This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals.It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology(1,2,3).This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals.Our goal in this revision was to update the document to reflect6years of industry experience with it,as well as an acknowledgement of acceptance criteria limitations that were present in the first edition(4).We have also endeavored to address some of the issues raised by FDA in their review of the earlier edition.
本文提供了无菌原料药生产加工有关的验证指导。它借鉴了PDA和PhRMA以前出版的无菌加工技术（1，2，3）的概念和原则。这使得该文件可以为个人和企业的无菌原料药生产提供帮助。我们在这次修订的目的是更新文件，以归纳6年来的行业经验，以及验收标准的规定，这将在第1版（4）中称述。我们还尽量列举一些FDA对其早期版本的审查中提出的一些问题。
The preparation of sterile materials in the quantity and scale used in the manufacture of bulk pharmaceutical chemicals generally requires equipment and procedures quite different from those used in the manufacture of finished pharmaceuticals.The uniqueness of the production methods for sterile bulks precludes the direct extrapolation of the process simulation approaches employed for aseptically produced sterile formulations.
原料药生产中，无菌原料在数量和规模上的准备，一般都需要与成品药的制造完全不同的设备和程序。无菌原料生产方法的独特性，排除了用于无菌制剂的无菌生产上的工艺模拟直接推断方法。
This technical report was disseminated in draft for public review and comment prior to publication.Many of the submitted comments have been included in the final document.We believe this approach accomplished the widest possible review of the document and ensures its suitability as a valuable guide to industry in the area of process simulation testing for sterile bulk pharmaceutical chemicals.
This document should be considered as a guide;it is not intended to establish any mandatory or implied standard.
这份技术报告以草案形式提前发布供公众审查和评论。大多数提交的意见将被列入最后版本中。我们相信，这种方法实现了对文件最广泛的审查，并确保作为一个针对无菌原料药的工艺模拟试验领域的宝贵的指导性文件的合格性。这份文件应被视为指南，而不是任何强制规定或标准。
Table of Conents目录
1.INTRODUCTION简介
1.1Purpose目的
1.2Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals.无菌原料药
1.3Scope范围
1.4Sterile BPC Production Technology无菌BPC生产技术
1.4.1Closed Systems封闭系统
1.4.2Open Systems开放系统
1.5Considerations需考虑事项
2.PROCESS SIMULATION CONCEPTS AND PRINCIPLES
工艺模拟的概念和原理
2.1Number and Frequency of Tests测试的数量的频率
2.2Worst Case最差条件
3PROCESS SIMULATION TEST METHODS工艺模拟的测试方法
3.1Total Process Simulation总工艺模拟
3.2Unit Operation(s)Simulations单元操作模拟
3.TEST MATERIALS USED IN PROCESS SIMULATION
工艺模拟中用到的测试原料
4.1Growth Medium Simulations培养基模拟
4.2Placebo Material Simulation安慰剂原料模拟
4.3Simulation Without Material无原料模拟
4.4Production Material Simulation生产原料模拟
5.EVALUATION OF SIMULATION TEST MATERIALS模拟测试原料的评估
5.1Evaluation of Entire Test Material全体测试原料的评估
5.2Evaluation of Test Material Samples测试原料样品的评估
6.DOCUMENTATION文件
7.ENVIRONMENTAL MONITORING环境监测
8.ELEMENTS OF PROCESS SIMULATION TESTS工艺模拟测试的要素
8.1Interventions干扰
8.2Duration of Simulation模拟的持续时间
8.3Production Batch Size/Process Simulation Test Size生产批量/工艺模拟测
试的批量
8.4Incubation Conditions培养条件
8.5Operating Procedures操作程序
8.6Staffing Considerations全体人员的考虑
8.7Campaigns活动
8.8Equipment Qualification设备资质
9.INTERPRETATION OF RESULTS AND ACCEPTANCE CRITERIA
结果的解释和可接受标准
9.1Background背景
9.2Approaches for Acceptance Criteria可接受水平的判定方法
9.2.1Quantitative定量
9.2.2Qualitative品质
10.FAILURE INVESTIGATION AND CORRECTIVE ACTION
失败调查和纠正措施
11.PERIODIC REASSESSMENT定期再评估
APPENDIX1,SELECTION AND STERILIZATION OF TEST MATERIALS
附件1，测试原料的选择和灭菌
APPENDIX2,DEFINITIONS
附件2，定义
APPENDIX3,REFERENCES
附件3，参考文献
1.INTRODUCTION简介
1.1.Purpose目的
The preparation of sterile bulk pharmaceutical chemicals requires the combination of classical chemical/biological production methods with the well-defined concepts for the preparation of sterile materials.The integration of these fields entails process equipment and operating procedures which are often substantially different from ordinary practice in either discipline.This document outlines process simulation practices for sterile bulk pharmaceutical chemicals(sterile BPCs),utilizing concepts drawn from both bulk pharmaceutical chemical operations and sterile product manufacturing and adapted to fit the unique nature of these materials.It presents options for determining the adequacy of aseptic operations performed during large scale manufacturing while allowing for realistic acceptance criteria for such operations.
无菌原料药的制备需要典型的生化生产方法与无菌原料制备的明确的概念相结合。这些领域的整合使所需要的工艺设备和操作程序实质上往往与通常做法不同。本文件概述了无菌原料药（无菌BPCs）的工艺模拟实践，系统采用批量原料药作业和无菌产品制造的概念以适合这些材料的独特性质。报告在允许这些作业的实际验收标准的同时，陈述了在大规模生产中无菌作业的充分性的鉴定观点。
The aseptic procedures utilized in the production of sterile BPCs can be evaluated using a process simulation methodology.However,in certain instances the use of a microbiological growth medium in a bulk manufacturing plant can pose significant problems.It is often necessary to consider other simulation options which pose less potential risk to the manufacturing area.It is useful to utilize a narrower definition of a process simulation in these cases.The following definitions make a clear distinction between possible methods:
无菌BPCS生产过程中使用的无菌流程可以用工艺模拟方法论来评估。然而，在某些情况下，在批量制造工厂中微生物培养基的使用可能造成重大问题。常常有必要考虑能减少对生产区域构成潜在风险的其他模拟方案。利用这些案例中工艺模拟的狭义定义是非常有意义的。以下定义明确区分了各种可行方法：
1.Process Simulation(without microbiological growth media)
工艺模拟（无微生物培养基）
Method of evaluating an aseptic process employing methods which closely approximate those used for sterile materials using an appropriate placebo material.
与使用适当安慰剂原料的无菌原料评估方法相类似的无菌工艺的评价方法.
2.Process Simulation(with microbiological growth media)
工艺模拟（有微生物培养基）
Method of evaluating an aseptic process using a microbial growth medium employing methods which closely approximate those used for sterile materials(5).
与无菌原料评估方法相类似的使用微生物培养基的无菌工艺评价方法。The process simulation test also provides a way to evaluate changes made to an aseptic processing operation which might affect the sterility of the final product.It can be useful in identifying potential weaknesses in an aseptic processing operation which might contribute to the microbiological contamination of the product.
这个工艺模拟试验也提供了一种方法来评估可能影响最终产品无菌状态的无菌工艺操作的变更。它可以有助于鉴定在无菌工艺操作中潜在的可能导致产品微生物污染的弱点。
1.2.Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals无菌原料药
For the purposes of this document,a sterile bulk pharmaceutical chemical is defined as a sterile material derived from chemical,fermentation or semi-synthetic sources which is final packaged or stored in bulk form.The bulk material may be an active pharmaceutical ingredient(API)or an excipient.Sterile BPCs are typically solids,but may be solutions or suspensions.
本文的目的是定义无菌原料药是那些最后以批量的形式包装或存储的由化学药品，发酵物或半合成品中获得的无菌原料。这些批量原料可能是一个活性药物成份（API）或赋形剂。无菌BPCs通常是固体，但也可能是溶液或悬浮液。
1.3.Scope范围
This document addresses the validation of aseptic processing during sterile bulk manufacturing activities(referred to as primary manufacturing in many parts of the world).It describes methods and procedures for the conduct of process simulation tests,including crystallization,separation,purification,drying,milling,blending and bulk packaging of sterile bulk pharmaceutical chemicals which are aseptically produced.Aseptic operations required in the preparation of sterile formulations are not a part of this document and have been addressed by PDA elsewhere(4).
本文件涉及到无菌原料生产活动（在世界的许多地方也叫作基础生产）的无菌工艺的验证。它描述了管理工艺模拟实验的方法和程序，包括结晶，分离，纯化，干燥，磨粉，混合与无菌生产的无菌原料药的批量包装。无菌配方准备所需的无菌操作不包括在这份文件中，而在PDA（4）中被陈述。
1.4.Sterile BPC Production Technology无菌BPC生产技术
The preparation of sterile bulk materials entails the completion of a series of unit operations under aseptic conditions.The equipment utilized for these aseptic unit operations is sterilized using a validated procedure prior to the introduction of the sterile BPC.Depending upon the process,the equipment may be classified as either a "closed"or an"open"system(see below).While it is recognized that a"closed" system is generally preferred,there are process and equipment limitations such that "open"systems are the only means available for the execution of certain unit operations.The process train for a sterile BPC may include both"open"and"closed" portions.The test methods used for the process simulation must include all portions of the system whether"open"or"closed"and transitions between them(see Section3).
大宗无菌原料的制备需要在无菌条件下完成一系列的单元作业。这些无菌单元操作所使用的设备在引进无菌BPC之前预先采用已验证的程序进行了灭菌。该设备根据工艺可以分类为“封闭”或“开放”系统（见下文）。人们认识到，虽然一个“封闭”系统被普遍采用，但由于工艺及设备的限制，“开放”系统对于某些单元操作来说是唯一可以利用的系统。无菌BPC的工艺培训可以既包括“开放”又包括“封闭”部分。在工艺模拟过程中使用的测试方法必须包括系统的所有部分，不论是“开放”或“封闭”，或者是它们之间的过渡系统（见第3节）。
1.4.1.Closed Systems封闭系统
A"closed"system is one that is designed to prevent the ingress of microorganisms by means of physical separation from the surrounding environment.A"closed"system:“封闭”系统是旨在通过物理分离方法来防止周围环境中的微生物的侵入。“封闭”系统：
?Is constructed,installed and qualified in a manner which demonstrates integrity is maintained throughout the full range of operating conditions,and over a time
period inclusive of the longest expected usage(i.e.,manufacturing campaign).The qualification is done according to a formal protocol,following generally accepted engineering principles,and is documented.
封闭系统的建造，安装和资格认证的方式在整个运行环境中保持完整性，并且在一段时间内包含最长的预期使用（即生产活动）。资质确认遵循普遍接受的工程原则，根据正式方案完成并文件化。
?Is sterilized-in-place or sterilized while closed prior to use using a validated procedure
在位灭菌或使用验证过的程序在使用前封闭灭菌
?Can be utilized for its intended purpose without breach to the integrity of the system
可以利用其达到预期目的而不破坏该系统的完整性
?Can be adapted for fluid transfers in and/or out while maintaining asepsis 保持无菌的状况下可适用液体的流进和/或流出。
?Is connectable to other closed systems while maintaining integrity of all closed systems(e.g.,Rapid Transfer Port,steamed connection,etc.)
在保持所有封闭系统的完整性的同时可与其他封闭系统连接（例如，快速传输接口，蒸汽连接等）
?Is safeguarded from any loss of integrity by scheduled preventive maintenance.
通过定期预防性维护以避免产生完整性损失。
?Utilizes sterilizing filters for sterilization of process streams which are integrity tested and traceable to each product lot.
利用除菌过滤器进行工艺线的灭菌，过滤器进行了完整性测试并可追溯到每一个产品批次。
By virtue of their design,closed systems provide a substantially increased measure of protection to the materials processed within.Where a sterile BPC can be processed in its entirety within closed systems,the risk of contamination is negligible.
由于他们的设计，封闭系统提供了内部加工原料的加强保护措施。无菌BPC可以在整个封闭的系统内处理，污染的风险是可以忽略的。
1.4.
2.Open Systems开放系统
An"open"system lacks one or more of the features of a"closed"system.
“开放”系统缺乏一个或多个“封闭”系统的特征。
1.5.Considerations要考虑的事项
A holistic approach must be used to adequately validate and control aseptic processes.
A process simulation test is only a point-in-time representation of the capabilities of an aseptic processing system,including environment,equipment,procedures and personnel.要充分验证和控制无菌加工过程必须使用一个全面解决办法。一个
工艺模拟测试只是一个无菌处理系统能力在某个时间点的反映，包括环境，设备，程序和人员。It does not ensure that sterile bulk materials produced at other times will have the same level of microbiological quality.它并不能保证在其他时间生产的大宗无菌原料将有相同的微生物质量水平。However,through control and validation of related processes,such as environmental monitoring,qualification of personnel and validation of cleaning and sterilization cycles,it is possible to maintain
the level of asepsis demonstrated during the process simulation test.但是，通过相关工艺的控制和验证，如环境监测，人员评估和清洗以及灭菌周期的验证，就有可能在这个工艺模拟测试中保持无菌水平。Therefore,it is important to validate the related sanitization and sterilization processes independently,such as
sterilization/depyrogenation of the product,sterilization of the process equipment including product contact surfaces,sterilization of containers(intermediate and final packaged bulk),and support systems such as air,water,or nitrogen(6,7,8).因此，重要的是要独立验证相关的消毒和灭菌过程，例如产品的灭菌/除热原，工艺设备的灭菌，包括产品接触表面，容器的灭菌（中间和最终包装），以及支持系统，如空气，水，或氮（6，7，8）。
Confidence in the sterility of a specific production lot is gathered through a number of process controls and procedures including:documented and validated sterilization/sanitization procedures,in-process controls regulating the production process,environmental monitoring,comprehensive batch records,extensive qualification of process equipment,and training of operating personnel.
对一个具体生产批次的无菌状况的确信是通过大量的工艺控制和程序获得的，其中包括：记录和验证过的灭菌/消毒程序，对生产过程监察的实时过程控制，环境监测，全面的批记录，工艺设备的全方位确认，和操作人员的培训。
2.PROCESS SIMULATION CONCEPTS AND PRINCIPLES
工艺模拟的概念和原理
2.1.Number and Frequency of Tests试验的次数和频率
For a new facility or production process,process simulations can be performed as part of the overall validation.Initial process simulation tests,if performed,are conducted after equipment qualification,sterilization process validation,and personnel training have been performed,and environmental monitoring has demonstrated that the new facility is under the desired state of control(9,10,11).If a process simulation test fails in the absence of this supportive work,identification of a possible root cause will usually be more difficult.Three consecutive successful process simulation tests are performed when evaluating a new facility or process.Prior to release of the new facility,or new process for production use,acceptable results from these process simulation tests should be achieved to demonstrate the reproducibility of the process.对一个新的设施或生产工艺，工艺模拟应该作为所有验证的一部分。初次工艺验证应该在设备确认、灭菌工艺验证、人员培训已经完成并且环境监测显示新设施已经处于预期的受控状态之后进行(9,10,11)。如果没有作这些支持性的工作，工艺模拟实验失败的话，将很难确定其可能的根源。当评估一个新的设施或工艺时，应进行三次连续成功的模拟工艺试验。在正式批准一个用于生产的新设施、
新工艺之前，应该取得这些工艺模拟测试的可接受的结果，以证明工艺的可重复性。
In existing facilities,a process simulation test program should be considered for each aseptic process.Additional process simulation tests may be considered to evaluate changes to procedures,practices or equipment configuration(See Section 11—Periodic Reassessment).在现有设施中，工艺模拟测试程序应被考虑到每个无菌工艺中。还可以考虑使用额外的工艺模拟试验来评估程序、实践或设备配置的变更（见第11期再评估表）。
Process simulations for closed systems can be performed after sterilization to confirm the acceptable sterilization of the systems as well as the appropriateness of the procedures employed within.The duration of campaigns for closed system may be established through physical monitoring of such aspects as pressure differentials,leak rates,filter integrity tests,etc.and is further supported by a preventive maintenance program.End of campaign process simulations are thus not required for the closed portions of a process system.The duration of campaigns for open systems may be confirmed through appropriate process simulations conducted at the end of a real or simulated campaign.封闭系统的工艺模拟可以在灭菌后实施，以确认该系统的灭菌合格性以及内部程序的适当性。封闭系统中工艺模拟的持续时间可以通过如压力差，泄漏率，过滤器完整性测试等物理等方面的监测来确定，并进一步被预防性维修计划所支持。因此一个工艺系统的封闭部分不需要终止工艺模拟活动。开放系统中工艺模拟的持续时间可以通过真实或模拟的工作结束时进行的适当的工艺模拟来被确认。
2.2.Worst Case最差条件
One of the more prevalent techniques used in the validation of pharmaceutical processes is the employment of"worst case"scenarios.在制药工艺验证中使用的比较普遍的技术之一是采用“最差条件”方案。The use of"worst case"situations is intended to provide a greater challenge to the process,system or equipment being validated than that experienced under routine processing conditions.采用“最差条件”的目的是对所验证的工艺、系统、设备提供一个比在一般工艺条件下更大的挑战。If,under the circumstances of the"worst case"challenge,acceptable results are achieved,then there is greater confidence in the reliability of the system under more normal situations.如果在“最差条件”的挑战下，仍能够达到预期的可接受标准，那么在正常条件下，对系统的可靠性将有更高的信心。Process simulation tests readily lend themselves to"worst case"challenges.Some of the types of challenges which may be employed where possible are:工艺模拟实验很容易进行“最差条件”的挑战。下面提供了一些类型的挑战：
?using materials,equipment,utensils and other items which have remained in the aseptic processing area for extended periods after sterilization。使用的原料、设备、器具等在灭菌后于无菌工艺区保留时间超出期限。
?using the maximum number of personnel necessary to process the batch。
使用所需最大数量人员处理批次。
?increasing the time period between the completion of equipment sterilization and the start of the process simulation。
增加完成设备灭菌与开始工艺模拟之间时间间隔
?using a growth promoting medium or placebo material in the process simulation test rather than an inhibitory material。
在工艺模拟试验中使用促生长培养基或安慰剂，而不是使用有抑制性的物料。?performing a process simulation test after completion of the last lot in a production campaign。
在最后的生产批次完成后进行工艺模拟试验。
The conduct of a process simulation for a sterile bulk typically includes activities and manipulations that are specific for its execution.对于无菌原料的工艺模拟的进行通常包括大量特定的活动和操作。These added steps introduce a higher potential for contamination than is inherent in the routine process and pose an increased risk for process simulation failure.相比固有的常规工艺，这些额外的步骤导致了更高的潜在污染，增加了工艺模拟失败的风险。
In the development of protocols or procedures used for the definition of process simulation tests,the use of"worst case"challenges such as those described above is an essential element of a well-founded program.在制定用于定义工艺模拟试验的方案或程序时，使用上面提到的“最差条件”的挑战是完成一个良好方案的必要因素。The"worst case"challenges selected may vary based upon the specific type of process simulation utilized(see Sections3and4).对“最坏条件”的挑战的选择可能会根据运用的工艺模拟的类型特点有所不同（见第3和4章）。Risk assessment approaches such as hazard analysis and critical control point(HACCP),failure effects mode analysis(FEMA)or fault tree analysis(FTA)may be used to determine appropriate challenges.风险评估方法，例如HACCP、FEMA或FTA可以用于确定合适的挑战。
3.PROCESS SIMULATION TEST METHODS工艺模拟试验方法
The application of these general procedures to any specific aseptic procedure may require modification of the methods described herein.These adaptations should be accomplished in a manner which will not improve the results of the simulation, relative to routine operations.
这些一般程序在用于任何特定的无菌过程时可能需要对本文所述的方法进行修改。但修改需要注意不改变模拟结果以及相关惯例操作。
The conduct of process simulation tests for sterile bulk pharmaceuticals entails
simulation of the process from the point of sterilization through to the completion of bulk packaging.Sterile bulk processes generally consist of a series of unit operations which in total comprise the production processes.对无菌原料药的工艺模拟试验，必须从灭菌开始到完全包装结束全过程的模拟。无菌原料工艺的总生产工艺一般由一系列的单元操作构成。For the purposes of process simulation it may be appropriate to conduct evaluations around either a single operation or a group of operations.Provided that all of the unit operations utilized in the production of a sterile BPC have been evaluated in an appropriate manner,the segmented approach to simulation can be as suitable as a comprehensive test involving all of the unit operations in a single simulation.基于工艺模拟的目的，围绕一个操作或一组操作来进行评估可能比较适当。如果一个无菌BPC生产中所使用的所有操作单元都以适当的方式进行评估，那么分段模拟方法与一个全面的、在一次单独模拟中涉及所有操作单元的测试一样是非常合适的。The decision whether to perform the process simulation as a single integrated test or in trials based upon one or more unit operations must consider the pros and cons of each approach.It should be recognized that the decision to conduct an overall simulation or step-wise simulation approach is independent of the use of microbiological growth media or other materials in the simulation.决定是执行单一的整体的工艺模拟测试还是执行基于一个或多个单元操作的工艺模拟测试必须考虑每种方法的利弊。
应当指出的是，对整体模拟或分步模拟方法的选择不受微生物培养基或其他物料在模拟中的使用的约束。
3.1.Total Process Simulation总工艺模拟
In this type of simulation,the entire aseptic process is evaluated in a trial which follows the process from where the materials are first made sterile,through subdivision into containers for shipment.在这种模拟方式中，整个无菌过程的评价是从材料首次被无菌化到分装运输的整个过程来评价的。
Advantages优点
?The simulation may be able to follow the process more closely than a series of smaller simulations.相比一系列的小型模拟测试，该模拟测试更加贴近工艺。
?Requires less time to complete than a series of smaller simulations.相比一系列的小型模拟测试，该模拟测试更加节省时间。
Disadvantages缺点
?If contamination is detected the identification and correction of sources is more difficult than in a unit operation simulation.如果发现污染，污染源的识别和纠正比单元操作模拟更加困难。
?In the event of failure,the entire simulation must be repeated after corrective measures have been taken.在发生故障时，整个模拟必须在采取纠正措施后重复测试。
?Will generally require the use of a single test material(either liquid or solid) throughout the entire simulation which may introduce significant differences in the simulation and in how contamination might occur when compared to the routine production process.通常会要求在整个模拟测试中使用单个测试物料（或液体或固体），这样会引起模拟中的巨大差异，和常规的生产工艺相比，有可能发生污染。
3.2.Unit Operation(s)Simulations单元操作模拟
In this form of simulation,a series of individual trials are conducted covering all of the steps in the aseptic process.Where the simulation is performed in several steps, the establishment of an acceptance criterion must address the cumulative contribution from each of the unit operations.Thus the total numbers of organisms detected over the entire process must be considered.在此模拟的方式中，进行的一系列个别试验涵盖了无菌工艺的所有步骤。在进行模拟的几个步骤中，一个接收标准的建立，必须来自各单元操作的经验累积。因此，在整个工艺中发现的生物总数必须予以考虑。
Advantages优点
?If contamination is detected,the corrective measures can focus on a smaller portion of the overall process.如果发现污染，纠正措施可以侧重于整个工艺的一小部分。
^Evaluation of the effects of changes to a specific part of the process can be restricted to a limited number of steps.对工艺的一个特定部分变更的影响的评价，可以限定在有限数量的步骤中。
?In the event of failure of a portion of an individual simulation,only that simulation which failed may need to be repeated after corrective action has been taken.
当个别模拟的一部分发生故障时，在采取纠正措施后只需要重复那个发生故障的模拟即可。
?In some aseptic processes,this approach may resemble the actual process more closely.在某些无菌工艺中，这种方法可能与实际的工艺更为接近。
?Allows for the use of either liquid or solid test materials in different parts of the overall simulation,which may more closely resemble actual production.
允许在整个模拟中的不同部分使用液体或固体原料，这可以更接近实际生产。
Disadvantages缺点
?Requires more time to perform than a total process simulation.
相比总工艺模拟该方法需要更长时间。
?May require some degree of overlap to evaluate the overall process.
对整个工艺的评价可能需要一定程度的重复。
?The methods required to evaluate individual unit operations may require more handling of sterile materials to accommodate a segmented process simulation.
个别单元操作的评价方法可能需要更多的无菌材料处理，以适应分段的工艺模拟方法。
?A larger number of environmental monitoring samples must be taken during each of the individual process simulations.
在每个个别工艺模拟中需要采取更多的环境监测样本。
4.TEST MATERIALS USED IN PROCESS SIMULATION
工艺模拟使用的测试物料
Independent of the decision on whether the aseptic process is to be simulated in total or in unit operation fashion,consideration must be given to the selection of a material to be utilized in the simulation.The choices are:a microbiological growth promoting media,placebo material,simulation without material or actual product material (generally an excipient).With each choice there are of course certain advantages and disadvantages.Materials that inhibit microbiological growth should not be used.If a test material is utilized,a further decision between a liquid or powder material is also required.Those firms that have chosen to segment the process simulation according to the various unit operations may elect to make different selections for the test material in different parts of their overall program.For example,in sterile BPC simulations with a crystallization step,a liquid material may be used during simulation of the early steps,and a powder material in those steps which follow the crystallization step.不管是决定采用总无菌工艺模拟方式还是采用单元操作模拟方式，都必须考虑模拟使用的物料的选择。这些选择有：促进微生物生长的培养基，安慰剂物料，无物料模拟或实际产品物料（通常为辅料）。每种选择都有一定的优点和缺点。不能使用抑制微生物生长的物料。如果选择了一种测试物料，需要进一步选择使用液体还是粉末状物料。那些决定按照不同的单元操作将工艺模拟分开的公司，可能需要在整个方案中的不同部分选择不同的测试物料。例如，在带有结晶工序的无菌原料药模拟中，在早期步骤模拟阶段可能需要液体物料，而结晶工序后的步骤需要粉末物料。
Inherent in the selection of a test material,and the decision to use a test material at all are considerations of potential adverse affects implicit in the use of a material.As a
general rule,nothing should be introduced into the system,whether media or placebo, which may present a problem in subsequent processing.The material(if used)must be able to be easily removed from the equipment in order to prevent an increased potential for contamination of production materials that would later enter the system.这是选择测试物料的一个固有的问题，决定究竟是否使用测试物料，需要考虑物料使用时的潜在负作用。一般原则，不能在系统中引入任何物质，不管是培养基或安慰剂，都可能在随后的加工中带来问题。为防止增加随后进入系统的产品物料的潜在污染，测试物料（如果使用的话）必须能从设备上容易清除。
See Appendix1for information on the selection,sterilization and use of test materials.
见附录1测试物料选择、灭菌和使用的信息。
4.1.Growth Medium Simulations培养基模拟
A microbial growth medium in either liquid or solid state is processed in lieu of the production materials.The microbiological growth media may be tested for microbial count or sterility depending upon the acceptance criteria requirements in the protocol.使用液体或固体状态的微生物培养基来代替生产原料。根据方案中要求的可接受标准对微生物培养基进行微生物计数或无菌测试。
Advantages优点
?Allows for the direct evaluation of the aseptic processing procedures.
允许无菌加工程序的直接评价。
?Less reliance on environmental conditions in the evaluation of the process.
在工艺评价时较少依赖于环境条件。
Disadvantages缺点
?The microbiological growth media may be overly sensitive to antibiotic materials and other innately inhibitory materials.The use of deactivating enzymes may be necessary,however their utility in large systems may be severely limited.
微生物培养基可能对抗菌性物料和其他先天性抑菌物料过于敏感。可能需要使用灭活酶，但是在大系统中会严格限制其使用。
?Cleaning of the process equipment after exposure to the microbiological growth media may represent a new cleaning procedure which must be developed and validated.
工艺设备在暴露于微生物培养基后进行清洗，表明必须开发和验证新的清洗程序。
?It adds increased risk of microbiological contamination of the facility by providing a major nutrient source when normal materials used may be innocuous or bactericidal.
另外，由于提供了一个营养来源，增加了设施微生物污染的风险，而正常使用的物料可能是无害的或杀菌的。
?Detection of contamination in large containers may be difficult.
在大容器中检测污染可能比较困难。
?Quantities of microbiological growth media required may be excessive.
所需微生物培养基的数量可能过多。
?Process simulation may have little resemblance to the actual process because of concerns regarding the media's growth promotion capability under routine operating conditions within the equipment.
由于对设备内在正常操作条件下的培养基的促生长能力的考虑，工艺模拟与实际工艺可能很少有相似之处。
?Process gases should be replaced with air to enhance microbial recovery.
工艺气体由能促进微生物回收的空气代替。
4.2.Placebo Material Simulation安慰剂物料模拟
A placebo material is substituted for the production materials and handled in a representative manner.The placebo material can be sampled for microbial count or sterility testing depending upon the acceptance criteria requirements of the protocol.使用安慰剂物料来代替生产物料，以一种具有代表性的方式处理。安慰剂物料可取样进行微生物计数测试或无菌测试，由方案中要求的可接受标准决定。Advantages优点
?Can use materials which are able to tolerate the actual processing conditions utilized in the aseptic process.
可使用能忍受无菌工艺使用的实际加工条件的物料。
?Placebo materials can be chosen such that their removal from the processing equipment after the simulation can be readily accomplished.
可选择安慰剂物料，因为在模拟后容易从加工设备上将其清除。?Placebo materials can be substantially less expensive than product or microbiological growth media,which can be a significant concern in large process equipment.
安慰剂物料的成本远低于产品或微生物培养基，在较大的工艺设备中是一项重要关注点。
?Some of the actual materials utilized in the aseptic process may be utilized.
可使用在无菌工艺中实际使用的某些物料。
Disadvantages
缺点
?Sterility or microbial count testing must be performed in order to assess whether any microorganisms are present.
必须执行无菌或微生物计数测试，以评估是否存在微生物。
?Cleaning of the process equipment after exposure to the placebo may represent a new cleaning procedure which must be developed and validated.
工艺设备在暴露于安慰剂后的清洁，表明必须进行新清洁程序的开发和验证。?The placebo material must be evaluated for lack of inhibitory effects on microorganisms.
安慰剂原料必须进行对微生物无抑制效应的评估。
?The sterilization of powder placebos must be validated.
粉末安慰剂的灭菌必须验证。
?Testing of large quantities of material may be required.
可能需要对大量的原料进行测试。
4.3.Simulation Without Material无物料模拟
This is a simulation performed in the absence of materials.This approach has been used to evaluate operating procedures and personnel performing discrete aseptic manipulations, e.g.,subdivision into final containers.The aseptic production processes are simulated using the procedures,personnel,equipment and components ordinarily utilized in the aseptic process.Immediately after completion of the simulation,extensive microbial sampling of product contact surfaces and personnel is performed.Alternatively or in addition,a flush of the process train with a suitable medium can be employed.The surface sampling results are utilized to determine microbial count or sterility depending upon the acceptance criteria requirements of the protocol.
这是一种无物料状态下进行的模拟。利用该方法来评估操作程序和进行间断式无菌操作的人员，例如再次分装进最终容器。使用无菌工艺通常使用的程序、人员、设备和部件来模拟无菌生产工艺。完成模拟后，立刻进行产品接触表面和人员的大量的取样。还可选择或额外地，使用合适的介质冲洗工艺链。利用表面取样结果来判定依方案中要求的可接受标准而定的微生物计数或无菌测试的结果。
Advantage优点
?The absence of materials eliminates cleaning(except for sampling residues,if any), microbial count or sterility testing,inhibition and recovery studies associated with the use of either a growth media or a placebo material.
无物料模拟无需进行与培养基或安慰剂物料的使用相关的清洗（抽样残余除外，如有）、微生物计数或无菌测试、抑菌性和回收性的研究。
Disadvantages缺点
?The ability to detect microorganisms may be limited due to uncertainty in sampling methods and recovery efficiency.
由于取样方法和回收率的不确定性，检测微生物的能力可能受到限制。?Conducting accurate and successful recovery validation may be difficult.
进行准确的和成功的回收率验证可能比较困难。
?Relies on the microbial evaluation of product contact surfaces.
依赖于产品接触表面的微生物评估。
4.4.Production Material Simulation产品物料模拟
This is a simulation that is performed using actual production materials(generally an excipient).The material can be sampled for microbial count or sterility testing depending upon the acceptance criteria requirements of the protocol.
使用实际生产物料(一般是辅料)进行模拟。该物料能取样后进行微生物计数或无菌测试，由方案中的可接受标准决定。
Advantages优点
?The process being simulated may utilize identical processing conditions as those used in production.
模拟工艺可利用等同于生产中使用的加工条件。
?The materials used for the simulation are known to be compatible with the processing equipment.
模拟使用的物料与工艺设备相兼容。
?No specialized cleaning of the equipment is necessary,the routine methods used after the production can be employed with confidence.
设备不需要特殊的清洁，确信可以使用生产后使用的常规方法。Disadvantages缺点
?Sterility testing or microbial count determination must be performed.
必须进行无菌测试或微生物计数测定。
?The production material must be evaluated for lack of inhibitory effects on microorganisms,or a neutralizing agent must be added.
必须评价生产物料对微生物没有抑制作用，或必须添加中和剂。
?The production materials may be extremely costly.
生产物料可能很昂贵。
?Testing of large quantities of material may be required.
需要测试大量的物料。
5.EVALUATION OF SIMULATION TEST MATERIALS
模拟测试物料的评价
Regardless of the material chosen for use in the simulation trial,it is important to evaluate that material to determine whether microorganisms were present as well as its microbial growth support characteristics.
不管模拟试验选择使用的是什么物料，对物料进行评估都很重要，以判定是否存在微生物或支持微生物生长的特性。
5.1.Evaluation of Entire Test Material全部测试物料的评价
The entire quantity of material(product,placebo or growth medium)utilized in the simulation is evaluated.This can be accomplished by filtration(after reconstitution for solid materials)through an appropriate sterilizing grade filter or by direct incubation of filled containers.The filter is tested to quantify the microbial bioburden of the material.Care must be taken to test(and reconstitute if necessary)using methods,controls,procedures,equipment and facilities which will not introduce contamination into the material being tested.The entire quantity of material can be subjected to microbial count or sterility testing depending upon the acceptance criteria requirements of the protocol.
评价模拟试验中所使用的所有物料（产品、安慰剂，或生长培养基）。这个评估可通过适当的无菌级过滤器（对固体物料要溶解后）进行过滤，或已灌装容器的直接培养来实现。测试过滤器以量化物料的微生物负荷。特别注意使用的测试方法（必要时溶解）、控制、程序、设备和设施，测试时不得将污染引入物料中。所有的物料应接受微生物计数或无菌测试，决定于方案需要的可接受标准。
Advantages优点
?Evaluates all of the material processed in the equipment.
评价设备中加工的所有物料。
Disadvantages缺点
?Testing of large quantities of material is required which can prove quite cumbersome.
需要测试大量的物料，比较繁重。
?Validation of sampling and testing methods,including the sterilization of all apparatus.
取样和测试方法的验证，包括所有装置的灭菌。
?Limited information is available for use in detecting the source of contamination in the event of failure.
发生故障时，检测污染源能利用的信息很有限。
?Isolation and identification of microorganisms from the filter may be difficult with certain materials.
某些物料从过滤器分离和鉴定微生物可能很困难。
?The test(and reconstitution)procedures may introduce contamination into the sample.
测试（和溶解）程序可能会引入污染到样品中。
?Poorly suited to powder materials where the handling required to prepare the material for test in this fashion has substantial potential for the introduction of contamination.
不太适合粉末物料，粉末物料需经过处理以用来准备供试物料，极有可能引入污染。
?Direct incubation mandates a pass/fail acceptance criteria.
直接培育提供了一个合格/失败的可接受标准。
5.2.Evaluation of Test Material Samples测试物料样品的评价
Samples may be taken to assess the potential for contamination at intervals during the process simulation.These samples may be of benefit in identifying when and where contamination was introduced into the process train.The use of a sampling method for either the qualitative or quantitative confirmation of process asepsis is inappropriate.
在工艺模拟期间应定期取样以评价潜在的污染。这些样品对确定何时和何处对工艺链引入了污染很有益。使用取样的方法对工艺无菌性进行定性或定量的确认是不适当的。
6.DOCUMENTATION文件
Documentation is one of the most important elements of a process simulation test program.Regulatory bodies will rely heavily on the documentation to judge the adequacy of the simulation.
文件是工艺模拟试验方案的最重要的要素之一。法规管理机构非常依赖文件来判断模拟的适当性。
The first step is to define the process to be simulated.The process generally is defined as all steps from the sterilization of the sterile BPC,solvents,reactants,containers and to the point the final sterile BPC is sealed in its shipping container.The process definition should include a description of all points that require aseptic intervention. Once the process has been clearly defined,the simulation protocol(s)or procedures can be written.These documents should include but not be limited to the following information:
第一步是定义模拟的工艺。工艺一般定义为，包含从无菌原料药，溶剂，反应物，容器的灭菌，直到最终的无菌原料药密封进发货容器中的所有步骤。工艺定义应包括需要无菌干预的所有要点的描述。一旦工艺清楚定义后，可编写模拟方案或程序。这些文件应包括但不仅限于下列信息：
Identification of the process to be simulated
确定所模拟的工艺。
?Identification of the process train and equipment to be used
使用的工艺链和设备的确定。
?Type of container/closure to be used
使用的包装容器/密封的类型
?Number of personnel participating
参与的人员数量
?Test material to be used
使用的测试物料
?Environmental monitoring to be performed
进行的环境监控
?A copy of the batch record to be used
使用的批记录的副本
?Acceptance criteria to be utilized
使用的可接受标准
?Description of the documentation required for the final report
最终报告所需要的文件的描述
?Rationale for the"worst case"parameters chosen.
选择的“最差状况”参数的基本原则
The above list should not be considered all-inclusive.Other factors may have to be considered due to the nature of the process to be simulated.
上述列表不能认为以全部列出。按照所模拟的工艺的特性应考虑其他因素。Execution of the protocol is generally performed through the use of a batch record. The batch record gives detailed instructions on how to perform the process simulation test(s).It should be written in the same format as a normal batch record and contain the normal data and sign-off https://www.doczj.com/doc/6b10391022.html,rmation which normally would be attached to a batch record also should be attached to the simulation batch record,i.e., sterilization records for equipment,containers,and utensils,etc.The next step is to document the following:
方案的执行一般通过使用批记录完成。批记录给出了进行工艺模拟试验的详细指导说明。应按照与正常批记录相同的格式填写，包括正常数据和签名元素。正常需要附加于批记录的信息也应附加在模拟批记录后，即设备、容器和工具等灭菌记录。下一步是用文件记录下列信息：
?Number of organisms detected,if any
检测到的生物体的数量，如有
?Results of environmental testing performed.
进行的环境测试的结果
The final report is a summation of the data from the batch record,bioburden testing of simulation material and environmental monitoring samples.Based upon this information,a conclusion is formulated regarding the acceptability of the manufacturing process and facility.
最终的报告是批记录、模拟物料的生物负荷测试和环境监测样品的数据总结。以此信息为基础，形成关于生产工艺和设施的可接受性的结论。
7.ENVIRONMENTAL MONITORING环境监控
Details concerning elements of an effective environmental monitoring program, including sample site selection,sample frequency,alert and action levels, methodology and interpretation of data,can be found in the literature(12).
关于有效的环境监测方案要素的细节，包括取样位置选择，取样频率，警戒和行动限，方法和数据的解释，可在参考文献(12)中找到。
8.ELEMENTS OF PROCESS SIMULATION TESTS工艺模拟测试的要素
This section contains important general information to consider when conducting process simulation tests.These issues play an important role in effectively simulating the production process.
该部分包括了进行工艺模拟试验时需要考虑的重要常规信息。这些问题对生产工艺的有效模拟很重要。
8.1.Interventions干扰
Process simulation tests must include the normal activities that occur during an aseptic process(i.e.,equipment adjustments,container-closure re-supply,sampling, etc.)in order to substantiate the acceptability of those practices in routine operation. Non-routine(corrective)interventions may be incorporated into the process simulation.It is possible that non-planned interventions may occur during the simulation and that it will be necessary to correct for fluid leakage,equipment malfunction,etc.To the extent that these types of problems occur on their own,and are rectified during a successful process simulation test,they can be defended as acceptable during normal operations(1,13).
工艺模拟试验必须包括无菌工艺期间会出现的正常活动（即设备调整、包装容器-密封再供应，取样等），以证实这些行为在正常操作中的可接受性。非常规（纠正）干扰可结合进工艺模拟中。在模拟时可能会出现非计划的干扰，进行流体泄漏、设备故障等的纠正是必要的。对于这些类型的问题本身出现的程度，在工艺模拟试验中进行成功矫正以后，在正常操作时能够辩护为是可接受的。
8.2.Duration of Simulation模拟持续时间
Process simulation tests should be of sufficient duration to evaluate the normal manipulations necessary for the process.Activities such as initial set-up activities, changing equipment and manual maintenance operations should be included in the process simulation tests.Process simulation tests also should be of sufficient duration to include a representative number of routine and atypical interventions which might occur during an actual production operation.Where they are part of normal operations, gown changes,breaks and shift changes should be simulated.The time duration of the process simulation has greatest relevance in operations such as milling and
附件3 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —
合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。 4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制—2 —
医药工业洁净厂房设计规范 第一章总则 第1.0.1条为了贯彻执行国家《药品生产质量管理规范》（以下简称ＧＭＰ），提出符合ＧＭＰ要求的生产厂房、设施及设备的设计要求，特制订本规范。 第1.0.2条本规范适用于新建、改建和扩建的医药制剂、原料药和药用辅料的精制、干燥、包装工序，直接接触药品的药用包装材料、无菌医疗器械等医药工业洁净厂房的设计。 第1.0.3条医药工业洁净厂房诉设计必须贯彻国家有关方针、政策。做到技术先进、确保质量、安全实用、经济合理，符合节约能源和保护环境的要求。 第1.0.4条医药工业洁净厂房的设计，既要满足当前产品生产的工艺要求，也应适当考虑今后生产发展和工艺改进的需要。 第1.0.5条在利用原有建筑和设施进行洁净技术改造时，可根据生产工艺要求，从实际出发，充分利用现有的技术设施，符合因地制宜的原则。 第1.0.6条医药工业洁净厂房的设计应为施工安装、维护、管理、检修、测试和安全运行创造必要的条件。 第1.0.7条医药工业洁净厂房的设计除应执行本规范外，还应符合现行的国家标准、规范和规定的有关要求。 第二章生产区域的环境参数 第一节一般规定 第2.1.1条为了保证医药产品生产质量，防止生产环境对产品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
注2：空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》中有关规定； 注3：对于空气洁净度为100级的洁净室，室内大于等于5μm尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数值是可靠的。 第2．2．2条药品生产有关工序和环境区域的空气洁净度等级按国家CMP等有关规定确定。 第2．2．3条洁净室内的温度和湿度应符合下列规定： 一、生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，以穿着洁净工作服不产生不舒服感为宜。空气洁净度100级、10000级区域一般控制温度为20～24℃，相对湿度为45～60%。100000级区域一般控制温度为18～28℃，相对湿度为50～65%。 二、生产工艺对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺要求确定。 第2．2．4条洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值： 一、非单向流洁净室总送风量的10～30%，单向流洁净室总送风量的2～4%； 二、补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量； 三、保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。 第2．2．5条洁净室必须维持一定的正压。不同空气洁净度的洁净区之间以及洁净区与非洁净区之间的静压差不应小于5Pa,洁净区与室外的静压差不应小于10Pa。 青霉素等特殊药物生产洁净区，固体口服制剂配料、制粒、压片等工序洁净区的气压控制，应符合第8.5.1条要求。 第2．2．6条洁净室和洁净区应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300LX，但不宜低于150LX。对照度要求高的部位可增加局部照明。
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
《中国科技教育·理论版》2012年第4期 化学合成原料药车间设计探讨 薛龙中核第四研究设计工程有限公司050021 摘要本文结合化学合成原料药的特点，就合成车间车间布置设计思路、设计过程中注意要点及设计经验作一简单的介绍。 关键词化学合成原料药布置易燃易爆 化学合成原料药是指工业生产中各种化学原料在一定条件下通过化学反应得到具有一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各种指标的原料药生产方法。 化学合成原料药车间（以下简称合成车间）设计的优劣，对原料药厂家的生产至关重要。而车间布置是工艺设计中的重要部分，只有合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。本文仅就合成车间的设计谈谈自己的体会。 1．合成车间的特点 1）反应过程复杂，操作工序较多，设备台数较多；2）一般使用大量酸、碱、有机中间体和有机溶媒，车间对防火、防爆、防腐等要求较高；3）设备数量多，管道量大，需合理布置操作面；4）尽量利用位能考虑物料的输送；5）充分考虑危险工艺的布置；6）原料药精烘包（精制、烘干、包装）岗位按GMP要求。 合成车间一般均由连续几步化学反应组成，其反应步骤有特定的顺序，反应过程也有繁简不同，另外合成车间设备多、管道多，并且生产过程自动化水平不高，仍以间歇手工操作为主，因此在车间布置时应充分考虑上述因素，进行车间合理布置。 2．合成车间布置原则 2.1 合成车间布置以满足工艺生产要求为前提，以工艺流程为基础，从利于生产操作和便于生产管理的角度出发，认真考虑功能性区域的划分及设备布置设计。 1）顺工艺流程布置，使之上下纵横相呼应，确保水平方向和垂直方向的连贯性，尽量缩短物料运输路线，节约能源；2）相同设备或同类设备、性质相似及联系密切的设备相对集中布置，以便于集中管理、统一操作，节约定员；3）设备垂直方向布置不仅充分考虑人员操作台通道，还需考虑设备检修、物料运输所需运行空间；4）厂房空间设计中充分考虑设备相关联的附属设备、管件的操作高度，还需考虑搅拌设备的安装检修高度；5）公用物料、公用工程等各种管线相应集中布置；6）对于车间内精烘包岗位，按GMP要求，根据不同剂型对原料药的不同洁净等级要求设控制区、洁净区，布置于此区域的设备；7）从工艺生产流程及生产管理角度出发按生产区划分车间不同分区。 2.2 合成车间布置应满足安全、环保及职业卫生的要求。 1）有毒的生产岗位在车间布置时必须考虑严格的隔离、防护措施，应避开人流较集中的区域，并设置缓冲区域防止事故蔓延；2）对于易燃、易爆的生产岗位，在不严重影响工艺流程的条件下，尽量相对集中布置，控制面积，并按规范设置泄爆窗；3）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；泄压面的设置应避开人员集中的场所和主要交通道路；4）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；5）使用腐蚀性介质的岗位，应加强尾气吸收，并考虑相应设施所占有的空间位置；6）充分利用车间的自然通风和自然采光；7）产生噪声、放热等岗位宜邻外墙布置；8）化学合成原料药车间布置必须满足现行有关防火防爆、消防、配电等方面的规范和规定。 3．根据工厂实际确定合理的合成车间厂房型式 合成车间在厂区内可占面积及位置及在厂区与其它建筑物、构筑物的相对位置，往往在工厂
附件2 无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药） 1.目的 为指导和规范无菌原料药生产企业开展无菌工艺模拟验证，充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保无菌原料药的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌原料药的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —
合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产全过程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估现有控制措施的有效性。模拟试验方案设计时，应充分考虑风险评估的结果。 4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。 4.3 如生产线有多种无菌生产工艺，应采用风险管理的模式，在综合评价不同无菌生产工艺的基础上设计模拟试验方案，以评价每种无菌工艺过程的可靠性。 4.4 如无菌生产工艺存在显著差异，宜对每种工艺开展模拟试验。 5.无菌原料药生产工艺及模拟范围 无菌原料药的无菌生产工艺通常为：原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采用除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取无菌操作技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。 —2 —
摘要 本设计为年产15吨的替米沙坦车间工艺设计。在本设计中，我采用4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯发生取代反应，最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应，产率依次为71.2％、82％和86％。根据任务书要求，设定301天为基准，替米沙坦的年产量为15吨。 在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应。然后根据设计绘制了工艺流程框图。其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图[1]。然后根据《药品生产管理规》等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法。
【关键词】年产15吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算 Abstract The design of 15 tons of telmisartan workshop process design.In this design, I use is 4 - methyl - 2 - propyl benzene and 1 h - imidazole - 6 - formic acid and N - methyl o-phenylendiamine as raw material after ring condensation reaction, and - bromine biphenyl, 4 '- 2 - methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan process.The main steps of the design for the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was 71.2%, 82% and 86% in turn.According to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons. In this design, we first through the literature data of telmisartan and its raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and toxicology.Then
课程设计任务书 一设计题目 诺氟沙星甲基化过程工艺设计 二工艺条件 原料参数一览表 设产品的年产量为393吨，终产品诺氟沙星甲基化物的纯度为95%，诺氟沙星投料富余系数为1.05，反应转化率均为100%，甲基化收率99%，总收率为86%，用活性炭抽滤时，活性炭损失为20%（重量比），假设其它中间体及最终产品均无损失。 每年工作日为330天（具体见设计题目分配方案），每天24小时连续运行。 三、设计内容 1.设计并选择较为合理的工艺路线、完成反应原理； 2..进行物料衡算和能量衡算、工艺条件的确定； 3.写出较为完整的课程设计说明书（不少于2000字）。 四、设计要求 1.在规定时间内完成设计内容 五、时间 14周） 4周（11 ~
六、参考书 1.《制药工程学》主编：王志祥出版社：北京化学工业出版社 2010年第 二版 2.《化工原理》主编:谭天恩窦梅周明华出版社：化学工业出版社，2010 年第三版 4.《化工机械基础》主编：刁玉玮，王立业，喻健良出版社：大连理工大学出 版社 2006年第六版
前言 甲磺酸培氟沙星为喹诺酮类抗菌药，有广谱抗菌作用，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷白菌属、伤寒、沙门菌属以及流杆感菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌亦有一定的抗菌作用。本品对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅有轻度作用。本品为杀菌剂，作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶。主要适用于肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等格兰氏阴性杆菌所致的各种感染，如支气管及肺部感染、肾盂及复杂性尿路感染、前列腺炎、细菌性痢疾或其他肠道感染、伤寒及沙门菌属感染和皮肤软组织感染等，也可用于葡萄球菌感染病例。 本次设计内容中所采用的工艺是以诺氟沙星为原料，与甲醛、甲酸甲基化生成培氟沙星，再与甲烷磺酸成盐，的甲磺酸培氟沙星，后精制得到产品。本路线工序较短，对反应条件，反应设备的要求也不高，而且生产成本呢较低，最适合于工业化大规模生产的。总收率达86%。再经过回收，精制等工序，可以制得。 这次课程实际是对甲磺酸培氟沙星甲基化工段的车间工艺设计 由此工艺可知,甲磺酸培氟沙星的合成工艺还是比较复杂，甲基化工段涉及到反应阶段、加氨中和阶段、离心甩料阶段，各个阶段的物料衡算、能量衡算都要核算，加上设备选型、车间和管道设计等等，因此设计的任务相当庞大。这不仅要求我们要有扎实的专业理论知识，更要有灵敏的理解感悟的实验能力，同时要学会自己掌握时间与节奏来完成设计任务。其成果包括了工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、设计说明书的撰写。在设计中，我们刚开始无从下手，对于任务书上的含量、纯度、水分含量、湿度等概念的理解还不够深刻，但是经过查阅很多文献，静下心来仔细研究、摸索，和同学、老师的不断交流沟通，对于我们的设计目标有了一个清晰明确的认识。 本设计为初步设计，我按照设计任务书所要求内容，一步一步完成，但由于经验不足，理论和实践知识不够扎实，在设计中还存在不足之处，诚请老师给予指出和修正。
一车间布置及管道设计 1. SICOLAB车间布置设计包括两方面内容，一是指有制剂车间的工厂与周围环境的布局和工厂本身制剂车间与其他车间之间的布局，称为工厂布置，二是指车间内部设备等的布置，称为车间设备布置。 2. 在开始车加你布置设计前首先要收集设计依据和原始资料，包括明确产品大纲和生产规模，厂区位置和水文气象地址资料，然后做为多方比较，确定流程和布置。 3. 由于制剂厂的产品室一种防治人类疾病，增强人体体质的特殊产品，因此制剂车间布置时，除了要遵循一般化工车间布置原则外，还需遵循一些特殊原则。 4. SICOLAB车间布置与工艺流程，设备选型有着密切的关系，当流程，设备改动时，土建工程也随之而改动，并会影响通风，照明等工程。 5. 因此制剂厂布置要按照可行性研究报告的研究结果确定产品方向和规模，按GMP标准开展设计。 6. 室外实际参数的内容包括稳定和相对湿度，室外风速和年主导风向及频率，大气压力，室外大气尘，厂房周围的环境情况等。 7. 室内计算参数包括室内温度湿度基数及其允许波动范围，室内空气洁净度，流速，噪声，振动及压力等。 8. 洁净地区和污染地区室外大气尘浓度可相差十倍至几十倍，这就造成了高效过滤器使用寿命有的1—2年，而有的却高达10年之久的差别，此外，如果室外环境特别干净，若达到1000级洁净度，末级过滤器可以不采用高效过滤器，而采用中效过滤器或亚高效过滤器，但在污染地区则完全不可能。 9. 设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大，尤其是制剂生产。 10.工艺对设备的选择除了材料外，还要尽量选择密闭，自动化，联动化，以减少操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才能符合GMP要求。11.根据投资省，上马快，能耗少，工艺路线紧凑等要求，制剂厂建造一单层大面积厂房最为合适，若再设计为无窗厂房就更理想。 12.在初步设计阶段，完成了无量衡算和热量衡算后，还要进行管道计算，其主要内容是进行管径计算和选择棺材。 二制剂车间土建设计 1. 制剂车间和其他工业厂房的显著区别在于制剂车间以有一定洁净度要求的车间。他除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净车间的要求。 2. SICOLAB洁净厂房可以分为洁净生产区，洁净辅助区和洁净动力区三个部分。 3. 洁净生产区内布置有各级别洁净室，是洁净厂房的核心部分，通常认为经过吹淋室或气间室后就是进入了洁净生产区。
典型原料药车间的设计要点 原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 1.1高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 2原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下：
GMP对制药厂房设计的要求 1.总则 制药厂房的工程设计是为药品生产能达到保障质量要求而创造合格的布局、合理的生产场所。它是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。 GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。 要做到符合生产流程要求并防止交叉污染和混杂（所谓混杂是指因厂房平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品的误操作使不合格品继续加工包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤），厂房的合理布局显得特别重要，在进行新厂建设或老厂改造时，必需认真地反复推敲平面布置。 2.医药工业洁净厂房洁净度等级划分 药品生产微生物检查要求 药品生产洁净室(区)空气洁净度级别 注：①300 000级是参考美国联邦标准洁净室和洁净区内空气浮游粒子洁净等级。 ②空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理局《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。
③对于空气洁净度为100级的洁净室，室内100尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数据是可靠的。 3.药品生产洁净区划分
罐装前不经除菌过滤的制品及其配置、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；①罐装前需经除菌过 滤的制品及其配置、合 并、精制、添加稳定剂、 佐剂、灭活剂除菌过 滤、超滤等； ②体外免疫诊断试剂 的阳性血清的分装、抗 原－抗体分装； ③粉针剂中的灭菌瓶 胶塞冷却储存室、分装 室、无菌更衣室、无菌 缓冲走廊。 ①原料血浆的合并、非低温提取、 分装前的巴士消毒、轧盖及制品最 终容器的清洗等； ②口服制剂其发酵培养密闭系统 环境（暴露部分需无菌操作）； ③酶联免疫吸附试剂的包装、配 液、分装、干燥；胶体金试剂（PCR）、 纸片法试剂等体外免疫试剂； ④深部组织创伤用制品和大面积 体表创面用制品的配制、灌装。 4.制药生产简介及洁净区的划分 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分 用于口服剂生产的生产流程示意及环境划分 粗品或 浓缩液活性炭溶剂 包装桶过筛结晶分离干燥 清洁贮存包装混粉过筛内包装材料清理入库 注： 10万级洁净区域 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分 用于灌装前需经除菌过滤的生物制品 抗生素粗活性溶玻璃瓶瓶纯注射
灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)
1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此X畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭
GMP车间设计 GMP ——Good Manufacturing Practices for Drug " :指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质,到生产厂房,设施,建筑,设备,仓储,生产过程,质量管理,工艺卫生,包装材料与标签,直至成品的贮存与销售 的一整套保证药品质量的管理体系. GMP的基本点是为了要保证药品质量,必须做到防止生产中药品的混批,混杂污染和交叉污染,以确保药品的 质量. GMP基本内容涉及到人员,厂房,设备,卫生条件,起始原料,生产操作,包装和贴签,质量控制系统,自我检查,销售记表,用户意见和不良反应报告等方面.在硬件方面要有符合要求的环境,厂房,设备;在软件方面要有可靠的生 产工艺,严格的管理制度,完善的验证系统. 1 、车间GMP设计 车间设计任务中的车间布置设计是关键,要求以工艺为主导,并在其他专业如总图,土建,设备,安装,电力,暖风, 外管等密切配合下完成车间工艺布置: (1)生产区应有足够的平面和空间,要有足够的地方合理安放设备和材料,防止不同药品的中间体之间发生混 杂,防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染. ①存放待检原料,半成品的面积;②中间体化验室面积;③设备清洗面积;④清洁工具间面积; ⑤原辅料的加工,处理面积; ⑥存放待处理的不合格时原材料,半成品的面积,以免错误投产. (2)有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行; (3)相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施; (4)在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间; (5)原辅料,半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显,待验品,合格品和不合格品应有足够区域存放并严 格分开,存放区与生产区的距离要尽量缩短; (6)全车间的人流,物流应简单,合理,避免人流,物流混杂; (7)不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接; (8)应有足够宽的过道,结合处注以标志以防混药; (9)应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物) 的洗涤,干燥室,并符合相应的空气洁净度要求; (10)应有设备及容器具洗涤区. 在满足工艺条件的前提下,有洁净级别要求的房间按下列要求布置: ①洁净级别高的洁净室(区)宜布置在人员最少到达的地方,并宜靠近空调机房; ②不同洁净度等级的洁净室(区)宜按洁净度等级的高低由里及外布置; ③空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中; ④不同空气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施,如设置更衣间,缓冲间,传递窗等; ⑤洁净室(区)的净化空气如何循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染. 洁净室(区)内安装的水池,地漏不得对药品产生污染;100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时,手部应及时消毒;10000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域;100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌. 质量部门的设计要求: ①检验室,中药标本室,留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开; ②生物检定室,微生物检定室,放射性同位素检定室应分别设置; ③有特殊要求的仪器应设专门仪器室; ④对精密仪器室,需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置. 2、原料药生产车间GMP设计
今日，国家药品监督管理局发布了《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，作为实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的指导性文件，指南计划于2018年10月1日生效。 指南全文如下： 无菌工艺模拟试验指南 （无菌制剂） 1. 目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2. 定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3. 范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4. 原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计
且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。 4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。 5. 无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 模拟试验是一个系统性工程，通过模拟无菌生产工艺全过程，证实生产过程中无菌保障措施的有效性。应从以下几方面关注模拟试验的设计与实施： 6.1无菌工艺模拟试验的前提条件 在无菌工艺模拟试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统等验 证已完成，并达到了可接受的标准。 6.1.1 工艺设备、公用系统和辅助设施已按照预期完成了设计、安装、运行确认及与无菌生产有关的性能确认。 6.1.2 已对工艺设备、公用系统、辅助设施，如高压灭菌设备、配液罐、隧道烘箱等的灭菌方法完成了相应的验证。物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。 6.1.3 药液及产品接触的气体、设备组件、容器、器具等灭菌工艺或除菌工艺的验证已经完成。 6.1.4 无菌生产区域的气流及环境达到了设计要求，并能稳定运行。但不得采用对环境或者器具进行过度灭菌或消毒的方式提高无菌保证水平。 6.1.5 根据无菌生产工艺要求建立了相关受控操作文件。
原料药车间的设计
典型原料药车间的设计要点
原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP 生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 1.1高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 2原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒高温加热或反应大量放热，设计时都应该考虑冷凝回流系统，以减少有机溶媒的挥发。
无菌原料药培养基模拟灌装试验 指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年七月2
目 录 1 目的 (4) 2 定义 (4) 3 范围 (4) 4 总则 (4) 5无菌生产工艺 (5) 5.1无菌结晶工艺 (5) 5.2无菌冻干工艺 (5) 5.3无菌喷干工艺 (6) 5.4 无菌防护技术 (6) 6 模拟试验实施过程 (6) 6.1开展模拟试验的前提条件 (6) 6.2基于无菌风险的模拟试验方案设计 (7) 6.3模拟介质的选择与评价 (8) 6.4模拟介质的配制 (9) 6.5模拟介质的灭菌 (10) 6.6结晶工艺过程的模拟……………………………………………… <10> 6.7冻干工艺过程的模拟……………………………………………… <11> 6.8喷干工艺过程的模拟……………………………………………… <12>
6.9模拟灌装数量和持续时间………………………………………… <12> 6.10容器装量 (12) 6.11最差条件的选择 (12) 6.12 模拟试验过程的干预设计 (13) 6.13模拟试验过程的监测 (14) 6.14培养基的培养与观察 (14) 7 模拟试验可接受标准与结果评价 (15) 8 模拟试验失败后的调查与纠正措施 (15) 9 开展试验的周期与再验证 (15) 10 无菌模拟试验局限性 (16) 11 术语 (16) 12 参考文献 (17) 2
无菌原料药培养基模拟灌装试验指南 （征求意见稿20160725） 1 目的和依据 为指导和规范无菌原料药生产企业开展培养基模拟灌装试验，以充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保所生产无菌原料药的无菌安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2 定义 本指南所指的培养基模拟灌装试验是指采用无菌的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，以评价该无菌工艺无菌保证程度的一系列活动。 3范围 本指南涵盖了无菌原料药培养基模拟灌装试验的基本要求、不同工艺模式的特殊要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 4 总体要求 为确保药品的无菌要求，在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以及现有控制措施的有效性，并在试验方案设计时给予考虑。 1
1 主题内容与适用范围 本文件规定了培养基模拟灌装试验的程序和要求。 本文件适用于培养基模拟灌装试验的管理。 2 引用标准 《药品生产质量管理规范》2010年修订 3 术语 培养基模拟灌装试验（以下简称试验）：英文名称MFT——Media Fill Test的英文缩写，是用一种模拟替代物质来模拟整个无菌生产过程，在所得的模拟产品中加注培养基，再对所得的全部培养基样品进行无菌培养。培养基模拟试验是无菌生产工艺的验证手段，是任何非最终无菌药品生产必须进行的一项验证。 最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 4 职责 4.1 生产部门负责试验方案的制定、组织实施、试验报告的撰写、偏差的报告等。 4.2 质监中心负责试验培养基的促生长试验、灌装物的培养等。 4.3 质量保证部负责试验过程的监督管理。 5 管理规定 5.1 试验目的：规范公司培养基模拟灌装试验，评估无菌原料药和无菌制剂的生产工艺，为所生产产品无菌性的可信限度达到可接受的合格标准提供证据，证明其具有生产无菌原料药和无菌制剂的能力并具有可重现性，符合现行GMP要求和相关技术指南要求。 5.2 试验要求 5.2.1 试验频次 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。培养基模拟灌装试验按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。单一规格品种再验证周期为半年，正常生产的多规格品种每一规格再验证周期为一年。每位无菌操作人员每年至少参加一次成功的培养基模拟灌装试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。 5.2.2 试验批量及容器的数量、装量 培养基灌装批量及容器的数量、装量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培