收稿日期:2008-07-22
项目编号:国家自然科学基金项目(编号:30670683);安徽省自然科学基金项目(编号:070413264X )作者单位:230001 合肥 安徽医科大学附属省立医院神经外科通信作者:傅先明
·综述·
事件相关电位和功能磁共振成像
金 璞 综述 傅先明 牛朝诗 审校
[摘要] 事件相关电位和功能磁共振成像是近些年来,用以研究脑某些疾病和机制的强有力工具。本文结合目前国内外对事件相关电位和功能磁共振的研究进展,对其的研究现状、优势和局限以及两种方法的联系点等进行综述。
[关键词] 事件相关电位;功能磁共振;事件相关功能磁共振成像
中图分类号:R445.2 文献标识码:A 文章编号:1008-2425(2008)05-0312-04
随着脑电和脑成像技术的问世和发展,使得人们逐步揭开大脑机制的神秘面纱。本文较为详细地
介绍事件相关电位(ERPs )及功能磁共振成像(fM -RI )以及它们相同的切入点-事件相关功能磁共振技术的研究概况。
一、事件相关电位事件相关(脑)电位(Event -related brain po -tentials ,ERPs )就是当人对对象进行认知加工时,通过平均叠加从头颅表面记录到的大脑电位。脑的高级功能活动所产生的电信号通常比自发电位小,被湮没在自发电位中难以观察。采用计算机叠加技术可将这种信号从自发电位中提取出来,即事件相关电位(E RPs )[1]
。它是一种特殊的诱发电位,可以反映认知过程中大脑的神经电生理变化。所以,也称为“认知电位”(cognitive po tentials )。ERPs 与EEG 的区别在于,人们习惯上仍把EEG 称为脑的“自发电位”,用意就在于区别与特别安排的刺激引出的电位,而后者常被称为“诱发电位”(Evoked Po -tentials )。包括:视觉诱发电位(VEP )、听觉诱发电位(AEP )和体感诱发电位(SEP )。它们是指神经系统经特定,单刺激而诱发出来的并与该刺激直接向关联的电位。而ERPs 则与刺激种类无关,而与刺激的认识、期待和判断相关联的电位[2]。E RP 测试时所用的刺激不是单一的,必须有两种以上的刺激组成刺激序列或刺激范式。如,听觉刺激,可有短声、纯音、语音、言语以及其他自然或非自然声音;视觉刺激,可有不同强度和色调的光、单词、语句、图象和照片等等;感觉刺激,如电流、机械刺激和按压等
等[2.3]
。目的就是要启动认知过程的参与。经典的ERPs 刺激方法是Oddball 范式。事件相关电位
(E RPs )通过高灵敏度的电极和放大器,脑电装置可以探测头皮表面上产生的微弱电位,从而为理解人们的不同行为状态提供精确的信号。例如,在深度睡眠状态下,脑电的特点是高低振幅交替出现。在睡眠的其他阶段或各种觉醒状态时,这种形式的变化也是可以预见的。由于每个人在脑功能正常时,脑电波的模式是固定的、持久不变的,因此人的脑电波记录能用来寻找大脑功能不正常时的客观表征。然而,这种测量脑电信号的方法在洞察认知过程方面还存在许多的局限性,而事件相关电位能弥补这些方面的不足。这种方法是从总体的脑电信号中提取被唤起的反应。这个被唤起的反应或事件相关电位是嵌在脑电波中的极微弱的信号。
其成份较多,主要有P80、N100、P200、N200、P300和N400。其中P80、N100、P200,为外源性成分,受刺激物理特性影响;N 200、P300、N400等为内源性成分,与受试者的精神状态和注意力有关。现在E RPs 的概念范围有扩大趋势,广义上讲,ERPs 还包括失匹配阴性波(M MN ),伴随负反应(CNV )等。P300又是内源性成份中备受人瞩目的一项,其亚成份还可分为P3a 和P3b 。从现在的研究中发现,P3a 一般作为新异刺激出现,而P3b 则代表靶刺激引出的P300波。P300可以为智能障碍提供神经电生理的依据,临床应用广泛。此外,N400在研究人类语言功能方面的价值,也正逐渐得到人们的重视。
进程有锁时(time-lock)关系,具有毫秒级的时间分辨率。它可以和行为数据,比如反应时间(reac-tion time,RT)结合起来,以研究认知加工过程的规律。它的主要缺点:①空间分辨率低,只能达到厘米级。②依赖数学推倒实现脑电的源定位[4],如偶级子源定位。偶极子拟合的原理是用假设的位于真实头的3层球模JQ内的若干偶极子来解释观察到的头皮上的电磁信号,并通过迭代不断修正偶极子的位置与朝向以取得最佳解[7]。近年来,随着脑电记录的导联从32导联,发展到64导联、128导联,甚至256导联,使得其空间分辨率大增,ERPs技术开始显得越发成熟。
二、功能磁共振成像(functional mag netic reso-nance imaging,fM RI)
是在磁共振(M RI)基础上发展起来的新技术,出现于20世纪90年代。它是由基于血氧水平(bold oxy genation level dependent,BOLD)的大脑活动成像,微观水活动性成像(弥散(diffusion)/灌注(perfusion)成像)和微观血管血液动力学(脑血流和血容量)成像3种成像技术组成[1]。现在最常用的是基于血氧水平(BOLD)的大脑活动成像,即fM RI。fM RI是一种确定血氧含量是否增加的技术。其原理是:人脑在内外刺激作用下,当处于功能活动状态,神经活动兴奋性水平增强,局部脑组织血流、血容积及血氧消耗增加,这就导致脑激活区静脉中血氧浓度增高,脱氧血红蛋白相对减少。脱氧血红蛋白是顺磁物质,氧合血红蛋白是逆磁物质。将这种磁性物质的相对增减记录下来,就可反映相关脑区的激活状态。这种技术不需要放射性示踪物质,因而应用上较为方便[5]。
由于fM RI的无创性以及技术本身的迅速发展,这一领域的研究已经从上世纪90年代初单纯研究单刺激或任务的大脑皮层功能定位,发展到目前的多刺激和(或)任务在脑内功能区或不同功能区之间的相互影响;从对感觉和运动等低级脑功能的研究,发展到对高级思维和心理活动等高级脑功能的研究。
三、事件相关功能磁共振(event-related fM-RI,efM RI)
ERPs和fM RI在此找到了一个共同的切入点。事件相关fM RI是,将刺激-反应引起的神经系统对相关事件的变化呈现在fM RI信号上;其中刺激
,对个别刺激组做出选择性的平均。从设计理念上,事件相关功能磁共振借用了事件相关电位的刺激设计,强调刺激的随即化。此显然不同于90年代初刺激的“组块设计”(block-desig n)。组块设计的特点是以组块的形式呈现刺激,在每一个组块内同一类型的刺激连续、重复呈现,这至少需要两种类型的刺激,其中一类是任务(task)刺激,一类是控制(contro1)刺激。通过对任务刺激和控制刺激引起的脑局部血氧反应的对比,了解与任务相关的脑结构的活动。1998年,Buckne r提出了一种新的设计即事件相关(或称单次试验,single tria1)设计。采用这种设计时,一次只给一个刺激,经过一段时间间隔再进行下一次相同或不同的刺激。它的核心是基于单次刺激或行为事件所引发的血氧反应,刺激呈现后,BOLD信号逐渐增强,达到峰值后又缓慢地降到基线(baseline)水平。刺激持续时间(stimulus duratio,SD)很短,在有的视觉实验中为34ms,一般1.5s左右;刺激间隔时间(inter-stimulus inter-val,ISI)较长,16s左右,以利于BO LD信号降至基线水平。事件相关设计基于一次刺激的血氧反应,组块设计基于多次刺激的累计效应。近来应用fM-RI的认知神经科学实验越来越多地应用事件相关设计。事件相关fM RI是以毫米水平的精确程度,记录大脑在一个瞬间的活动状况,从而为研究认知神经科学提供了适合的技术手段[8]。
1.事件相关设计的基本范式和原理
(1)慢速呈现事件相关设计 慢速呈现设计的基本特征是刺激呈现的事件间隔(SOA)相对较长,通常在12s或者以上。由于当前功能磁共振成像研究主要采用BOLD的成像方式,而单个事件所诱发的典型的BOLD信号持续的时间大概在12～16 s。因此,在慢速事件相关设计里,可以粗略地忽略前后刺激所引发的信号重叠,也不考虑BO LD信号的饱和与叠加的线性等问题,而可以直接采用时间锁定(time-lo ck)的方法,分离出单个刺激所导致的信号变化。
(2)快速呈现事件相关设计 快速呈现事件相关设计特点就是刺激呈现的事件间隔相对较短(不需要间隔12s或者以上),可以在2～3s。因此,在快速呈现刺激的条件下,必然要考虑前后两个刺激引发的BOLD信号的叠加和相互干扰问题,这就构成了快速呈现事件相关设计和慢速呈现事件相关设
计在原理上的本质差异。在对快速呈现事件相关设计所得的数据进行统计分析时,第一步就是要从混合的BOLD信号中分离出单个刺激诱发的信号。当前一个常用的方法是在一般线性模型(G LM)的基础上采用去卷积(deconvolve)算法来实现。显然,这种方法的一个前提是BOLD信号具有线性叠加性。分离出单个事件所对应的BO LD信号以后,其余的统计分析思路就与慢速呈现事件相关设计非常类似。
2.事件相关功能磁共振成像的应用
从1998年Rossen等[8]绘制事件相关fM RI首张草图以来,目前国外大多的研究仍集中在基础领域。Timo thy等[9]人收集95例被试者,研究不同年龄段人员词语处理时脑内激活的情况。所有参与人员均为右利手,母语为英语。所采用的任务控制是:①动词相对应的名词。比如刺激是“轿车”,那正确的反应应该是“司机”,以此类推。②反义词。比如刺激是“上”,那正确的反应应该是“下”。③押韵词。比如刺激是“H A T”,那正确的反应是“CAT”。选择这些词作为任务的原因是他们类似于先前所进行的研究,使的研究结果具有可比性。结果发现,不论任务类型如何,成年组和未成年组有43个区域出现相同的激活,主要为左右额叶、扣带回前,后部、枕颞叶和丘脑。成年组和儿童组有77个区域出现有统计意义上的差别。其中37个区域差别跟操作(per-fo rm ance)上有关,40个区域差别归类为年龄相关因素(age-related effects)。这40个区域中30个表现为随着年龄增加,活动下降的情况,主要分布在额中回、扣带回前部、右额叶、顶叶中部和扣带回后部;另外10个区域表现为正相关性,主要集中在额皮质的左外侧和背内侧以及左顶叶。Odile等[10]收集22例平均年龄34.4岁OCD(obsessive-com-pulsive disorde r)患者,7例男性、15例女性,22例平均年龄29.9岁正常对照11名男性,11名女性参与实验。采用事件相关功能磁共振技术,任务序列有6个状态构成,包括1个基线(baseline)状态和5个设计(planning)状态,受试看到一个开始构型(starting configuration)并同时出现目标构型(tar-g et co nfiguration),要求被试计算从开始构型转换到目标构型需要多少步。两种可能的答案被显示出来,从中选择一个正确结果。这个实验由三个色球组成,都被安放在垂直柱上。被试要求说出要达到目标构型的最少步数。结果发现,额叶至纹状体应答能力下降,并且主要集中在前额背外侧皮质到尾状核。同时发现,OCD患者可能是由于代偿性缘故,扣带回前部、前额叶腹外侧皮质和海马回活动均有所加强。说明存在设计能力受损的OCD患者其背外侧额叶-纹状体的反应亦下降,而这可能是OCD一个重要特点。
Cynthia等[11]将事件相关功能磁共振应用于研究严重抑郁症(major depression)患者,发现:抑郁症患者左杏仁核、纹状体腹侧和顶额叶皮质活动减弱。经过抗抑郁治疗后,患者的扣带回、纹状体腹侧和小脑活动有所增强。Rober t等[12]通过功能磁共振,采用事件相关设计,证明了背外侧额前皮质(dorsolate ral prefrontal o rtex,DLPFC)在长期记忆(lo ng-term memo ry)中的重要性。Weissman 等[13]用事件相关功能磁共振的方法研究前扣带回皮层尾部(dACC)在注意方面的作用时,发现dACC 在注意任务相关刺激(task-relevant stim uli)中有重要地位。它的激动可以减少偏差事件(distrac-ting events)对注意的影响。对解释人类为何能在吵闹的环境中只注意自己喜欢的信息,而筛选掉无用的信号。而这对人类来说,又是个极其重要的自我保护机制。
2003年,王岩等[14]人利用事件相关功能磁共振技术探测人类颜色和运动知觉区的特点。结果发现颜色刺激主要激活第四视觉区(V4),但颞中回复合体+(M T+)也有激活;运动刺激主要激活M T +,但V4也有一定激活。因此推断:V4主要参与颜色知觉,但在一定程度上也参与运动知觉;M T+的主要功能是运动知觉,一定程度上也参与颜色知觉的加工。王美豪等[15]应用该技术记录12例右利手健康对象在序列手指运动过程中运动准备与运动执行大脑皮层的功能活动。发现:与运动准备有关的激活主要集中在双侧运动前区(PM C)前部,双侧后顶叶(PPC)后部;与执行有关的激活区主要集中在对侧初级运动区(M1),双侧辅助运动区(SM A)本部;而双侧辅助运动区前部,双侧运动前区后部在运动准备与执行过程都有激活。于兵等[16]选取24名脑瘫脑室旁白质软化症患儿,12例健康儿童志愿者运用efM RI研究。发现正常对照的激活区位于原始视觉区(primary visual co rtex,PVC),24例PVL患儿中,4例在PVC区没有激活,6例激活区体积明显减小,7例激活区易位,另有3例激活区明显减小并且易位。
四、功能磁共振结合事件相关电位的联合应用
通过比较ERP和fMRI各自的优缺点后,发现ERP和功能磁共振技术在高时间分辨率和高空间分辨率能相互补充,应用到研究脑内激活源的功能定位和时间过程。但目前此类的相关研究并不是很多。Ble-dowski[17]等应用这种方法确定视觉P300的起源。健康的受试者接受包含有3个刺激的Oddball范式,其中标准刺激占90%,靶刺激和偏差刺激(或叫新异刺激)各占5%。按照靶刺激引出P3b,偏差刺激引出P3a。在记录到P3a和P3b的同时,功能磁共振也记录到了瞬时下的脑内激活区域。结果显示,P3a主要与额叶和岛叶激动相关,而P3b重要由顶叶,颞前叶产生。Busse[18]等研究复合刺激对注意影响关系的课题中,同时应用了脑电和功能磁共振技术。他们发现在有视觉刺激参与的情况下,大脑对与任务无关(task-irrele-vant)的同步声音的反应比没有视觉参与的要大。从ERP记录上看,注意功能得到改善体现在较短的一个潜伏期,同时,fMRI也确认了听皮质区激活也有改善的情况。
五、展望
任何认知功能的神经基础,往往由不同脑区组成的神经网络所构成。正常被试者的ERPs和fM-RI等的研究结果,常常可以记录到参与某一认知功能的多个脑区的激活,两者的结合有助于全面了解认知功能的神经基础。目前研究提示,fM RI和ERPs的结合不是一个简单的技术叠加,而是一种1 +1>2的过程。然而,同步脑电功能磁共振技术(sim ultaneous EEG-fM RI)目前仍有困难[19,20],主要还是集中在两种技术同步化的问题上。由于脑电采集要求的限制,在磁共振环境中,可能造成记录结果存在误差。另外,对数据分析涉及到伪迹的过滤,但是过滤后很有可能造成有用信息的丢失,这就要求需要一种更为成熟的技术来解决这个问题。
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