浙江科技学院学报,第20卷第2期,2008年6月
Journal of Zhejiang University of Science and Technology Vol.20No.2,J une 2008
收稿日期:2008204222
作者简介:蒋成君(1981—
),男,浙江富阳人,助理工程师,博士研究生,主要从事精细有机合成工作。32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐的合成
蒋成君1,高 波2,盛绿青2
(1.浙江科技学院生物与化学工程学院,杭州310023;2.浙江新东港药业股份有限公司,浙江台州318000)
摘 要:介绍了以柠檬酸为起始原料合成32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐的方法。该路线经脱羧反应、加氢还原、羟基保护、酯水解和再闭环,以总收率为30.3%得到目的产物。同时讨论了合成过程中发烟硫酸的浓度、加氢还原的催化剂、反应时间对环合收率的影响,得到合成32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐的的适宜条件。认为该法工艺路线简单,是适合工业生产的合成路线。关键词:柠檬酸;脱羧反应;氢化;闭环
中图分类号:TQ242.1 文献标识码:A 文章编号:167128798(2008)022*******
Synthesis of 32(tert 2Butyldimethylsilyloxy)glutaric anhydride
J IAN G Cheng 2jun 1,GAO Bo 2,SH EN G L u 2qing 2
(1.School of Biological and Chemical Engineering ,Zhejiang University of Science and Technology ,Hangzhou 310023,China ;2.Zhejiang Neo 2Dankong Pharmaceutical Co.,Ltd.,Taizhou 318000,China )
Abstract :32(tert 2Butyldimet hylsilyloxy )glutaric anhydride ,as an important drug intermedi 2ate ,is synt hesized fro m cit ric acid by decarbo xylation ,reduction ,hydroxyl protection ,esterolys 2is ,cyclization ,wit h t he total yield of 30.3%.The effect s of t he concentration of f uming sulf uric acid ,hydrogenation catalyst s ,reaction time on cyclization are also investigated ,and t he optimum condition of t his synt hesis is got.The result s show t hat t his simple technique has many advantages in indust ry.
K ey w ords :cit ric acid ;decarbaoxylic reation ;hydrogenation ;cyclization
32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐是合成新一代
降血脂类药瑞舒伐他汀和匹伐他汀的关键中间体[124]。它可以通过32羟基戊二酸二甲酯羟基保护,环合制得,而32羟基戊二酸二甲酯可以通过柠檬酸脱羧[526]、酯化、还原而成。文献报道有硼氢化钾[728]、硼氢化钠[9]等还原,也可以通过32乙胺基2戊二酸二甲酯催化加氢[10]合成。硼氢化钾、硼氢化钠等还原的方法有许多优点,
如反应收率较高、反应条件比较温和等,但其价格昂
贵,用量较大且废水量多,所以在实际生产中应用其成本还有一定的问题。为此,本研究对32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐的合成路线及合成工艺进行了探讨。
1 合成路线
经比较分析,确定了本项研究的合成路线(图1)。
图1 合成路线
Fig.1 Synthetic route
2 实 验
2.1 试剂及仪器
试剂:柠檬酸、硫酸、甲醇、二氯甲烷、无水硫酸钠、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑、催化剂等均为国产工业品。
仪器:SICT GC2920气相色谱仪,DXX2500核磁。
2.2 32氧代戊二酸二甲酯的制备
加热质量分数为98%的硫酸20.8g到65℃,将9.6g的Ⅰ(结构见图1)加入硫酸中,0.5h内滴加入20%的发烟硫酸13g,在65℃下反应2h。降温到25℃,滴加甲醇35mL,在25～30℃下反应2h,加水45mL,然后加入二氯甲烷40mL,取有机相。水相用二氯甲烷15mL反萃取,合并有机相,碳酸氢钠水溶液水洗至中性,饱和食盐水10mL洗2次,无水硫酸钠干燥。常压浓缩,然后高真空精馏(真空度小于20Pa,温度100℃左右),得无色油状液体5.16g,气相色谱分析其纯度为99%,收率59.3%,1H2NMR(CDCl3)δ∶3.41(s,4H,CH2), 3.67(s,6H,CH3)。
2.3 32羟基戊二酸二甲酯的制备
将Ⅱ(结构见图1)5.16g加入高压釜中,加入甲醇10mL,在1MPa下50℃反应,气相分析跟踪,反应完全后,过滤。滤液减压浓缩,得Ⅲ(结构见图1)5.2g,气相色谱分析其纯度为98.7%,收率为98.9%,1H2NMR (CDCl3)δ∶2.00(s,H,OH),2.40(d,4H,CH2),3.67 (s,6H,CH3),4.49(m,H,CH)。
2.4 32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸二甲酯的制备
氮气保护下加入5.2gⅢ,咪唑3.17g,二甲苯10mL,升温到70℃,15min内滴加含4.67g叔丁基二甲基氯硅烷的二甲苯5mL溶液,在此温度下保温8h,冷却到室温,加水10mL,洗涤,分去水层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱分离(乙酸乙酯∶正己烷=1∶9),浓缩后得无色油状液体Ⅳ(结构见图1)8.28g。气相色谱分析其纯度为98.5%,收率为96.5%,1H2NMR(CDCl3)δ∶0.08(s,6H,C H3),
1.00(s,9H,C H3),
2.40(d,4H,C H2),
3.65(s,6H,
C H3),4.49(m,H,C H)。
2.5 32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸的制备
加入甲醇15mL,氢氧化钠2.74g,搅拌使其溶解,溶解后加入Ⅳ8.28g。在室温下反应18h,浓缩,然后加入水50mL,乙酸乙酯30mL,冷却到15℃,滴加稀硫酸(20%)调p H值到3.0～3.5,分去水层;有机相中加入四氢萘5mL,水10mL,搅拌0.5 h,分层,盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得Ⅵ(结构见图1)6.68g,收率为89.3%,1H2NMR (CDCl3)δ∶0.08(s,6H,CH3),1.00(s,9H,CH3), 2.40(d,4H,CH2),3.87(m,H,CH),5.00(s,2H, O H)。
2.6 32(二甲基叔丁基硅氧基)戊二酸酐的制备
加入6.68gⅥ,醋酸酐25mL,苯30mL,升温到回流,反应4h,减压浓缩,加入乙酸乙酯20mL,有机相用碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,加入少量乙酸乙酯溶解,再滴加正庚烷析晶,抽滤,减压烘干得淡黄色的Ⅶ(结构见图1)3.73g,收率60%,熔点80～81℃,1H2 NMR(CDCl3)δ∶0.08(s,6H,CH3),1.00(s,9H, C H3),2.26(d,4H,C H2),5.00(m,H,C H)。
3 结果与讨论
3.1 发烟硫酸的质量分数对反应的影响
固定反应条件,98%的硫酸20.8g到65℃,将9.6g的Ⅰ加入硫酸中,0.5h内滴加入发烟硫酸,在65℃下反应2h。考察发烟硫酸的质量分数对反
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应收率的影响,结果见表1。
表1 发烟硫酸的质量分数对反应的影响T able1 Effect of concentration of fuming sulf uric acid
on the reaction
发烟硫酸质量分数/%收率/%
1043.9
2059.3
2557.4
5050.6
6543.7
由表1可看出,发烟硫酸的质量分数对反应收率影响较为显著,较低的质量分数可抑制副产物产生,从而提高产率。但是发烟硫酸的质量分数太低时,反应不完全,发烟硫酸的质量分数太高时,柠檬酸断键分解,反应收率降低。所以加入发烟硫酸的质量分数以20%为宜。
3.2 催化加氢的催化剂对反应的影响
固定反应条件,将Ⅱ5.16g加入高压釜中,加入甲醇10mL,在1M Pa下50℃反应,气相分析跟踪,反应完全后,过滤,滤液减压浓缩。
由表2可看出,催化剂对反应收率影响非常显著,此反应是选择性的加氢反应,从结果可以看出Raney Nickel是最佳催化剂。
表2 催化加氢的催化剂对反应的影响
T able2 Effect of hydrogenation catalysts on the reaction 催化剂收率/%
5%Pd/C69.5
10%Pd/C67.9
5%Pt/C73.2
10%Pt/C76.7
Raney Nickel98.9
3.3 反应时间对环合收率的影响
固定反应条件,将Ⅵ6.68g加入,再加入醋酸酐25mL,苯30mL,升温到回流反应,考察反应时间对收率的影响。
从表3可以看出,反应时间短,闭环不完全,收率偏低;反应时间太长,闭环的产物又分解了,导致收率降低,所以反应时间以4h为最佳。
表3 环合反应时间对收率的影响
T able3 Effect of cyclization time on the reaction 反应时间/h收率/%
242.5
350.2
460.0
556.4
648.34 结 语
以柠檬酸为原料,加入20%发烟硫酸经脱羧, Raney Nickel催化加氢还原,叔丁基二甲基氯硅烷保护,酯水解,再闭环反应4h合成目的产物,总收率为30.3%。该法原料易得,具有较高的实际应用价值。
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