本科生毕业论文
题目：肿瘤靶向治疗的现状与展望
专业代码：081801（生物工程）
作者姓名：秦东军
学号：2008201976
单位：生命科学学院
指导教师：周国利
2012年 5 月30 日
原创性声明
本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下，独立进行研究取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，论文中不含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得聊城大学或其他教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的相应责任。
学位论文作者签名：日期
指导教师签名：日期
目录
前言 (1)
1.肿瘤抗体 (1)
(1) 寻找新的靶分子 (2)
(2) 抗体的人源化 (2)
(3) 药物的高效化 (3)
(4) 抗体的小型化 (3)
(5) 构建融合蛋白 (3)
2.肿瘤RNAi (3)
3.纳米技术 (4)
4.肿瘤的基因和病毒治疗 (6)
5.肿瘤基质和肿瘤干细胞 (7)
6.酪氨酸激酶和抗凋亡蛋白 (9)
7.展望 (12)
参考文献 (13)
癌症(又称恶性肿瘤)作为危害人类健康的疾病之一,现代医学和分子生物学的发展认为肿瘤是由正常细胞的基因突变而形成的。导致其发生的诱因有多种，传统的细胞毒疗法对肿瘤的治疗副作用大且容易复发，因此肿瘤的靶向治疗显得很重要。靶向性是癌症治疗的关键所在，新的疗法必须特异性作用于癌细胞，而又最小量的降低对正常细胞的毒性。肿瘤的靶向治疗主要包括：抗体治疗、RNA干扰、纳米技术、基因治疗、病毒治疗、肿瘤的靶向基因-病毒治疗、肿瘤基质靶标治疗、蛋白酪氨酸激酶或是抗凋亡蛋白小分子靶向药物和肿瘤干细胞。仅依靠其中的一种方法根治肿瘤是很困难的，各种方法的结合将是未来治疗肿瘤研究的主攻方向。
关键词：癌症；靶向治疗；结合
Cancer, also known as malignant neoplasm, as one of the fatal deseases for humans, contemporary development in medicine and molecular biology believe that it is triggered by multi-genetic mutations. As a matter o f the fact,there are many causes fo r tu mo urigenesis, and traditional cyto-toxic therapy have plenty side effects, furthermore, new neoplasm are easily to be formed after conventional cure. Because of this targeting cure for cancer becomes very important. Targeting is the main point, for new medicines must specificly react to tumors, and at the same time minimize its blight to its normal cells. Cancer target cure include antibody cure, RNA interference, nanotechnology, target gene-virus therapy, matrix targeting therapy, tyrosine kinase and anti-apoptosis cure etc. But one thing should be beared in mind that only one therapy can hardly eliminate cancer, the combination of these therapies is the trend for tumor target cure researches.
Key words: cancer; target cure; combination
肿瘤靶向治疗的研究现状及展望
前言
癌症(又称恶性肿瘤)作为人类健康三大杀手之一,据世界卫生组织统计2007年死于癌症的人数达760万。人们对于肿瘤的治疗研究进展很慢,直到最近十几年人们对于肿瘤的及其相关学科的研究才促使肿瘤治疗理念的重大转变。现代医学的发展使人们认识到肿瘤是由正常细胞的基因突变而形成的。正常情况下，人体的免疫系统能及时歼灭变异细胞，因此只有免疫机能下降或受到损害时，肿瘤才能发生。诱发肿瘤形成的原因很多，如不良的饮食习惯、遗传体质、环境因素（致肿瘤因素）、劳累以及其他疾病影响等。对肿瘤的治疗的研究很早就开始了，其疗法包括最初的手术切除，细胞毒疗法如放疗、化疗等，但肿瘤很容易复发。现在我们知道，肿瘤的发生是多基因突变的结果，导致其发生的途径有很多种，因此对肿瘤的治疗已逐步向针对肿瘤发生过程中的各个环节发展各种新疗法：肿瘤的靶向治疗。靶向性是癌症治疗的关键所在，新的疗法必须特异性作用于癌细胞，而又最小量的降低对正常细胞的毒性。随着细胞生物学以及分子生物学的发展，目前肿瘤的靶向治疗已取得许多成果。虽然很多药物的研发尚处在实验室和临床阶段，但已显示出其独特的优势。概括来讲肿瘤的靶向治疗主要包括抗体治疗、RNA干扰技术、纳米技术、肿瘤的靶向基因-病毒治疗、以肿瘤基质为靶标的药物研发、针对蛋白酪氨酸激酶或是抗凋亡蛋白而研制的小分子靶向药物、具有自我更新能力的肿瘤干细胞是肿瘤复发的关键。必须认识到由于肿瘤诱因的多样性以及其特殊性，仅仅依靠其中的一种方法根治肿瘤是很困难的，各种方法的结合将是未来治疗肿瘤研究的主攻方向。本文主要综述了肿瘤靶向治疗的现状及其前景。
1.肿瘤抗体
抗体是具有免疫作用的蛋白质，它通过与抗原相互作用，而引发免疫反应,从而达到治疗的目的。抗体抗原的相互作用引发的免疫反应主要通过ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)和CDC（补体依赖的细胞毒作用）来实现的[1]。抗体治疗的发展
从最初的鼠源抗体到人源抗体到人抗体，基因工程的发展以及单克隆抗体技术的创造使抗体的定向改造和大规模高效生产打下了基础。现有的抗体药物从分子结构来看，可分为三类：1）抗体或抗体片段。完整的抗体包括嵌合抗体、人源化抗体，人源抗体；抗体片段包括Fab’和scFv等。2）抗体偶联物或称免疫偶联物，有抗体或看题片段与―弹头‖药物连接而成。可用作弹头的物质有毒素，化疗药物等。3）融合蛋白；由抗体片段和活性蛋白两个部分组成。
由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断和治疗，FDA至今已批准18种抗体上市，其中8种是用于治疗肿瘤的靶向抗体[5]。但这八种肿瘤靶向抗体均是全长抗体，抗体不易进入实体肿瘤，而且全长抗体的生产要用十几吨的反应罐，且用量很大，故价格昂贵，一般病患用不起。再者由于抗体治疗的特异性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。有研究者用抗体分析法进行肿瘤的检测[1]。
抗体药物未来主要的发展方向主要集中在以下几个方面[2]：
(1)寻找新的靶分子
Irving Weissman等[3]研究表明CD47蛋白几乎在所有的癌细胞上均有表达，而且其表达量明显高于正常细胞。CD47可以发出―不要吃我‖的信号，以逃过巨噬细胞的吞噬。抗CD47抗体的使用可以抗多种人类实体肿瘤，并正积极进行临床I 期和II期的临床试验。ErbB-2在多种上皮恶性肿瘤上都有过度表达，可作为研制小细胞肺癌，前列腺癌，卵巢癌等恶性肿瘤的新靶点。研究人员发现CD44v6 出现在鳞状细胞癌和一部分腺癌中，而在非上皮癌中几乎不存在，CD44v6的表达特性使其成为上皮组织瘤的一个很有前景的靶标[2]。
(2)抗体的人源化
临床治疗中使用书圆形单克隆抗体的主要障碍之一是产生人鼠抗体反应。因此疗程较长，需反复多次给药的抗体药物，人源化是重要的发展趋势。人源化抗体包括嵌合抗体，改型抗体，其特点是可降低人鼠抗体反应，在血中的半衰期也较长。与鼠源单抗相比，嵌合抗体的效应功能部分可以选择或按需改造。
(3)药物的高效化
为了克服抗体药物达到实体肿瘤的数量限制，抗体需要高效化，促使微量抗体药物到达靶位点即可杀伤肿瘤细胞。研制高效抗体药物需要高效弹头药物。有研究表明，力达霉素对癌细胞的杀伤作用比阿霉素强10000倍，其免疫偶联物对裸鼠移植的肝癌，胃癌均有显著疗效。
(4)抗体的小型化
抗体药物作为大分子物质，抗体-药物偶联物分子量更大，庞大的偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体肿瘤深部。因此，研制小型化抗体，对提高疗效有重要的作用。常见的小型化抗体有Fab片段、单链抗体、双体分子、单域抗体等。柴蔚然等[4]利用噬菌体展示技术建了构建重组人TNF-α单链的抗体库。
(5)构建融合蛋白
用DNA重组技术，将抗体和作用药物蛋白结合起来。融合蛋白一般包括抗体的Fv部分和作为弹头的活性蛋白部分。具有低免疫原性和分子小型化的特点。
过去几十年里，成功被用作治疗靶点的肿瘤抗原少之又少，后期几乎没有新的发现。随着我们对肿瘤发病机理的研究和抗体工程的发展，相信一定能找到更好的靶点，筛选到更好的抗体。
2.肿瘤RNAi
RNA干扰（RNA interference，RNAi）是指一种分子生物学上由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特定基因的翻译或转录来抑制基因表达[8]。当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时，该mRNA发生降解而导致基因表达沉默.在研究过程中，发现有两类小分子RNA：miRNA和siRNA。它们由前体dsRNA经Dicer酶切割而得到，长度通常为21~25nt。而后与Argonaute 等组装成RISC（RNA induced silence complex），miRNA或siRNA 被解链成单链，其中反义股引导RISC，与互补的mRNA结合，而阻断目标mRNA的翻译（miRNA）或降解mRNA（siRNA）。
肿瘤是多个基因相互作用的基因网络调控的结果，传统技术诱发的单一癌基因的阻断不可能完全一致或逆转肿瘤的生长，而RNAi可以利用统一基因家族的多个基因具有一段同源性很高的保守序列这一特性，设计针对这一区段序列的dsDNA分子，只注射一种dsDNA既可以产生多个基因同时剔除的表现，也可以同时注射多种dsDNA而将多个序列不相关的基因同时剔除。
RNAi技术在肿瘤的研究中发挥了重要的作用。Beraza等[9]利用RNAi可有条件的调节p53蛋白在小鼠肺癌模型中的表达，研究发现，在p53蛋白缺陷的的小鼠中，可使内源性p53蛋白短时间激活，导致肿瘤细胞的凋亡。Zhang等[10]使用RNAi技术使转酮酶基因沉默后，使人体肺癌增长受到明显的抑制。Hu Xiaoqu等[11]在体外使用RNAi技术使Erb2沉默后，可有效抑制人体乳腺癌细胞的增殖。RNAi技术也可以应用于耐药性相关蛋白的下调，增强化疗的效果。Liu等[12]研究发现对乳腺癌中耐药蛋白使用RNAi可有效降低耐药性。Raquel T Lima等[13]使用RNAi技术特异的下调xIAP和blc-2的表达可以增强MCF-7人体乳腺癌化疗后的效果。Sateesh Kunigal等[14]发现RNAi介导的尿激酶纤溶酶原激活物受体和基质金属蛋白蛋白酶-9导致人体乳腺癌细胞的迁移性下降、血管增生减少和肿瘤细胞增长的下降。有研究发现，在肿瘤细胞中Fas配体表达成过度表达趋势，向明章等[15]针对Fas配体设计的siRNAH460细胞Fas配体表达，可使T细胞恢复正常增殖能力，导致肺癌细胞免疫能力趋于正常。
RNAi作为一种新兴的沉默特异基因序列的方法，以其快速、可靠、操作简单的特点已经引起了肿瘤治疗的变革，前景一片大好。但其在临床中的中的应用还为时过早，尚存在很多需要解决的问题，如并不是所有的基因都适合RNA沉默、RNAi详细作用机制的阐明、siRNA安全导入细胞并稳定表达等。虽然RNAi应用于肿瘤临床治疗还需要很多工作要做，相信随着对RNAi研究的深入，RNAi技术必将成为肿瘤治疗中一个重要的工具。
3.纳米技术
纳米技术是指在0．1～100nm尺度范围内研究原子、分子的结构及其相互作用并加以应用的技术，通过操作原子、分子或原子团、分子团制备所需的物质。
其表现出的种种普通材料所不能达到优良特性，使其在肿瘤治疗领域取得了大量具有理论意义和应用价值的成果。
纳米技术在肿瘤的治疗方面应用主要集中在治癌药物控释媒介、基因治疗载体、靶向载药微粒以及肿瘤的热疗等，并且取得了良好的疗效。肿瘤治疗中最主要就是将药物定向的导入肿瘤组织，并且将其对正常组织的损伤降低到最低。纳米控释系统特有的性质，使其在药物输送方面有独特的优势，既可以缓释药物增长药效，又能定向运送到靶细胞，减小毒副作用。Soma等[19]对阿霉素的纳米粒子的研究表明，含有阿霉素的纳米粒子比单纯使用阿霉素对肿瘤细胞的杀伤作用明显好得多。同时纳米颗粒还是良好的基因载体，目前大多数载体都是病毒载体，但病毒载体有潜在引起免疫反应和潜藏着重组病毒的危险，而纳米颗粒则不存在此种风险。有研究表明，整合素α2β3靶向的纳米粒子基因载体能特异并高效作用于小鼠肿瘤血管内皮细胞，进而引发细胞毒作用，通过诱导内皮细胞凋亡或坏死从而阻断肿瘤血的供应，导致肿瘤消退[20]。朱诗国等[21]制备多聚赖氨酸E硅纳米粒可有效的结合和保护DNA,细胞转染显示，它能高效传递DNA进入HNE1细胞，并产生高水平的绿色荧光蛋白表达。
肿瘤的靶向治疗载体可分为被动靶向性纳米载体和主动靶向性纳米载体。前者的纳米颗粒进入血循环后往往被巨噬细胞吞噬，富集于肝脾等天然靶器官。Barroug等[22]曾报道，纳米粒子缓释抗肿瘤药物可延长药物在肿瘤内存留的时间，减慢肿瘤生长。主动靶向纳米载体是指由单克隆抗体、磁趋向或受体介导的靶向制剂，因其具有高选择性和特异性，所以临床上应用更加广泛。如载药磁性微球在外加磁场的作用下，可快速导向于肿瘤部位；Brigger等[23]发现流入血流的纳米粒子在外加磁场的作用下能定向移位到靶区或滞留在间质内，在肿瘤局部发挥高效持久的抗癌作用。
肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。GARRETT等[24]发现磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下，不仅具有靶向释药的功能，顺磁性或超顺磁性的纳米铁氧体颗粒还可产热使肿瘤温度上升至40~45℃，达到高热杀死肿瘤细胞的目的。SHINKAI等[25]将带正电荷的磁性脂质体注入小鼠腿部的肿瘤中，用
8MHz 的射频加热。切除肿瘤进行组织学观察发现，注射MCLs组比未注射MCLs 组肿瘤有更广泛的坏死，注射组中的七只小鼠有五只肿瘤完全消退，是磁性脂质体增强了热疗效果。
纳米技术在医学的应用很广泛，如用纳米-高频脉冲光治疗不但可以治疗肾癌，而且可以预防肾癌的发生。壳聚糖纳米粒、树枝状聚合物纳米粒、金属磁性纳米粒等可用作药物的缓释载体。有些纳米颗粒甚至本身就具有抑癌作用，如纳米羟基磷灰石[26]。纳米材料应用于恶性肿瘤的治疗还停留在实验阶段或临床前阶段，还有许多问题没有解决，如纳米材料的可降解性，安全性等。但随着纳米技术的发展，纳米技术在癌症的治疗上必将起到重要的作用。
4.肿瘤的基因和病毒治疗
研究人员在对肿瘤的发生研究中了解到肿瘤的发生是多基因突变的结果，由此科学家们就设想利用基因插入的方法用于治疗肿瘤.研究发现人类50%的肿瘤中有p53基因的缺失或缺陷[35]，而p53蛋白在细胞的凋亡、分裂增殖和肿瘤监控中起重要的作用。Swisher等[36]和Warren等[37]用p53基因治疗非小细胞肺癌和肝癌已进入II期临床试验。美国药品与食品管理局(FDA)将Introgen公司的重组腺病毒p53作为― 孤儿药‖进入― 快速通道‖审批[38]。近来研究人员通过消减杂交技术在黑色素瘤中发现黑色素瘤分化相关基因（MDA-7）,因其分子生物学特性与Il-10相似，所以也称为Il-24。后续发现MDA-7/Il-24能够诱导多种肿瘤凋亡并抑制肿瘤生长、具有抗肿瘤-旁杀伤效应、抑制肿瘤新生血管的形成和增强放疗敏感性等特点。因此MDA-7作为一种多种抗肿瘤的细胞因子，成为肿瘤基因治疗的一个新武器[39]。作为肿瘤基因治疗的基因还有p16、APC、DCC和Rb等，有究表明内皮抑素和血管抑制素的基因治疗在肾癌和淋巴癌中能够有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤的增长。应用基因治疗需要解决的一个重要问题就是载体，现在应用的载体可分为病毒载体和非病毒载体。然而传统的载体因其局限性而使基因治疗受到限制，有人应用改良的腺病毒载体ONYX-015已运用于肿瘤的治疗，并取得良好的效果[40]。
肿瘤的病毒治疗在19世纪20年代就已开始了，最近二十年的发展使此疗法迅速发展，目前已有不下十种病毒进入或不久将进入临床试验[41]。溶瘤病毒治疗
的原理为通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。水泡口炎病毒是弹状病毒科的原型病毒，可感染肺癌等多种肿瘤细胞，而且不受细胞遗传因素的限制。水泡口炎病毒作为一种溶瘤病毒在乳腺癌和肝癌小鼠模型中显示出显著地抗癌的作用[42,43]。利用水泡口炎病毒作为载体携带自杀基因（TK基因）可增强其抑癌作用[44]；水泡口炎病毒联合吉西他滨对肺癌细胞进行联合处理，MTT定量分析联合处理的细胞病变率比单独处理明显增加[45]。Bischoff等[46]开发的世界上第一个肿瘤特异增殖病毒—溶瘤腺病毒ONYX-015可特异的在P53失活的肿瘤细胞中特异增殖，其在头颈部鳞癌在临床上已取得初步成功可以肯定其可使某些肿瘤消退，但对最终疗效的判断还需更长时间。构建新的溶瘤病毒将成为病毒治疗的新方向，增强其安全性和有效性。但病毒治疗的长期毒副作用尚无报道，而且基因和病毒疗法虽已取得一定疗效，但无重大突破。
针对此中国科学院刘新垣院士提出了一种新疗法：基因-病毒疗法。这种方法利用了溶瘤病毒的靶向性和复制性，同时又利用了外源抗癌基因的强烈杀伤性，溶瘤病毒的靶向瘤内复制，实现了治疗基因的瘤内长期和高效表达，同时也是病毒的杀伤肿瘤效应大大提高。这种疗法优于前面任何一种单独疗法的疗效，应用肿瘤特异性复制载体ZD55（敲除E1B的腺病毒载体）[47]，插入不同的基因。研究发现ZD55搭载适当的基因后的抗癌作用比单纯ONYX-015、ZD55和基因疗法要好。研究发现将ZD55-Il-24和ZD55-Sm ac导入肝癌细胞系BEL-7407，肿瘤块完全消失了。而且应用ZD55-TRAIL和ZD55-MnSOD处理SW620直肠癌细胞系时，瘤块也完全消失了。实验表明ZD55-IL-24或它与ZD55-TRAIL联合使用是肿瘤治疗的一个很好的组合[46]。事实证明，靶向双基因（如TRAIL与K5和TRAIL与Smac，只要两个基因选择适当，双基因-病毒治疗策略可以通用）治疗的效果更好，可以完全消除实验动物移植性肿瘤[47]。新的载体容量大，可克隆入很大的基因，有无免疫原性，能够长期使用[48]。如果能将好的治疗策略与之联合使用，定能构建出好的肿瘤治疗方案，取得良好的治疗效果。
5.肿瘤基质和肿瘤干细胞
肿瘤的发生与其所处的周围环境是密不可分的。肿瘤微环境是指肿瘤组织中肿瘤自保外的一群辅助细胞，通过细胞间连接和分子间―cross talk‖为肿瘤的生长、增殖提供功能型支架。微环境中抗原刺激、淋巴细胞迁移有关的粘附因子和血管生成对肿瘤的发生其重要的作用。很多年来，恶性肿瘤基质的研究一直在进行，但只有很少有人考虑它在肿瘤发生中的作用。近期研究表明，基质细胞和它的一些内在成分可以使相邻细胞通过短期的干扰平衡信号转导发生转化，包括组织的架构、粘附细胞死亡和增殖。基质细胞产生大量特异性分子可直接或间接影响上皮细胞的表型。Braga和Fashena等[49,50]研究发现蛋白水解胞外基质蛋白改变了整合素介导的锚定连接、黏着斑和细胞骨架的构架，并且出发信号分子如黏着斑激酶的活性的激活。而且基质分子的酶切也显示出结合位点,这些位点以前被细胞表面受体的相互作用而掩盖，如胶原基质金属蛋白酶-2的降解可使整合素锚定位点暴露出来，使黑色素瘤细胞免于凋亡坏死。Bernard等[51]研究发现人工合成基质金属蛋白酶抑制剂可以减少瘤块的体积并且可以延长含有外移植人卵巢癌的小鼠的寿命。George等[52]研究发现Canstain（一种血管抑制因子）可抑制肿瘤细胞血管增生并可以抑制瘤块的生长。最近有报道称，美国威斯达研究所发现了通过去除肿瘤基质细胞中成纤维细胞激活蛋白（FAP）的活性，实现了扰乱肿瘤生长进程，破坏癌细胞营养供应来治疗癌症的一种新策略。近年来一些研究者研发了一些针对基质的药物，取得了很好的疗效。
肿瘤干细胞是指癌组织中―存在的‖为数不多的具有无限增殖、转移和抗化学毒物损伤能力的细胞。肿瘤干细胞增殖失控，失去正常分化的能力，有转移到多种组织后形成异质性的肿瘤，破坏正常组织与器官的功能。肿瘤干细胞一般处于G0期，对化疗药物和放疗不敏感。这也极有可能是为什么手术切除瘤块和化疗后仍然有肿瘤复发发生的主要原因之一。随着对肿瘤干细胞研究的深入，表面独立表达特异标记分子用于分离肿瘤干细胞。CD133+、CD44+、CD24等已成为主要的标记分子，其中有CD133标记的肿瘤干细胞的肿瘤有脑瘤、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌等十种癌症[53]。由此，现在可以认为CD133有希望成为这些癌症新的有效治疗靶点。
自从2003年Al-Hajj等[54]鉴定出乳腺癌干细胞以来，科学家们已从白血病、脑癌、前列腺癌等肿瘤中分离出肿瘤干细胞，肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占比例一般小于0.1%。有假说认为肿瘤干细胞更有可能来自突变的正常干细胞，如干细胞自我更新机制发生紊乱会促进肿瘤的生成。因此，研究者认为肿瘤是一种干细胞模式病[58]。接着研究人员又提出转移肿瘤干细胞的假说，该假说认为肿瘤干细胞中存在一部分具有转移能力的转移肿瘤干细胞，转移能力的大小与转移肿瘤干细胞同周围环境之间的关系有关[55]。由于肿瘤干细胞高表达ABC超家蛋白，而它们又是肿瘤多药耐药的主要原因。
针对肿瘤干细胞的药物的研发主要针对肿瘤干细胞的起源、发生以及其分裂、增殖、分化的信号通路上着手。目前，针对肿瘤干细胞以取得一定进展，如80%前列腺癌中表达特有标志前列腺干细胞抗原，是前列腺癌治疗很好的靶点[56]；另外，盐霉素对乳腺癌肿瘤干细胞的杀伤数量是普通抗癌药紫杉醇的一百倍，展现出良好的治疗前景[57]。现阶段针对肿瘤干细胞的研究尚处于初期阶段，探究出一种新的快速鉴别出肿瘤干细胞的方法、弄清楚肿瘤干细胞的分裂增殖分化的详细机制、如何特异的杀伤肿瘤干细胞防止肿瘤术复发等将是研究的热点。
6. 酪氨酸激酶和抗凋亡蛋白
蛋白酪氨酸激酶系统是一种极为重要的细胞信号转导系统，通过该系统发挥作用的激素主要是一些生长因子，如胰岛素、表皮生长因子、神经生长因子、胰岛素生长因子、血小板衍生的生长因子、集落刺激因子-1等。蛋白酪氨酸激酶可分为两类，一类是受体酪氨酸激酶，另一类是非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶的受体具有潜在的酪氨酸蛋白激酶活性，而且受体具有高度保守的结构，它们一般会激活特定基因表达，是将胞外信息传递到细胞核内的最重要途径。因生长因子是一类能促进细胞生长和分裂的物质，因此该系统与细胞的分裂、分化和细胞的癌变有密切的联系。生长因子与其受体结合,依靠其流动性形成二聚体,构象的变化的受体其酪氨酸激酶的活性被激活,相互催化对方的磷酸化反应。然后在接头蛋白的作用下，招募相关蛋白并使其相互作用以引起信号通路连锁的反应。有时几条信号通路相互作用，引起信号交叉。以下图为例说明蛋白酪氨酸激酶通路的作用机制：
图1.酪氨酸激酶介导的细胞信号转导途径
细胞信号转导系统的失调或者异常会导致细胞生长、分裂、增殖、代谢及其生物学特性发生障碍，继而引起疾病，甚至细胞癌变的发生。随着细胞生物学和分子生物学的发展，人们对细胞信号的转导系统有了深层次的认识。刘启方等[59]在对黑色素瘤的研究中发现酪氨酸激酶c-abl对黑素瘤的发生发展可能有促进作用，而PDGFRα/βmRNA的地表达可能与黑毒瘤的转移有关。统计学研究结果表明肝癌组织中EGFR蛋白表达阳性率高，暗示EGFR可能参与干细胞的恶性转化及肝癌的发生，体外实验证明，EGFR在人肝癌细胞中呈过度表达。刘泓基等[60]发现脾酪氨酸激酶表达缺失除与乳腺癌、肝癌、胆囊癌等的形成和转移有关外，在胃癌组织和食管鳞癌中，肾酪氨酸激酶蛋白表达减弱及缺失与其发生恶性生物学倾向有关，提示肾酪氨酸激酶基因可能是肿瘤的抑癌基因[61]。有研究表明酪氨酸蛋白激酶HER-2基因的过表达促进肿瘤细胞的浸润和转移，与肾酪氨酸激酶的功能相反。郑瑞等[62]在对人类肺腺癌皮下移植瘤小鼠的研究中发现应用Src酪氨酸激酶可直接抑制肺腺癌细胞增生，并且能间接移植血管新生，进而抑制肺腺癌细胞皮下移植瘤的生长。还有研究认为，肿瘤血管生成与一些酪氨酸受体相关，如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等。齐宇等[63]研究提示Src酪氨酸激酶不同位点的磷酸化水平在食管鳞状细胞癌的发生发展过程中起重要作用。
由于酪氨酸激酶信号转导的重要性，因此很多公司和实验室针对此酪氨酸激酶转导途径开发其相关抑制剂。受体酪氨酸激酶抑制剂主要是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号传导，起到抑制肿瘤生长的作用。因信号转导信号复杂，单靶点的药物作用不是很有效，考虑到有可能引起耐药，于是多靶点药物更符合药物设计标准。目前已经上市和正在进行临床试验的多靶点抑制剂有苏尼替尼（抑制VEGFR-1，2，3和PDGFR-β，c-KIT，FLT-3）、索拉非尼（对Raf-1激酶，B-Raf、VEGFR-2、PDGFR、Flt-3、和C-KIT均有抑制）、范得他尼（抑制VEGFR-2，EGFR和RET酪氨酸激酶等）、达沙替尼（抑制Bcr-abl、SRC激酶家族、C-KIT、PDGFR-β等）、伐他拉尼（抑制VEGFR-1，2，3和PDGFR等）、拉帕替尼（EGFR/HER-2/HER-1）和SU14813（抑制VEGFR-2、PDGFR-β、KIT 和FLT-3）以及CP-547（抑制VEGF-2、EGFR、PAGFR等）[64]。小分子蛋白酪氨酸抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤治疗的发展提供了更广阔的空间。除此之外，还有一类酪氨酸蛋白激酶抑制剂：单克隆抗体，它们主要作用在胞外区，通过竞争性抑制配体与受体的结合，使其受体失去活性，如IMC-C225和ABX-EGF等。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，选择性高，毒副作用较小。抑制剂药物与化疗药物联合使用能取得更好的效果，但是要注意用药的顺序和量的比例，如易瑞沙可以增强癌细胞对化疗的敏感性，但效果绝不是二者的简单加和[65]。
动物体是高度有序的细胞群体，细胞的增殖和死亡都受到严格的信号控制。细胞中存在Caspase抑制因子，即抗凋亡蛋白，如survivin、c-IAP（inhibitor of apoptosis）、BAR(bifunctional apoptosis regulator)、c-FLIP(FADD-like ICE-inhibitory protein)、ARC(apoptosis repressor with CADD)和bcl-2等。
细胞凋亡缺陷是肿瘤发生的一个重要因素[66]。有研究发现c-FLIP在皮肤鳞状细胞癌中显著高于正常皮肤，c-FLIP与肿瘤的病理学分级、有无淋巴结转移有关，且和PCNA具有相关性；可能在皮肤鳞状细胞癌的发生发展中发挥重要作用[67]。刘宗凤等[68]实验发现COX-2和bcl-2在大肠癌组织中高表达，晚期癌组织高表达COX-2，低表达bcl-2，而bax表达率高。CDX2在高分化结肠癌中几乎全部表达，多呈阳性表达，而在中、低分化腺癌中表达减少，呈不表达及弱表达。提示CDX2与肿瘤分化程度呈正相关，与肿瘤的恶性度呈负相关。Abmayr等[68]和Koseki等[69]实验结果表明ARC高度限制性的表达在终末分化的心脏、骨骼肌和脑组织中。
现在一般认为ARC既是非终末分化组织发生癌变的一个重要标记物，又是肿瘤治疗方法的一个重要因素。鹿军等[71]应用免疫化学检测方法检测发现初诊和复发的急性白血病患者中Survivin的表达明显升高，而缓解后明显降低，这一结果提示凋亡抑制发生在白血病发生发展中起重要作用。了解抗凋亡蛋白的功能及作用机制对于肿瘤预防、治疗及预后都有积极的意义。
7. 展望
以上综述了肿瘤靶向治疗的现状，可以看出肿瘤的靶向治疗需要多学科的交叉。征服肿瘤还有许多研究需要进行，如了解肿瘤的发生的分子机制、建立各类型肿瘤的特有靶标的寻找定位以及肿瘤发生的预后和抗药性的解决等。肿瘤的治愈还需要个治疗方法的结合及优化，相信随着对肿瘤研究的深入，科学家们一定能够战胜肿瘤的方法，为人类的健康生活做出贡献。
参考文献
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国际肿瘤学杂志2006年1月 1期 综述。 肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展 陈文艳综述熊建萍审校 摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和 结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的 表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药 及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性 细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可 喜的应用前景。 关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法 中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04 正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需 要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需 要，产生缺氧(hypoxia )。缺氧不仅导致肿瘤细胞对 辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和 转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利
用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺 氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目 作者单位 国家自然科学基金资助项目(30300097) 330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科 缺氧靶向性治疗等。 1 肿瘤缺氧及其分子反应 实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。 在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组 织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas- cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
肿瘤靶向治疗的现状与展望 摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。 关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学 前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。 一、靶向基因-病毒治疗 所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。 二、靶向肿瘤的单抗治疗
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
肿瘤靶向治疗研究进展 关键字：治疗抑制剂肿瘤细胞酪氨酸研究单克隆抗体受体病人信号药 物临床乳腺癌 摘要：治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活 跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针 对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药 物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具 有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性 的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常 规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经 发表于：2010-11-15 06:30:34 由于免疫学和分子生物学的发展，我们对肿瘤形成过程中的受体、基因和信信号转导有了比较深入的了解。在此基础上发展的靶向治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（E GFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经过批准已经上市的产品加以介绍。 一、人类发现和发展新药的历史 传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。100多年前，德国细菌学家保罗#8226;艾利克（Paul Ehrlich ，1 854-1915）观察到有些染料特异必于浓聚于某些微生物，并推论朋可能利用这各对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今抗肿瘤化学尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘活跃的增殖。因之，现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强
第３２卷第５期 ２０１１年９月 武汉大学学报（医学版） Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５ Ｓｅｐｔ，２０１１ 作者简介：张迪，女，１９８５－，医学硕士生，主要从事肿瘤靶向治疗研究 通讯作者：戈伟，男，１９６０－，教授，主要从事恶性肿瘤的综合治疗研究 肿瘤分子靶向治疗进展 张 迪 综述 戈 伟 审校 武汉大学人民医院肿瘤科 湖北 武汉 ４３００６０ 摘要 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点。分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶－２抑制剂、抗ＣＤ２０单克隆抗体等。大量临床应用结果表明，分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效。本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展。 关键词 肿瘤；分子靶向治疗；表皮生长因子受体；抗血管生成 中图分类号 Ｒ７３０．５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １６７１－８８５２（２０１１）０５－０７０５－０４ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ，ＧＥ Ｗｅｉ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００６０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆｌｏｗｅｒ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｇｈｅｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｃｕｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｒｕｇｓ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ＣＤ２０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｅｔｃ．Ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏ－ ｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ Ｔｕｍｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｎ－ ｔｉ－Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ 分子靶向治疗（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭＴＴ）是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点，已在胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等治疗中显示出高效、低毒等特点［１］。它是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性和非细胞毒性特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用［２］。本文旨在对近年来分子靶向治疗进展作一综述。１ 表皮生长因子受体通路抑制剂 １．１ 西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） 西妥昔单抗是人鼠嵌合性ＩｇＧ单克隆抗体，可高效、特异地结合于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）细胞外段，阻断受体与配体结合，抑制受体磷酸化，从而阻断下行信号传导。Ｃｕｎ－ｎｉｎｇｈａｍ等研究西妥昔单抗联合依立替康治疗转移性结直肠癌发现，西妥昔单抗无论是单药还是联合用药都有显著疗效［３］。２００９年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）年会上报告了３０多年来首个关于改善晚期头颈部肿瘤患者总生存率的随机临床研究，表明西妥昔单抗可以增强传统化疗的效果，显著延长总生 DOI:10.14188/j.1671-8852.2011.05.030
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展 摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞 分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白 分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精 准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损 伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗 研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。虽然肿瘤的分子靶向治 疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如： 高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。本文就临床上几种 常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。 关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展 [中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡， 却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因 检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重 要环节。在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时 监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。 1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究 随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计 到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌的常 规治疗方法包括手术、化疗、放疗、中药等。近年新兴的靶向治疗由于其明确的 治疗靶点，高效精确地打击肿瘤细胞，却不累及或很少累及正常细胞的优势[1]。 加之其起效快，副作用相对较小，是那些晚期的、病情较重的、错过最佳手术时 机或术后复发的肺癌患者的不二选择。随着靶向药物进入临床并取得可喜的效果，靶向治疗也给更多的晚期肺癌患者带来了新的希望。以下介绍几种常见的肺癌靶 向治疗药物。 1.1作用于调节癌基因的 当患者体内检测到有 alk 基因突变时可用克唑地尼、赛可瑞。肺癌患者体内 检测到原癌基因K-ras突变、BRAF基因突变、c-MET基因扩增、EML4-ALK基因重 组等，都可以选择相应的药物进行靶向治疗。 1.2作用于肿瘤营养血管的 作用于肿瘤营养血管的靶向治疗药物有两种：分别是抗血管内皮细胞生长因 子的单克隆抗体和血管内皮抑素，代表药物分别是阿瓦斯汀(学名叫贝伐珠单抗) 和恩度。 1.3针对信号传导通路的 针对肿瘤表皮生长因子受体抑制剂和针对EGFR突变的小分子TKI抑制剂是肿 瘤细胞信号传导通路上靶向治疗的两类药物。前者的代表药物有达克替尼、吉非 替尼、奥西替尼，后者的代表药物是易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄罗替尼)。
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1
通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料 项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究 推荐单位：教育部 推荐奖种：国家自然科学奖 完成单位：中山大学、中国科学技术大学 项目简介： 转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果： 1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。 2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。 3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。 本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人
转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是参与体内铁代谢过程的重要蛋白质。研究表明，TfR在肿瘤细胞表面高度表达，因此以其作为靶点与药物结合可应用于肿瘤治疗。现对TfR的结构功能以及在肿瘤靶向治疗中的研究进展进行概述。 标签：转铁蛋白受体；肿瘤 铁是细胞增殖和能量代谢的重要元素，与氧气运输和呼吸链电子传递过程有着密切关系。TfR是体内铁代谢所必需的重要蛋白成分，在其介导下，机体的铁代谢、免疫功能和细胞调节得以正常运行。因此，TfR对于快速增殖的肿瘤细胞的代谢活动有一定作用，与肿瘤疾病的发生存在一定关系，可与相关药物结合应用于肿瘤疾病的靶向治疗。 1 转铁蛋白受体 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由双同源二聚体的亚基通过二硫键交联形成。每个单体由一个大的胞外C端区域，一个短的N 端区域和一个单跨膜区域组成[1]。C端区域包含与Tf结合的位点，是外功能区。TfR与Tf互相作用介导体内铁的摄取吸收。增殖加快的肿瘤细胞对Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已经发现两种TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般细胞中均可表达，可以根据机体PH的变化而改变其构象，并凭借构象改变来改变与转铁蛋白的亲和性。TfR2常在肝细胞内表达，调控并维持机体内的铁离子动态平衡[2]。 2 转铁蛋白受体的功能 2.1 参与铁离子转运 大部分TfR在血清中与Tf结合形成复合体。细胞表面的TfR优先选择有两个铁离子的Tf结合，TfR-Tf复合体通过内吞方式进入细胞，PH下降促使Tf构象改变，Tf释放Fe2+，提高了TfR对脱铁转铁蛋白（apo Tf）的亲和性。Tf的346组氨基酸残基与TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的残基之间的相互作用，导致构象改变进而使Fe2+从C端释放。在正常生理PH下，带有两个Fe2+的Tf对TfR的亲和性通常是apo Tf的10～100倍。 2.2 参与细胞的免疫调节 Moura等的研究表明，在人的肾小球系膜上TfR能够与IgA结合，在肾小球系膜细胞上高度表达。因此，TfR与IgA结合后可以调节免疫，参与细胞的凋亡与增生过程。TfR能够提供激活T细胞的第二信号。
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）