发布日期20050427
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题验证性临床试验中适应症及剂量的选择
作者卓宏
部门
正文内容
审评五部审评十室卓宏
摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性
临床试验占很大一部分。从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目
的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。本文通过
对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问
题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。引深来说，注册分类3等
药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就
是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、
疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。而对于有上市基础的注册分类3的药物而言，国外已经上市的适应症和剂量就应该是需要验证的内容，在这类的临床试验中一般不应超出国外上市说明书的范围，否则就不是验证性试验了，试验设计就应完全不同于验证性试验的设计了。如果在临床试验中欲超出国外上市的适应症范围，应该按照增加适应症的临床前及临床研究的要求进行，单采用验证性试验设计所得到的临床数据是不能充分说明药物对新适应症的疗效及安全性的。如果在临床试验中改变国外上市的剂量，仅通过验证性试验的设计及样本量，没有剂量对照的研究，是不能作出此剂量的疗效及安全性的评价的。当然，由于种族差异，可能会导致不同人种之间对药物的耐受性和疗效反应不同，从而导致用药剂量也不相同，但这种情况还是比较少见的。这种情况下，要有足够样本量的、完善设计的临床
试验的结果，来证明此剂量下的疗效及安全性。
药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程
序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间
药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序 为落实原国家食品药品监督管理总局《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）的要求，我中心依据ICH药物警戒相关指导原则【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》（以下称“本标准和程序”），具体如下： 一、申请人获准开展药物（包括化药、中药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应（以下简称“非预期严重不良反应”），以及本标准和程序规定的其它情形，都应按照本标准和程序在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告。 二、严重不良反应指以下情形之一：（1）导致死亡；（2）危及生命，指严重病人即刻存在死亡的风险，并非是指假设将来发展严重时可能出现死亡；（3）导致住院或住院时间延长；（4）永久或显著的功能丧失；（5）致畸、致出生缺陷；（6）其他重要医学事件：必须运用医学和科学的判断决定是否对其他的情况加速报告，如重要医学事件可能不会立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取医学措施来预防如上情形之一的发生，也通常被视为是严重的。例如在急诊室的重要治疗或在家发生的过敏性支气管痉挛，未住院的恶液质
或惊厥，产生药物依赖或成瘾等。 三、非预期不良反应指不良反应的性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险。研究者手册作为主要文件提供用以判断某不良反应是否预期或非预期的安全性参考信息。如：（1）急性肾衰在研究者手册中列为不良反应，但试验过程中出现间质性肾炎，即应判断为非预期不良反应，（2）肝炎在研究者手册中列为不良反应，但试验过程中发生急性重型肝炎，即应判断为非预期不良反应。 四、申请人在药物临床试验期间，判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，均需要按本标准和程序以个例安全性报告的方式快速报告。 申请人和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，也应该进行快速报告。 五、以下情况一般不作为快速报告内容：（1）非严重不良事件；（2）严重不良事件与试验药物无关；（3）严重但属预期的不良反应；（4）当以严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申请人以个例安全性报告（ICSR）形式向国家药品审评机构报告。 六、阳性对照药相关的严重不良反应，申请人有责任决定是否向其他的药品生产商和/或直接向国家药品监督管理
家庭治疗中的基本内容 大纲 家庭治疗过程中的重要事项 一、治疗目的 1.短期目的：消除家庭目前的症状，又不产生新的症状。 2.长期目的：帮助家庭完成与发展相适应的任务和学会应对问题的技能技巧。 上述两个目的可以通过完成下列目标来实现： （1）增加或减少与原生家庭、扩展家庭及家庭外系统的接触与交往。如果交往带来积极的后果，使家庭获得有益的社会支持，则增加交往；如果交往带来消极的后果，使家庭的困难进一步增加，或者形成解决问题的“三角关系”，则应减少交往。 （2）形成更加清楚的沟通，如直接对话，直接表达自己的愿望和想法，在说明自己的看法时用具体事实加以说明等等。 （3）自我的分化，形成独立而分化的自我。
（4）采用合作解决问题的方法解决冲突，避免使用淹没个别化、避免冲突及竞争的方法解决冲突。 （5）夫妻冲突或者家庭成员间的冲突尽量避免引入第三者，以避免使矛盾复杂化 （6）形成强有力的夫妻亚系统和父母同盟，确保父母在家庭中的地位和对孩子的养育。 （7）使家庭成员有更多的独立性和自主性，使他们能够更大程度地发挥自己作为家庭一员的作用。 （8）减少家庭成员的移情和投射，使家庭成员更现实地了解彼此的想法和情感。 （9）使家庭成员间自发且适当分享情感。 （10）使家庭成员对家庭生活感到乐观、满意，并喜欢家庭生活。 二、治疗时间 1.两次治疗间隔时间的长短：1次/周或1次/2周； 2.每次治疗持续时间的长短：对于每周见1次的来说，60分钟/次；对于两周见1次的来说，90分钟至120分钟/次；
3.整个治疗过程持续的时间的长短： （1）根据治疗的过程来确定，到治疗师认为治疗起作用，症状消失的时候，就结束整个治疗； （2）有些治疗师会事先确定整个治疗持续的时间，需要见面的次数。 三、治疗涉及的对象 在治疗开始的时候，一般要求与患者住在一起的人都来参与面谈。只有这样，才能有助于治疗师了解究竟哪些家庭成员与症状的产生和维持有关。 但是，随着治疗的进行，当治疗师明确诊断出哪些家庭成员与问题有关之后，就可以只让那些起参与有助于问题解决或者不参与就会阻碍问题解决的人参与治疗。究竟让哪些人参与要看他们在多大程度上能够帮助解决问题或者问题的某些方面。 四、治疗中关注的对象 在治疗时，治疗师在伦理道德上要关注以下三种人，应考虑他们对治疗的影响和治疗对他们的影响： （1）那些影响问题产生和维持的人；
安全性评价 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
安全性评价安全性评价技术，最早是由美国道化学公司于1964年开发的，二十多年来，尤其是近几年来，各国相继提出了各具特色的评价模式。它们的共同特点是以生产设备为主体，逐一分析生产过程中所使用的各种物质的火灾和爆炸特征以及工艺过程中各种潜在危险因素，从而为防止事故，保证安全生产提供了具体和可靠的依据。但尚未形成一套通用的、完整的评价方法。 第一节安全性评价的概念 一、安全性评价的定义 安全性评价（SafetyAssessment）也称危险性评价或风险评价，它是综合运用安全系统工程的方法对系统的安全性进行预测和度量的一种科学方法。就是对系统存在的危险性进行定性和定量分析，得出系统发生危险的可能性及其程度的评价，以寻求最低事故率、最少的损失和最优的安全投资效益。
企业进行安全性评价，可使宏观管理抓住重点、分类指导，也可为微观管理提供可靠的基础数据，是实现现代化科学管理的重要环节，是实现“创造一个良好的工作环境，保证职工安全和健康”的有力措施。 二、安全性评价的内容 安全性评价包括以下的基本内容： （1）危险的辨识主要是查明系统中可能出现的危险的种类，范围及其存在的条件。 （2）危险的测定与分析即通过一定的事故测定和危险分析（包括固有的和潜在的危险）。对系统内可能出现的新的危险及在一定的条件下转化生成的危险，进行进一步分析，分析可能造成的伤害和损失。 （3）危险的定量化把系统中存在的危险进行定量化处理，对其危险程度及可能导致的伤害程度进行客观的评定，用以划定安全与危险，可行与不可行的界限。 （4）危险的控制与处理为消防危险采取消除、避开、限止和转移等技术措施以及检查、教育、训练等管理措施。
药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日
目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)
1、我的信息 蔺秀云 2、学院的咨询信息 北京师范大学心理学院咨询室 个人、家庭、综合 英东楼542 北京师范大学发展心理研究所家庭研究与治疗室 家庭治疗为主 英东楼251 北京师范大学心理学院团体治疗室 团体、游戏 英东楼359 北京师范大学发展心理研究所箱庭疗法治疗室 箱庭疗法 英东楼257 3、课程内容安排 第一部分：家庭治疗的基本常识 家庭与家庭治疗 家庭治疗的含义与概念 第二部分：家庭治疗的理论与技术 结构派家庭治疗 萨提亚（Satir）沟通派 系统排列家庭治疗 策略派家庭治疗 鲍恩（Bowen）系统家庭治疗 第三部分：家庭治疗中的主要主题 夫妻关系 亲子关系 兄弟姐妹的关系 原生家庭 中国特有的一些问题 沟通的艺术 4、推荐书目 专业书 《家庭治疗基础》（Michael P. Nichols著，林丹华译） 《积极家庭治疗》（佩恩施基安） 《家庭故事》（李维容著） 科普书： 《爱上双人舞》（李中莹著） 《男人来自火星VS女人来自金星》（John Gray著，于海生译） 《婚姻的烦恼》（李子勋著） 《爱与碍》（陆小亚著） 《懂得爱》（Jock Mckeen，黄焕祥著，易之新译） 《说爱人的话》（H. Norman Wtight著，蔺秀云译）
5、推荐影片 《新结婚时代》 《王贵和安娜》 《金婚》 《人到中年》 《绝望主妇》 6、考核方式 考试成绩：60分 平时成绩：40分 课题表现 50分 家庭观察 30分 5人一组 在户外某个场合观察一个陌生人的家庭（有照片为资料会更详实一 些）或一起到一个亲戚家观察家庭的互动，一起讨论并撰写观察报 告 5人一组，从第六周开始报告 家庭分析 20分 个人 分析从自己祖父母那一代开始到自己，有孩子的包括孩子这一代的 家庭结构、互动方式、问题来源 家庭治疗（非必须） 通过联系一个问题家庭，以他们为对象做家庭治疗至少二次，记录 咨询过程，撰写案例记录 7、学习目标和学习意义 了解什么是家庭治疗以及家庭治疗的理念。 了解家庭治疗的基本理论和方法 用所学的家庭治疗知识分析自己的家庭和解决一实际的问题 8、提示 我记得有一次去医院见习，接待的是一个神经症的病人。开始我什么都没有想，按照要求进行询问病史和给病人作检查。当忙完回到教室拿起书来，看到“临床表现” 的描述之后，我感觉到自己也有这些症状。 我坐了一会儿，镇静了一下，当我再次注视书的时候，很快陷入了冷漠的绝望。我患了睡眠障碍一定已经有几个月了，而我却没有意识到它。我还想知道自己患了其他什么病，于是继续翻看书本，正如我所预料的，我发现自己还患有其他一些病。 我开始对自己的案例感兴趣，并且决定追查到底。然后，我又查到了焦虑症，并且发现自己也患了这个病。在两周之内，我的病情加剧。我得了恐惧症，并伴有七种并发症。可能在出生的时候，我就得了强迫症，我已经得了变态心理学书上几乎所有的疾病……
When the lives of employees or national property are endangered, production activities are stopped to rectify and eliminate dangerous factors. （安全管理） 单位：___________________ 姓名：___________________ 日期：___________________ 充分发挥“安全性评价”的作用 (标准版)
充分发挥“安全性评价”的作用(标准版)导语：生产有了安全保障，才能持续、稳定发展。生产活动中事故层出不穷，生产势必陷于混乱、甚至瘫痪状态。当生产与安全发生矛盾、危及职工生命或国家财产时，生产活动停下来整治、消除危险因素以后，生产形势会变得更好。"安全第一" 的提法，决非把安全摆到生产之上;忽视安全自然是一种错误。 发供电企业，如果将“安全性评价”定格为全厂(局)性定期安全生产及管理现状的宏观评价上是不全面的。让“安全性评价”在企业安全微观管理方面也发挥作用，进一步夯实安全基础，既有利于企业安全文化建设，更有利于“安全性评价”的完善、发展与提高。 当前，科学技术发展迅猛，新技术、新设备、新材料、新工艺、新工器具不断涌现与使用，“安全性评价”的项目内容要不断更新与淘汰。目前，“安全性评价”项目分值设置存在着一定的不科学性，扣分标准中也有概念模糊难以掌握的问题。所以，评价结果还不具备企业间横向评比的价值，上一级也不将评价结果作为对企业考核的硬指标。因此，“安全性评价”还完全局限于自我开展、自我评价、自我约束、自我完善、自我提高的企业自主行为范畴，企业可以根据自己特点及管理水平，结合“安全性评价”项目内容精神，把“安全性评价”开展得具有企业特色。 “安全性评价”项目内容由三大部分组成：①生产设备的评价；
安全性评价有关概念集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
安全性评价有关概念在开展安全性评价中，要运用一些有关的概念，有必要弄清它们的含义。 一、安全和事故 安全，是指不发生导致死伤、职业病、设备或财产损失的状况，或者说安全是指安稳而无危险的事物。在生产或施工过程中，安全是指人不受到伤害、物不受到损坏。事故是指以人为主体，在与能量系统有关的系列上，突然发生的与人的希望和意志相反的事件。在生产区域中发生的与生产有关的伤亡事故，叫做工伤事故。 二、危害、危险和危险性 危害是指造成事故的一种潜在的危险，它是超出人的直接控制之外的某种潜在的环境条件。危险是指来自某种个别危害而造成的人的伤害和物的损坏的机会。危险性是指对系统危险程度的客观描述，它用危险概率和危险严重度来表示这一危险可能导致的损失。其中，危险概率是指发生危险的可能性，危险严重度是指对危害造成的最坏结果的定性评价。 三、公理
在安全性评价中，有三条公理对系统危险性分析和评价以及应采取的相应措施具有指导意义，它们是： （1）不可能完全根除一切危害和危险。 （2）可以减少来自现存的危害和危险。 （3）努力减少全面的危险，而不是仅仅彻底根除几种特定的危险。 这些公理揭示了系统危险性存在的客观规律，也给予安全性评价功能与作用以科学的界定，使安全性评价更为客观、实际和有效。 长期以来，在人们头脑中似乎存在这样的想法：“系统危险性都是能够完全根除的”。因而，总是理想化地寻找完全根除系统危险性的“灵丹妙药”。显然，这是一种不符合客观实际的主观臆想。不可能完全根除一切危险和危害，其理由是：只要有系统存在，就会存在着危险和危害，绝对的安全是不可能的。安全与危险是同一事物的两个方面，它们共同存在于系统当中，当我们评价一个系统处于安全状态时，只是说它所处的安全状态是暂时的、相对的，在安全状态下，仍旧存在着危险，只不过这种危险受到有力控制，暂时还不会危及安全，如果一旦失控，就会危及安全。由于人们受到自身认识能力和系统运行不确定性的限
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度
关于电力安全性评价工作 一、安全性评价概述 安全性评价也称危险性评价，西方国家也叫风险性评价。安全性评价的定义是：综合运用安全性系统工程的方法对系统的安全性进行度量和预测，通过对系统的危险性进行定性和定量分析，确认系统发生危险的可能性及其严重程度，提出必要的措施，以寻求最低的事故率、最小的事故损失和最优的安全投资效益。安全性评价是安全管理工作以“预防为主”的具体表现，也是安全管理现代化的一项重要内容。 二、开展发、供电企业安全性评价的必要性 “安全第一，预防为主”是电力系统一贯坚持的正确方针，时至今日从总体上看，我们发、供电企业预见事故的水平和超前控制事故的能力仍不尽人意。主要表现在：不少单位事故发生前，似乎“平安无事”，事故发生后却暴露了很多存在已久并且完全有可能提前发现和消除的隐患。有些单位虽然事故前，感到安全生产如履薄冰，但究竟哪些地方最易爆发事故，爆发什么事故，却心中无数。开展发、供电企业安全性评价，就是从这个客观实际出发提出的课题，目的就是想通过安全性评价，提高企业对事故的预见性和超前控制事故的能力，是反事故工作的客观需要。 （一）电业生产事故的认定、调查、分析和统计同安全性评价的区别 发供电企业安全性评价的着眼点是安全基础，反过来说就是危险因素。它不是围绕已经发生的事故进行分析和评价，而是对“系统”现存的有可能导致特大、重大事故和恶性频发事故的危险因素及其严重程度进行辨识和评价，因此它可以具体、全面地反映基层企业安全生产的薄弱环节，从而提高企业对事故的预见性和超前控制事故的能力。安全性评价是安全生产上改善微观管理的一个重要手段。 （二）安全大检查和安全性评价的区别 安全大检查也是一项反事故例行工作，不可否认它对于提前发现缺陷和隐患具有重要作用。但是一般来说它是一项群众性的活动，涉及专业深度是有限的。 它的检查项目机动性较大，根据事故形势、季节特点、领导意图、时间安排等在很大的范围内变化，这种变化虽然是客观实际需要，但是检查项目的系统性、完整性同安全性评价项目相比，差距很大。以安全大检查项目对企业的安全基础进行全面评价，是不可能的。更主要的区别在于安全大检查对检查项目的重要性，发现问题的严重性都不进行“量化”结果。 （三）安全、文明生产达标工作同安全性评价的区别和联系 安全、文明生产达标工作是促进发、供电企业“眼睛向内、挖掘潜力、加强管理、提高双效”的有效途径之一。安全文明生产达标企业标准是发、供电企业在安全、经济、文明生产三个方面的考核标准。 在考核指标中，虽然有一部分涉及到考核安全基础，但一般是从整体、宏观的角度立项的。因此安全、文明生产达标，是对企业安全、经济、文明生产整体水平的考核，而不是对安全基础的全面评价。原电力部陆延昌副部长在全国电力企业达标暨创一流工作会议上曾明确指出：“安全是达标的基本功，企业苦练内功应该以打好安全生产的基础为重点。” 他又强调：“不能以为企业达标，安全就有了可靠的保障，不要以为有了一个安全的长记录，客观存在的不安全隐患就自然消灭了。”诚然，夯实安全生产基础对未达标的企业固然重要，对已达标的企业也同样重要。为了夯实基础，首先要搞清楚基础中哪里存在薄弱环节，开展安全性评价恰恰是解决这个问题的一个较好、较现实的途径。 综上所述，可以看出安全性评价和现有的几项联系紧密的工作，并不重复，也不抵触，
广东省药学会药物临床试验专业委员会 安全评价?广东共识（2016） （广东省药学会2016年7月25日印发） 起草说明 药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。 药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。 本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组 2016年6月30日
目录 一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)
４６４中国临床药理学杂志 第２５卷第５期２００９年９月（总第１２ｌ期） 新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价 Ｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｕｒｇｓｉｎｔｈｅｐｒｅ－ａｐｐｒｏｖａｌｐｈａｓｅ 杨焕 （国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８） ＹＡＮＧＨｕａｎ （ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ） 收稿日期：２００９—０２—１７ 修回日期：２００９—０７—１４ 作者简介：杨焕（１９７０一），女，副主任医师，主要从事药品技术审评工作 通讯作者：杨焕 Ｔｅｌ：（ｏｌｏ）６８５８５５６６ Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｕｍａｎ＠ｃｄｅ．ｏｒｇｙｃｎ摘要：本文分析了上市前药物临床试验进行不良反应监测与评价的特点，介绍了安全性数据的分析、总结和评价方法，阐明了临床试验中需要特别关注和要评价的安全性问题，强调风险评估（即患者获益与风险比最大化）的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期中。 关键词：新药；上市前临床试验；安全性数据 中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ｃ 文章编号：１００１—６８２１（２００９）０５—０４６４—０３ 关于临床试验中的安全性数据如何进行总结、分析与评价，自２０世纪９０年代以来，人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ＩＣＨ中的Ｅ２／Ｅ３／Ｅ６／Ｅ９，均涉及此方面的内容¨ｏ；国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）在２００５年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》心－３］，建议同时参考。 １上市前临床药物不良反应监测与评价的特点 上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品Ｉ晦床试验管理规范》（ＧＣＰ）是指导和规范药物临床试验过程的法规性文件ＭＪ，可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节，同样必须遵循ＧＣＰ的要求。 １．１ＧＣＰ中的有关安全性评价的要求 ＧＣＰ中的临床试验方案、研究者职责、申办者（注册申请人）职责、监查员的职责、记录与报告等章节，都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，由此可见对药物安全性评价的要求，贯穿整个ＧＣＰ的实施中。 １．２药物上市前不良反应监测的特点 药物不良反应监测的特点有以下５种：①在新药临床试验期问，因用药单一并用于特定目标人群和针对惟一的适应证，对于出现的不良事件较好归因。②药物不良反应定义有所不同，上市前临床研究中，由于正在进行研究的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确定，因此，任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应，都应当视为药物不良反应，这与世界卫生组织（ＷＨＯ）对于上市后药物不良反应的定义有一定的差异。③上市前临床试验中的不良反应／不良事件（ＡＤＲ／ＡＥ）报告，均来自有目的、明确的前瞻性临床研究，这使得ＡＤＲ／ＡＥ关联性评价较上市后易于判断。④上市前临床试验中，更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。 万方数据
家庭治疗 一、定义 家庭治疗是以家庭为对象实施的团体心理治疗模式。 二、辅导目标 协助家庭消除异常、病态情况，以执行健康的家庭功能。 三、特点 不着重于家庭成员个人的内在心理构造与状态的分析，而将焦点放在家庭成员的互动与关系上；从家庭系统角度去解释个人的行为与问题；个人的改变有赖于家庭整体的改变。 四、基本概念 （一）人际交往环境 家庭治疗的基本前提是人是其所在环境的产物。个人与其家庭成员间的互相交往很大程度上影响他的行为。治疗师试图通过每周与来访者谈50分钟来对其进行治疗。这50分钟的影响力会少于他们在这周剩余的167小时中所接触的人的影响力。所以，通常帮助人们解决问题的最有效方法就是会见他们和他们生活中的重要他人。 （二）互补性 任何人际关系中，一个人的行为都与其他人的行为联系在一起的。人的行动，大多数是互动的一半。如果一个人改变了，关系就改变了——另一个人自然会受到影响。家庭治疗师一旦听到一个人抱怨另一个人时就要考虑到互补性。例如，丈夫经常抱怨妻子唠叨。一个人被认为唠叨，可能意味着长时间没有人倾听她所关心的事情。互补性意味着互相影响。适当互补能使夫妇划分工作和相互支持。僵硬的互补限制个人充分发挥潜力，使关系僵化。（三）循环因果关系 行动通过一系列递推的回路或不断重复的循环而相互联系。这个理论认为，不要与家庭一起毫无结果地分析、搜寻到底是谁引发了什么事情，问题是由一系列正在进行的行动与反馈维系的。谁引发的，是无关紧要的。 （四）三角关系 Bowen认为，三个人组成的系统，是人类关系中变化最小的稳定团体。两个人的系统是不稳定的，当两个人的关系出现问题的时候，一方或者双方将转向其他人的同情或冲突将吸引第三方。比如夫妻有争吵，有时无法解决，会抓一个孩子进来，把孩子牵扯进来。比如，丈夫工作忙，妻子会把快乐和注意力转移到孩子身上。第三者并不是被动拉进来，而是自己会跑出来帮父母维持快乐家庭。一个人未能达到高度的自我分化，是因为他陷入了三角关系。三角关系导致家庭成员不能面对家庭的真正问题。如一家三口，儿子可能倾听了夫妻双方的抱怨，而与双方都很好，但这对夫妻问题却依然没有得到真正解决。 （五）家庭结构 是指家庭中能够影响家庭成员相互交往的功能性结构。家庭由亚系统组成，亚系统可以按辈分、行为、共同兴趣以及功能划分，并由人际交往界线分割开。界线保护家庭及其亚系统的独立性与自主性。例如，不许在晚饭时间打电话的规则就是一个界线，它保护家庭不受干扰。没有受到界线充分保护的亚系统会限制人际交往技能的发展。如果孩子被允许可能随便打断父母的谈话，辈分间的界线就被侵袭，夫妻关系就被父母角色所破坏。如果父母总介入孩子间的争执，孩子就无法学会如何打赢自己的战役。僵硬的界线可以培养自主，不利
药物临床试验期间安全性数据快速报告 常见问答 版本号： 1.0 ) 药品审评中心 2019 年4 月
2018 年1月25 日原国家食品药品监督管理总局发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》，要求“自2018 年5 月1 日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A: 临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《：监管活动医学词典()》和《E2B ( R3 ): 临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》。” 2018 年4 月27 日药品审评中心发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，进一步明确了我国药物临床试验期间非预期严重不良反应 ()快速报告的重点内容和报告途径。 本问答文件是在上述基础上，对于我国药物临床试验期间安全性数据快速报告实施以来部分共性问题的统一解释和澄清，供申请人/ 参考和遵循。 随着快速报告工作的逐步完善，本问答文件后续也将不 断进行增补和更新，在使用过程中，需注意采用最新的版本
目录 █快速报告的范围?????????????????????????? 3 █快速报告的时限????????????????????????? 6 █ 提交方 式???????????????????????????? ? 7 █ 关于购买第三方服务???????????????????????8 █ 账户申请及测试????????????????????8 █ 申请人之窗与格式文 件??????????????????9 █ E2B 数据元素相关要 求????????????????????? 11 █ 破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题????????????? 11 █ 受理号填 写???????????????????????????? 13
行业资料：________ 安全性评价的概念 单位：______________________ 部门：______________________ 日期：______年_____月_____日 第1 页共9 页
安全性评价的概念 安全性评价技术，最早是由美国道化学公司于1964年开发的，二十多年来，尤其是近几年来，各国相继提出了各具特色的评价模式。它们的共同特点是以生产设备为主体，逐一分析生产过程中所使用的各种物质的火灾和爆炸特征以及工艺过程中各种潜在危险因素，从而为防止事故，保证安全生产提供了具体和可靠的依据。但尚未形成一套通用的、完整的评价方法。 一、安全性评价的定义 安全性评价（SafetyAssessment）也称危险性评价或风险评价，它是综合运用安全系统工程的方法对系统的安全性进行预测和度量的一 种科学方法。就是对系统存在的危险性进行定性和定量分析，得出系统发生危险的可能性及其程度的评价，以寻求最低事故率、最少的损失和最优的安全投资效益。 企业进行安全性评价，可使宏观管理抓住重点、分类指导，也可为微观管理提供可靠的基础数据，是实现现代化科学管理的重要环节，是实现“创造一个良好的工作环境，保证职工安全和健康”的有力措施。 二、安全性评价的内容 安全性评价包括以下的基本内容： （1）危险的辨识主要是查明系统中可能出现的危险的种类，范围及其存在的条件。 （2）危险的测定与分析即通过一定的事故测定和危险分析（包括固有的和潜在的危险）。对系统内可能出现的新的危险及在一定的条件下转化生成的危险，进行进一步分析，分析可能造成的伤害和损失。 第 2 页共 9 页
家庭治疗理论观点的比较 A Comparison of Theoretical Viewpoints in Family Therapy 模型 主题 研究单元 时间框架 命名或出处 代表人物 主要概念 心理动力模型 未解决冲突，从过去持续到现在，并附着于当前的客体和情境中。一元的；个体内心的冲突进入当前家庭关系中。 过去；早期内化的家庭冲突导致当前家庭内的冲突。 心理分析 客体关系理论 阿克曼Ackerman 斯卡夫夫妇Scharff 弗洛默Framo 连锁病理学；替罪羊；角色补偿内投；依恋；投射认同；分裂 科胡特Kohut
自恋；自我客体 经验模型 自由选择；自我决定；自我成长，在获得个人实现的过程中通过克服僵局达到成熟。 两元的；问晨来源于家庭成员(如丈夫和妻子)之间互动缺陷和沟通错误。 现在；来自即时的，持续互动的，此时此地的资料 符号-经验 S-EFT 格式塔 人性验证 情绪聚焦(EFT) 威特克Whitaker 凯普勒Kempler 萨提尔Stair 格林伯格 Greenberg 约翰逊Johson 符号因素代表家庭内部世界和决定赋予外部现实的意义 瞬间的自我觉察 自尊；沟通的清晰度 探索内部经验和关系。 多代际模型 需要解决对家庭起潭的情绪依恋。 三元的；问题的起源和维持源于他人的亲子关系。 过去和现在，假定配偶融合于他们的家庭或未偿还的‘债务”及义务导致了当前的婚姻关系家庭系统理论 情境或背景 鲍文Bowen 凯尔Kerr
弗里德曼Friedman 佩帕拉Papero 鲍斯泽门伊-纳吉 Boszormenyi-Nagy 自我分化对融合；三角关系；多代际传递过程；遗产；伦理；家庭遗产；权利 结构模型 个体症状植根于家庭互动模之中，并且必须在症状减缓前重构家庭。 三元的；包括家庭子系统和整个家庭系统在内的家庭纠缠和疏离。 现在；有适应不良的家庭组织维持正在进行的互动，通常不能应对家庭生命周期 结构家庭理论 米纽钦Minuchin 盂塔佛Montalvo 阿彭特Aponte 费施曼Fishman 界限；子系统；联合；纠缠；疏离 策略模型 冗赘的沟通模式为家庭规则和可能功能失调家庭提供了线索；症状代表了对一种声称是自然面然发生的关系进行控制的策略 二元的和三元的；是至少两个人之间的沟通症状，或者三人之间的循环关系。 现在；当首问题或症状是庭成员之间即时的、重复性的结果所维持的 沟通理论 策略家庭理论 论哈利Haley 曼登尼斯Madanes 威克兰德weakland 沃茨拉维克 Watzlawwick 杰克逊Jackson
安全性评价简介 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
安全性评价简介第二次世界大战结束后，当时美国专门研究国防战略的兰德公司分析了德国V-2飞弹以后,向政府提出一份研究人造卫星的初步设计报告。但是由于美国当时对军事技术上的盲目乐观而未被采用。1957年，苏联向全世界宣布制成了洲际导弹，并把一颗人造卫星送上了天。这一消息使美国政府大为震惊，面对苏联的空间优势，匆忙地进行导弹技术开发，实行所谓研究、设计、施工齐头并进的方法，集中了大批人力、物力，抢时间，—哄而上，由于对系统的可靠性和安全性研究不足，采取了不科学的组织形式，在一年半时间内连续发生了四次毁灭性重大事故，给地下武器库和发射基地造成了巨大损失，致使这项研究中断。从血的教训中，深刻地认识到安全的重要性，美国的一些学者开始将系统工程原理、方法、步骤引用到安全工作中，美国空军以系统工程方法研究导弹系统的可靠性和安全性，于1962年第一次提出了《弹道火箭安全系统工程学》说明书，继而制定了《武器系统安全标准》，对后来发展多弹头火箭的成功创造了条件。1966年美国国防部采用了空军的安全标准，制订了安全标准《MIL-S-3813》。1969年7月发表了安全系统工程程序标准《MIL-STD882》。在这项标准中，首次奠定了系统安全工程的概念，以及设计、分析、综合等基本原则。以后，随着对系统安全认识的不断深化，该标准于1969年和1977年进行了两次修订，扩大了它的应用范围。
1965年，美国波音公司和华盛顿大学在西雅图召开了安全系统工程的专门学术讨论会议，以波音公司为中心对航空工业开展了安全性、可靠性的分析和研究设计，用在导弹和超音速飞机的安全性评价方面，取得了很好的效果。 1964年，美国“道”化学公司开发了安全评价技术。对化工工业过程和生产装置的火灾爆炸危险性的评价方法及相应的安全措施进行了详细描述，受到世界各国的关注。随后又修改了5次，使评价方法和标准不断改进和完善。 1972年，美国组织了以麻省理工学院拉斯姆教授为首的十几名专家，用了两年多时间对原子能电站的危险性进行研究和评价。于1974年美国原子能委员会发表了原子能电站风险评价报告，叫作《拉氏报告》。在报告中收集了原子能电站各个部位历年发生的事故及其概率，采用了事故树和事件树的分析方法，作出了原子能电站的安全性评价，引起了世界各国的关注和重视。从1974年起，这项技术在国际上进入全速发展阶段。1979年引进我国。1982年我国首次组织了由研究单位、大专院校和有关重要企业等方面的同志参加的安全系统工程讨论会。1984年起劳动人事部开始研究，并分桥了我国实行这项技术的可能性、可行性，当年国家科委将这一学科列为国家重点攻关项目。1984年6月机械工业部在昆明举办首届培训班。1985年5月在南宁举办师资培训班。1985年10月在上海举办由日本安全工学协会副会长井上威恭教授主讲的学习班。
临床试验 代表含义:指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义:首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义:在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义:确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究 代表含义:新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义:对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义:是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床 试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义:发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义:实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义:在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员 代表含义:由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。合同研究组织 代表含义:一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。