第五章非水滴定
第一节概述
在非水溶剂中进行滴定的分析方法，称为非水滴定（nonaqeous titration）。
溶质在水溶剂中的离解和平衡已经研究得比较清楚，而且水又价廉；与此相反，非水溶剂有异味，有毒，而且价格又贵，那为什么还要发展非水滴定呢？究其原因有三：（1）已知在水中滴定时酸或碱的K a或K b必需＞10-7，滴定曲线才有明显突跃，但有许多物质的K a或K b＜10-7，以致不能在水中滴定；（2）许多有机物在水中基本不溶或溶解甚少，以致无法在水中滴定；（3）强酸或强碱在水中全部离解为H3O+或OH-，在水中不能区分强碱或强碱，因而不能分别滴定。如果在非水溶剂中滴定，以上问题就得到了解决。
非水溶剂中的酸碱滴定，溶剂是关键。酸溶解在不同的溶剂中，这种酸的强度将不同，如苯酚在水中是极弱的酸（pK a＝10），以致不能在水中用NaOH溶液滴定，但在碱性溶剂乙二胺中，由于乙二胺接受质子的能力比水强，苯酚在其中的酸性就较强，因而可以用氨基乙醇钠（NaOCH2CH2NH2）滴定，突跃明显。同理，尿素显极弱碱性（pK a＝13.88），在水中不能用酸滴定，但可在硝基甲烷溶剂中用酸滴定。
非水滴定终点的确定，常用的有指示剂法和电位法，前者为化学分析，后者即为非水溶剂中的电位滴定。指示剂法比较简单，应用较广，但许多物质的非水滴定尚未找到合适的指示剂，所以常用电位法。在化学分析中，有许多指示剂不是单色变化，而是有几个过渡的中间色，在研究该法时，为准确判定终点时指示剂颜色变化，要以电位滴定终点时颜色变化校准，因此电位法在非水滴定中占有重要地位。终点判定除上述两种方法外，有时也用电流法、分光光度法、电导法和计温法等。这些方法和电位法相似，都是在滴定过程中测定相应的物理量变化，从而确定其滴定终点。
非水滴定应用也很广泛，但主要用于测定有机酸、碱或具有酸、碱性基团的有机化合物，当然也可以测定一些无机酸和有机盐类。故本章将重点讨论非水酸碱滴定。
第二节非水溶剂
一、非水溶剂的性质
因为本法是在非水溶剂中滴定，所以了解非水溶剂的性质非常重要。溶剂中溶质的酸碱性除与其本性有关外，还受溶剂的酸碱性、离解度和介电常数等因素的影响。因此，了解溶剂的有关性质有利于溶剂的选择。
（一）溶剂的离解性
常用的非水溶剂只有惰性溶剂不离解，其他溶剂均有不同程度的微弱离解。
K a SH为溶剂的酸度常数，可用以衡量溶剂给出质子的能力；K b SH为溶剂的碱度常数，可用来衡量接受质子的能力。水有质子的自递反应。同样，在离解性非水溶剂中也存在着溶剂的质子自递反应，即其中一些溶剂分子起酸的作用，另一些溶剂分子则起碱的作用。由于这种自身质子转移的结果，形成了溶剂化质子（SH2+）。
由于溶剂自身离解很微弱，[SH]可看做定值，则：
即在离解性溶剂中，于一定温度下，溶剂化质子和溶剂阴离子浓度的乘积为一常数，K S称为溶剂的自身离解常数或称离子积。
在表7－1中的溶剂自身离解常数，其值大小对滴定突跃的区间具有一定的影响。在强碱滴定强酸中，如以水为溶剂，ΔpH＝5.4。而在乙醇溶剂中若以乙醇钠滴定酸时，ΔpH （C2H5OH）为11.1。二者的突跃区间相差5.7个pH单位。由此可见，溶剂的自身离解常数越小，突跃区间越大。因此，原来在水中不能被滴定的酸碱在乙醇介质中有可能被滴定。应该说明的是：酸酐虽能离解，但并无溶剂化质子产生。离解产生的酸酐化乙酰阳离子比醋酸化质子的酸性还强。因此在冰醋酸中显极弱碱性不能被滴定的化合物在醋酐中则可被滴定。
（二）溶剂的酸碱性
酸溶于质子性溶剂中，则发生下列质子转移反应：
反应的平衡常数，即HA在溶剂SH中的表观离解常数：
上式表明，酸HA在溶剂SH中的表观酸强度决定于HA的酸度常数（K a HA）和溶剂的碱
度常数（K b SH
），也就是说决定于酸给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。同理，碱溶于
溶剂SH 中的平衡为： 上式同样表明，碱B 在溶剂SH 中的表观碱强度决定于B 的碱度常数（K b B ）和溶剂的酸
度常数（K a SH ）
。可见酸、碱的强度不仅与酸、碱本身授、受质子能力有关，而且与溶剂受、授质子的能力有关。某些在水溶液中不能被滴定的弱酸或弱碱，如果选择好恰当的溶剂，使其表观酸（碱）强度增加，便可以在非水溶剂中进行滴定。如中枢兴奋药尼可刹米结构中的吡啶环具有弱碱性，若溶解于冰醋酸则碱性增强，可用高氯酸的冰醋酸溶液滴定。
（三）介电常数
根据库仑定律，溶液中两个带相反电荷的离子，离子间的静电吸引力f 与溶剂的介电常数ε大小有关：2
e e
f r ε+??=?。极性强的溶剂介电常数大，溶质在介电常数较大的溶剂中较易离解；反之溶质则较难离解，常以离子对的形式存在。
同一溶质在介电常数不同而其他性质相同的溶液中，由于离解的难易程度不同而表现出不同的酸碱度。例如将醋酸分别溶于水和乙醇两种碱度相近的溶剂中，由于在介电常数高的
水中醋酸易形成水合质子（H 3O +）
，而在介电常数低的乙醇中则很少的醋酸分子解离成离子，故醋酸在水中的酸度比在乙醇中大。
★介电常数与酸碱类型的关系：
1．酸：电中性分子型HA ，阴离子型HA -，阳离子型BH +
HA ＋ SH A - ＋ SH 2+
HA - ＋ SH A 2- ＋ SH 2+
BH + ＋ SH B ＋ SH 2+
对于分子型酸HA 、阴离子型酸HA -来说，溶剂的介电常数越小，带相反电荷离子之间的静电引力越大，有利于离子对的形成，减弱了酸的强度；而对于阳离子型酸，由于在离解
过程中没有离子对形成，因此受介电常数的影响很小。
2．碱：中性分子型B，阴离子型A-、A2-
B ＋ SH BH+＋S-
A-＋ SH HA ＋S-
A2-＋ SH HA-＋S-
同样，对于分子型碱，溶剂的介电常数越小，碱性越弱；而阴离子型碱受介电常数的影响很小。
（四）均化效应和区分效应
在水溶液中高氯酸、盐酸、硫酸和硝酸是强酸，水是碱。水接受了无机酸的质子而形成另一种酸——水化质子（H3O+），无机酸给出质子后转变成相应的共轭碱。
上述酸碱反应向右进行得十分完全。即不论上述各种无机酸的酸度多强，它们溶于水后，其固有的酸强度已不能表现出来，而统统被均化为水合质子（H3O+）的强度水平，其结果使它们的酸强度都相等；盐酸和冰醋酸在水溶剂中强弱分明，但在液氨溶剂中则难分强弱，因为它们都被均化到溶剂化质子NH4+的强度水平。溶剂能均化各种酸或碱的强弱的作用称为均化效应（levelling effect），也称为拉平效应。利用溶剂的均化效应，可以滴定混合酸或碱的总量。
水能均化盐酸和高氯酸，但不能均化盐酸和醋酸，因为对醋酸来说，水的碱性太弱，质子转移反应很不完全，溶液中水化质子（H3O+）很少，因而醋酸主要以分子形式存在，由于盐酸和醋酸在水溶剂中离解反应进行的程度不同，故显示出二者酸强度的差异。溶剂这种能区分酸（或碱）强弱的作用称为区分效应（differentiating effect）。利用溶剂的区分效应可以分别测定混合酸或混合碱中各酸碱组分的含量。
均化效应和区分效应实质上是溶剂与溶质间发生了质子转移即酸碱反应的结果。一般说来酸性溶剂对共存碱有均化效应，对共存酸有区分效应；碱性溶剂是共存酸的均化溶剂，也是共存碱的区分溶剂。对于在水中不能滴定的某些弱碱，可选用酸性溶剂（如冰醋酸），使其碱度均化到溶剂阴离子（如Ac-）的强度水平，然后用标准酸溶液（如高氟酸）滴定；对于在水中不能滴定的某些弱酸，则可选用碱性溶剂（如乙二胺），使其酸度均化到溶剂化质子（NH2CH2CH2NH3+）的强度水平，然后用标准碱溶液（如甲醇钠）滴定。
酸性溶剂对共存酸起区分效应，但区分不同强度的多组分混合酸时，常用非离解性溶剂，例如，某混合酸中有最强的高氟酸、盐酸以及较弱的水杨酸、醋酸和极弱的苯酚，如以甲基
异丁酮为溶剂，用氢氧化四丁基铵的异丙醇溶液为滴定剂，可将各组分连续地分别滴定。
二、非水溶剂的分类
根据质子理论可将非水滴定中常用溶剂分为下列几类。
（一）质子溶剂：能给出质子和接受质子的溶剂，称为质子溶剂。根据其授、受质子的倾向及其能力大小，可分为酸性溶剂、碱性溶剂和两性溶剂。
1．酸性溶剂：给出质子能力较强的溶剂称为酸性溶剂。如甲酸、冰醋酸、丙酸等是常用的酸性溶剂，其中用得最多的是冰醋酸。酸性溶剂适用于弱碱性物质的滴定。
2．碱性溶剂：接受质子能力较强的溶剂称为碱性溶剂。如乙二胺、液氨、乙醇胺、丁胺等为常用的碱性溶剂。碱性溶剂适用于弱酸性物质的滴定。
3．两性溶剂：既能接受质子又能给出质子的溶剂称为两性溶剂。当溶质是较强的酸时，溶剂显碱性；溶质是较强的碱时，溶剂显酸性，属于这类的溶剂主要是醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等。两性溶剂或其与低极性溶剂的混合溶剂，适用于不太弱的酸或碱的滴定。
（二）非质子溶剂：分子中无转移性质子的溶剂称为非质子溶剂。这类溶剂可分为偶极亲质子溶剂和惰性溶剂。
1．偶极亲质子溶剂：溶剂分子中无转移性质子，与水比较几乎无酸性，亦非两性，但却有较弱的接受质子的倾向和程度不同的形成氢键的能力。常用的如酰胺类、酮类、乙腈、二甲基亚砜、吡啶等。其中二甲基甲酰胺和吡啶的碱性较明显。这类溶剂适用于弱酸或酸强度不同的混合物的滴定。二甲基甲酰胺和吡啶通常又可认为是碱性溶剂。
2．惰性溶剂：溶剂分子本身几乎无酸碱性，不参与溶质的酸碱反应，也无形成氢键的能力，这种溶剂称为惰性溶剂。常用的有苯、甲苯、氯仿、二氧六环等。
3．混合溶剂：惰性溶剂常与质子溶剂混合使用，以改善试样的溶解性，增大滴定突跃区间，从而使指示剂在滴定终点时变色敏锐。常用的混合溶剂如下：
二醇类（如乙二醇、1,2－丙二醇、二羟基二乙醚等）与烃类或卤烃混合，可用于滴定有机酸盐，生物碱或高分子化合物等。
冰醋酸－醋酐、冰醋酸－氯仿、冰醋酸－苯等，可用于弱碱性物质的滴定。苯－甲醇、苯－乙醇、苯－异丙醇、二甲基甲酰胺－氯仿等，可用于羧酸类的滴定。
三、溶剂的选择
溶剂的选择是非水滴定中最重要的问题。根据非水滴定的要求，在选择溶剂对要考虑溶剂的酸碱性、极性和质子自递常数。因为溶剂的酸碱性对滴定反应完全程度影响最大，故应首先考虑。
（1）溶剂要有适当的酸碱性。一般来说，滴定酸时，溶剂的酸性越弱越好，通常可选用碱性溶剂或非质子性溶剂；滴定碱时，溶剂的碱性越弱越好，常可选用酸性溶剂或惰性溶剂。
（2）溶剂对试样的溶解能力要强。试样在溶剂中易于溶解，滴定反应产物在所选溶剂
中应能溶解或形成晶体沉淀。如形成胶体沉淀，终点将不敏锐，结果常偏低。按相似相容原理，极性物质易溶于质子性溶剂，而非极性物质则易溶于非质子性溶剂，为此要根据试样的性质，选择适当的溶剂。
（3）溶剂应能增强被滴物质的酸碱性，而又无其他副反应。滴定弱酸时应选择碱性溶剂；滴定弱碱时应选择酸性溶剂；滴定混合酸时，应选择对其具有良好区分效应的溶剂。在选用醋酸为溶剂时要注意某些伯胺和仲胺能被醋酐乙酰化，因而影响滴定。
（4）为使试样易于溶解和得到明显的滴定突跃，要选择极性或介电常数较适宜的溶剂。在无适宜极性的溶剂时，可用极性强弱不同的溶剂，以一定的比例混合，调配成介电常数较适宜的混合溶剂。对于极性试样，常先用极性较强的溶剂溶解，然后再加适量的弱极性溶剂，使介电常数较小，使终点突跃明显。
（5）溶剂纯度要高。在非水酸碱滴定时，溶剂不应含有酸性或碱性杂质，否则应精制。溶剂中若含有水分，会影响滴定的结果，应予以除去。
（6）选择的溶剂要安全、价廉、粘度小、挥发性低、易于回收和精制。
第三节 非水酸量法
在非水溶剂中用酸标准溶液滴定碱的方法称为非水酸量法。
一、溶剂
滴定弱碱时应选择酸性溶剂，使弱碱的强度被拉平到溶剂阴离子（S -）水平，滴定突跃才会明显。冰醋酸是最常用的溶剂，但应注意其中所含的水分影响滴定突跃，使指示剂变色不敏锐，故应加入计算量的醋酐，与水反应转化为醋酸：
M V V M ρωρω×××××醋酸醋酸醋酸水醋酐水醋酐醋酐
＝ 例 若分析纯冰醋酸含水0.2％，在配制1000mL 比重为1.05的冰醋酸中应加入比重为1.08，含量为97％醋酸多少毫升？
解
根据化学反应：
醋酐与水的反应比为
1:1
二、标准溶液
滴定碱用的滴定剂主要有高氯酸、2,4－二硝基苯磺酸、对甲苯磺酸、2,4,6－三硝基苯磺酸、氟磺酸、三氟甲烷磺酸等。其中最常用的是高氯酸，通常选用冰醋酸作溶剂，配成冰醋酸溶液。市售高氯酸为含HClO 4 70％～72％的水溶液，需加入计算量的醋酐以除去其中的水分。高氯酸与有机物接触，易发热并引起爆炸。高氯酸与醋酐混合时，也会剧烈反应而放出大量的热量，因此配制时应先用冰醋酸将高氯酸稀释，然后在不断搅拌下滴加醋酐。
注意：配制高氯酸的冰醋酸溶液时，由于溶质与溶剂均含水，因此加入醋酐的量应综合考虑。
标定高氯酸标准溶液常以邻苯二甲酸氢钾为标准物质，结晶紫为指示剂。
邻苯二甲酸氢钾在水溶液中标定氢氧化钠时作为酸，而在冰醋酸中标定高氯酸时则作为碱。当然也可用碳酸钠或水杨酸钠为标准物质标定HClO4溶液，但需以喹哪啶红或α－萘酚苯甲醇为指示剂。
为节省溶剂，非水滴定中通常使用10mL滴定管，称取试样的重量要以消耗高氯酸溶液8mL计算。由于消耗标准溶液体积小，故非水滴定一般需将滴定结果用空白试验校正。
冰醋酸的体积膨胀系数为1.1×10-3/℃，比水约大5倍，所以高氯酸的冰醋酸标准溶液标定时和测定试样时的温度若相差过大，将造成较大误差。药典规定两者温差超过10℃时，标准溶液应重新标定，若未超过10℃则可根据下式将高氯酸浓度加以校正：
式中0.0011为冰醋酸的体积膨胀系数；t0为标定高氯酸时的温度；t1为测定试样时的温度；C0为t0时高氯酸标准溶液的浓度；C1为t1时高氯酸标准溶液的浓度。
三、指示剂
滴定碱常用的指示剂有结晶紫、喹哪啶红、α－萘酚苯甲醇、橙黄IV、亮绿、二甲基黄等。
1．结晶紫：最为常用，配成0.5％的冰醋酸溶液，酸式色为黄色，碱式色为紫色。由碱区到酸区的颜色变化为：紫、蓝紫、蓝、蓝绿、绿、黄绿、黄。离解平衡如下：
在滴定不同强度的碱时，终点颜色变化不同。滴定较强的碱时，蓝色为终点；滴定较弱的碱时，蓝绿色或绿色为终点；滴定极弱碱（如咖啡因）时，黄色为终点。为确定终点的颜色，事先常辅以电位滴定加以判定。
2．α－萘酚苯甲醇：适于在冰醋酸－四氯化碳、醋酐等溶剂中使用。常配成0.5％冰醋酸溶液，酸式为绿色，碱式为黄色。
3．喹哪啶红：适用于在冰醋酸中滴定大多数胺类化合物。常配成0.1％甲醇溶液，酸式无色，碱式为红色。
四、应用与示例
具有碱性基团的化合物，如胺类，氨基酸类、含氮杂环化合物、某些有机碱的盐以及弱酸盐等，大都可在非水溶剂中滴定。也可进行混合碱的区分滴定。
1．有机弱碱的滴定
有机弱碱如胺类、生物碱类等，如为K b＞10-10的弱碱，在冰醋酸介质中，可用高氯酸标准溶液进行滴定；K b＜10-12的极弱碱，则需于冰醋酸中加入适量醋酐，甚至可用单一的醋酐作为溶剂。醋酐中由于醋酐化乙酰阳离子(CH3CO)3+O有更强的酸性能增强被测物质的碱性而使滴定突跃明显。
例安定的测定：取试样加冰醋酸和醋酐1:1的混合液溶解后，以结晶紫为指示剂，用高氯酸标准溶液滴定至溶液显绿色。
2．有机酸的碱金属盐的滴定
由于有机酸的酸性较弱，它的共轭碱有机酸根在冰醋酸中显碱性。故可用高氯酸的冰醋酸溶液滴定。若以NaA代表有机酸的钠盐，其滴定反应可表示为：
由反应式可知，只要生成的酸HA比醋酸化质子（H2Ac+）的酸性明显弱，滴定就能进行。二者酸强度相差越大，反应进行得越完全。
滴定乳酸钠溶液时，称取适量试样置于锥形瓶中，在105℃干燥1小时，加冰醋酸－醋
酐混合溶剂，加热使其溶解，放冷，加结晶紫指示剂，用高氯酸滴定至溶液呈蓝绿色。
3．有机碱氢卤酸盐的滴定
由于一般有机碱难溶于水且不太稳定，故常将有机碱与酸成盐后再作医药用。其中多数为氢卤酸盐（以B·HX表示）。例如，盐酸麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱等。由于氢卤酸的酸性较强，使滴定反应难以进行完全，加入醋酸汞使生成难离解的卤化汞（HgX2）后，即能消除上述影响。
例盐酸吗啡的测定：精密称取适量试样，加冰醋酸使其溶解，加醋酸汞及结晶紫指示剂，用高氯酸标准溶液滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。如试样为磷酸盐，可以直接滴定；硫酸盐也可直接滴定，但滴定至成硫酸氢盐（HSO4-）为止；如试样为硝酸盐时，因硝酸会使指示剂破坏而退色，难以确定终点，遇此情况应以电位测定确定终点。
第四节非水碱量法
在非水溶剂中用碱标准溶液滴定酸的方法称为非水碱量法。
一、溶剂
被测物的酸性极弱时，加入比水碱性更强的溶剂，以增强被测物的酸性，从而可用碱标准溶液滴定。
滴定酸类所用的溶剂有甲醇、乙醇、甲基异丁酮、丁胺、乙二胺和二甲基甲酰胺等，有时也可用甲醇与苯或丙酮的混合溶剂。当滴定不太弱的羟酸时，常以醇类为溶剂；滴定弱酸或极弱酸时，则以乙二胺、二甲基甲酰胺等碱性溶剂。甲基异丁酮自身不离解，然而它是良好的区分性溶剂，适用于混合酸的区分滴定。
二、标准溶液
常用的碱标准溶液为甲醇钠的苯－甲醇溶液。甲醇钠是由甲醇和金属钠反应制得：
有时也用KOH的醇溶液或胺基乙醇钠（NaOCH2CH2NH2）作滴定剂。标定甲醇钠用苯甲酸作为标准物质，用无水甲醇及无水苯溶解，麝香草酚蓝的无水甲醇溶液作指示剂，滴定至溶液由无色变蓝。
另一类碱标准溶液是氢氧化四烷基铵，其中以氢氧化四丁基铵(C4H9)4N+OH-应用较多。用此标准溶液滴定时滴定突跃区间大，重现性好。碱标准溶液可用碘化四丁基铵和氧化银反
应制得：
该标准溶液的标定方法同前，惟苯甲酸用二甲基甲酰胺溶剂溶解。
配制标准溶液可用甲醇、乙醇、正丙醇或苯、甲苯为溶剂，甲苯因挥发性和毒性小，已逐渐代替苯。溶剂中含有水，使用前应除去。苯、甲苯中的水可用金属钠处理，即
然后再经蒸馏，收集沸程（苯79.5℃～81℃，甲苯109℃～111℃）内的馏出液，即得到无水苯及甲苯。
三、指示剂
1．百里酚蓝
为常用指示剂，适于在苯、丁胺、二甲基甲酰胺、吡啶、叔丁醇中滴定羧酸及其他中等强度的酸。终点时由黄色变为蓝色，终点颜色变化明显，其结构如下：
2．偶氮紫
常用以滴定较弱的羧酸，也可用以滴定苯酚、烯醇、亚胺、硝基胍、磺胺等。溶剂常用碱性溶剂如丁胺、乙二胺、二甲基甲酰胺，也可用吡啶、酮类或醇类，终点时由红色变为蓝色，其结构如下：
3．溴酚蓝
用于滴定羧酸、磺胺类、胺类。溶剂可选甲醇、苯、氯苯、氯仿等。其碱式色为蓝色，
酸式色为红色。溴酚蓝结构为：
四、应用
可用本法滴定羧酸、苯酚、烯醇、亚胺、磺酰胺、磺酸、磷酸、胂酸、巴比妥盐、无机酸等。例如磺胺类分子，结构为：
其中具有酸性的磺酰胺基（－SO2NH2）和碱性的胺基（－NH2），在适当的溶剂中即可用酸也可用碱滴定。这类化合物酸性强弱受R基的影响较大，如R为脂肪烃基，酸性较弱，如为芳香烃或杂环基，则酸性较强。例如磺胺嘧啶、磺胺噻唑的酸性即较强。可用甲醇－丙酮或甲醇－苯作溶剂，以百里酚蓝作指示剂，用甲醇钠滴定。酸性较弱的磺胺应选用碱性较强的溶剂，如丁胺，以偶氮紫作指示剂，用甲醇钠滴定。
其他如三氟噻嗪、苄氟噻嗪等也有足够的酸强度，也可用甲醇钠溶液滴定。苄氟噻嗪是利尿及抗高血压药，其结构中含有磺酰胺基团。
可用二甲基甲酰胺（HCON(CH3)2）溶解后，以偶氮紫作指示剂，在氮气流中，用甲醇钠滴定，溶液显蓝色即为终点。