中需要注意的问题。 答：(1) 实验设计的科学性 化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫生科学，是科学性很强的工作，也是一项创造性的劳动，因此不能以模式化对待，必须根据受试化学物的具体情况，充分利用国内外现有的相关资料，讲求实效地进行科学的实验设计。 (2) 试验方法的标准化
2018年复旦大学公共卫生学院卫生毒理学 [100405]考试科目、 参考书目、复习经验 一、招生信息 所属学院：公共卫生学院 所属门类代码、名称：医学[10] 所属一级学科代码、名称：公共卫生与预防医学[1004] 二、研究方向 01 (全日制)农药毒理 02 (全日制)分子毒理 03 (全日制)免疫毒理 三、考试科目 ①101思想政治理论②201英语一③353卫生综合或755卫生管理综合 四、复习指导 一、参考书的阅读方法 （1）目录法：先通读各本参考书的目录，对于知识体系有着初步了解，了解书的内在逻辑结构，然后再去深入研读书的内容。 （2）体系法：为自己所学的知识建立起框架，否则知识内容浩繁，容易遗忘，最好能够闭上眼睛的时候，眼前出现完整的知识体系。 （3）问题法：将自己所学的知识总结成问题写出来，每章的主标题和副标题都是很好的出题素材。尽可能把所有的知识要点都能够整理成问题。 二、学习笔记的整理方法 （1）第一遍学习教材的时候，做笔记主要是归纳主要内容，最好可以整理出知识框架记到笔记本上，同时记下重要知识点，如假设条件，公式，结论，缺陷等。记笔记的过程可以强迫自己对所学内容进行整理，并用自己的语言表达出来，有效地加深印象。第一遍学习记笔记的工作量较大可能影响复习进度，但是切记第一遍学习要夯实基础，不能一味地追求速度。第一遍
要以稳、细为主，而记笔记能够帮助考生有效地达到以上两个要求。并且在后期逐步脱离教材以后，笔记是一个很方便携带的知识宝典，可以方便随时查阅相关的知识点。 （2）第一遍的学习笔记和书本知识比较相近，且以基本知识点为主。第二遍学习的时候可以结合第一遍的笔记查漏补缺，记下自己生疏的或者是任何觉得重要的知识点。再到后期做题的时候注意记下典型题目和错题。 （3）做笔记要注意分类和编排，便于查询。可以在不同的阶段使用大小合适的不同的笔记本。也可以使用统一的笔记本但是要注意各项内容不要混杂在以前，不利于以后的查阅。同时注意编好页码等序号。另外注意每隔一定时间对于在此期间自己所做的笔记进行相应的复印备份，以防原件丢失。统一的参考书书店可以买到，但是笔记是独一无二的，笔记是整个复习过程的心血所得，一定要好好保管。