上海交通大学
硕士学位论文
常见抗精神病药物的蛋白质组学研究
姓名：田楠
申请学位级别：硕士
专业：生物化学与分子生物学
指导教师：邢清和
20080201
学位论文原创性声明
本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。
学位论文作者签名：田 楠
日期：２００８ 年２ 月 ２６ 日
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学位论文作者签名：田 楠 指导教师签名：邢清和
日期：２００８ 年 ２ 月 ２６ 日 日期：２００８ 年２ 月 ２６ 日
第一章 精神分裂症的研究现状与发展
１．１ 精神分裂症概述
１．１．１ 精神分裂症的简介
精神分裂症（schizophrenia）缘于两个希腊语词根schizo (split)和phrenia (mind)，即分裂的心灵，但并非人格分裂，它表示的是患者的精神世界同外部环境的分裂，不统一，其思维，感知等方面出现障碍。法国医生Morel（1856）最早将在青年时发病，表现为退缩、怪异、最后衰退的疾病称为早发性痴呆（demence precoce）。德国医生Kahlbaum（1874）描述了伴有全身肌肉紧张的精神病，称为紧张症（catatonia）。Hecker（1871）则将发病于青春期而具有荒谬、愚蠢行为的患者称为青春痴呆（hebephrenia）。德国Kraepelin（1896）在大量的、各种不同的症状中归纳出这些疾病的共同特征，认为这些并非独立的疾病，而是同一种疾病的不同类型，称为早发性痴呆（dementia praecox）。瑞士精神病学家Bleuler（1911）认为痴呆和早期发病并不是这种病必不可少的特征，他的基本障碍是缺乏一致性，是在思维、感受、意志及人格的主观感觉上表现出不一致性、不完整性，是一种分离破碎的障碍，因此提出了精神分裂症这个新名称，沿用至今[1]。
精神分裂症（schizophrenia）是最常见最严重的精神疾病之一，其发病率在全世界范围中均为1 %左右[2]。大多数患者多起病于青壮年，一般为16-25岁，病程迁延，缓慢进展，且大多终生不愈。其主要特征是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调等为主，一般无意识障碍和智能障碍。精神分裂症不仅给患者本人及其家属带来极大的痛苦，而且也给家庭、医疗系统以及整个社会带来沉重的经济负担。
１．１．２ 精神分裂症的诊断标准及亚型划分
DSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition）是目前国际上普遍用来诊断精神分裂症的临床标准[3]。国际上使用的其他诊断标准还包括ICD-10（International Classification of Disease）[4]。中国广泛使用的精神分裂症诊断标准是CCMD-2-R，即《中国精神疾病分类方案与诊断标准》，其内容与DSM-IV接
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近（见表1）。精神科量表（Psychiatric Rating Scale）是精神科临床不可缺少的评估工具，由于诊断量表采用统一的术语、词汇、诊断工具和分类诊断标准，可提高诊断一致性，减少医生之间诊断的个体与地域差异性，有利于跨国、跨地域的多中心协作研究，提高诊断的效度与信度。自1987年Kay等研制了阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS），该量表作为衡量精神分裂症精神症状的新标准化测量工具已被世界精神医学界广泛认可和应用。因此采用DSM-IV诊断标准并结合阳性与阴性症状量表（PANSS），以达到表型的一致，尽可能减少异质性的发生以及更好的评价治疗后症状的改变。
根据DSM-IV诊断标准，精神分裂症可以分为5种亚型：偏执型、青春型、紧张型、单纯型和未定型[5]（见表2）。
（1）偏执型（Paranoid Type）：又称妄想症，主要表现为猜疑和各种妄想，以被害、钟情、嫉妒妄想为多见，并伴有幻觉（尤其是幻听）。幻觉和妄想的内容多荒谬离奇，情感和行为常常受幻觉和妄想的支配。此型最为常见，多在青壮年或中年起病，一般起病缓慢，逐渐发展。
（2）青春型（Hebephrenic Type）：主要症状包括情感幼稚、多变；行为愚蠢、荒谬、作态；思维散漫、破裂性思维。患者的本能意向（食欲、性欲）亢进，也可有意向倒错。多发病于青春期，起病较急，病情进展较快。
（3）紧张型（Catatonic Type）：主要表现为紧张型兴奋和紧张型木僵。临床上以紧张型木僵多见，患者呈精神运动性抑制，轻则运动缓慢，少语少动，重则不语不动不食，对环境变化毫无反应，可能出现肌张力增高，蜡样屈曲，被动服从及违拗症等。紧张型兴奋常突然出现大叫大喊，语无伦次，伤人、毁物，特点是突然发生的精神运动性兴奋。多发病于青壮年，起病较急。
（4）单纯型（Simple Type）：青少年期起病，经过缓慢。初期常有头痛、失眠、记忆减退等类似神经衰弱的症状，但求医心情不迫切，即使求医也容易被疏忽或误诊，直至经过一段时间后病情发展明显才引人注意。本型症状以精神活动逐渐减退为主要表现。情感逐渐淡漠，失去对家人及亲友的亲近感。学习或工作效率受逐渐下降。行为变得孤僻、懒散、被动，甚至连有日常生活都懒于自理。一般无幻觉和妄想，虽然有时也有片断性的。此型自动缓解者较少，治疗效果和愈后差。
（5）未定型（Undifferentiated Type）：患者精神症状符合精神分裂症疾病的诊断
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标准，有明显的精神病性症状，又不宜归入偏执型、紧张型和青春型，故称为未定型。
表１ 精神分裂症的诊断标准（摘自《中国精神疾病分类方案与诊断标准》）
Table 1 The Classification And Diagnostic Criteria Of Mental Disorders In China
一、诊断标准：确定无疑有下述症状中的至少两项，而且各症状并非继发于意识障碍、智能障碍以及情感高涨或低落。单纯型精神分裂症另有规定。
１．联想障碍 明显的思维松弛或破裂性思维，或逻辑倒错，或病理性象征性思维
２．妄想 原发性妄想（如妄想知觉、妄想心境），或妄想内容自相矛盾，或毫无联系的两个或多个妄想，或妄想内容荒谬离奇，不需核实即可肯定为病理性的
３．情感障碍 情感倒错或情感不协调
４．幻听 评论性幻听，或争议性幻听，或命令性幻听，或思维化声，或持续一个月以上反复出现的言语性幻听，或所听到的言语声来自体内某一部位
５．行为障碍 紧张症状群，或怪异愚蠢行为
６．意志减退，较以往显著的孤僻、懒散，或思维贫乏，或情感淡漠
７．有被动体验，或被控制体验，或被洞悉感，或思维被播散体验
８．思维被插入，或被撤走，或思维中断，或强制性思维
二、严重程度标准：自知力丧失或不完整，且至少有下述情况之一：
１．社会功能明显受损
２．现实检验能力受损
３．无法与病人进行有效的交谈
三、病程标准：精神障碍的病期至少持续３个月，单纯型另有规定。
四、排除标准：
１．上述症状可肯定并非由于脑器质性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍及精神活性物质和非依赖性物质所致精神障碍所引起。
２．若症状同时符合精神分裂症与情感性精神障碍的诊断标准，则分裂性症状的病程至少长于情感性精神障碍的病程两周以上，方可诊断为精神分裂症。
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表２ 精神分裂症亚型的诊断标准（摘自《中国精神疾病分类方案与诊断标准》）
Table 2 The Criteria for sub-typing schizophrenia
精神分裂症亚型 诊断标准
偏执型 一、符合精神分裂症的诊断标准。
二、以妄想为主要临床表现，常伴有幻觉。
青春型 一、符合精神分裂症的诊断标准。
二、在青年期起病。
三、以思维、情感和行为的不协调或解体为主要临床表现，如明显的情感
不协调或思维破裂，或明显的思维松弛或怪异愚蠢行为。
紧张型一、符合精神分裂症的诊断标准。
二、以紧张综合症为主要临床表现。
单纯型一、符合精神分裂症诊断标准第六项症状标准，以思维贫乏、情感淡漠、
意志缺乏、社会性退缩等阴性症状为主要临床表现。
二、起病隐袭，缓慢发展，病程至少二年，并逐渐趋向精神衰退。
三、从无明显的阳性精神病性症状。
未定型一、符合精神分裂症的诊断标准，且有阳性精神病性症状。
二、不符合偏执型、青春型、紧张型亚型的诊断标准，或为其混合形式。
１．１．３ 抗精神病药物
在20世纪50年代，随着氯丙嗪（chlorpromazine, CPZ），第一种抗精神病药物的引入，精神分裂症的治疗有了重大突破。抗精神病药物彻底改变了精神分裂症的治疗，使得许多原本要在精神病院渡过余生的患者可以出院，并在自己家里过上相对正常的生活。抗精神病药物不能治愈精神分裂症，它只能缓解病人的症状以及降低复发的概率。抗精神病药物通常被划分为两大类：典型性抗精神病药物（typical antipsychotic）即第一代抗精神病药物，此类药物旨在治疗精神分裂症患者的阳性症状，一般作用与大脑的多巴胺受体；另外一种是非典型抗精神病药物（atypical antipsychotic）即第二代抗精神药物，此类药物不但可以治疗精神分裂症的阳性症状，也可以缓解精神分裂症的阴性症状，而且其副作用相比第一代抗精神病药物要低。
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目前，常用的抗精神病药物有：
I. 氯丙嗪（chlorpromazine, CPZ）
氯丙嗪是最早的抗精神病药物，它出现于20世纪50年代初，是最早合成的用于治疗精神分裂症的药物，属于第一代抗精神病药物。其主要作用是缓解精神分裂症的阳性症状，对阴性症状非但不能缓解，甚至使之加重。并且在其临床运用中也出现一些不良副作用，比如出现锥体外系副作用和迟发性运动障碍、催乳素升高及肥胖等。由于氯丙嗪具有良好的镇静、控制兴奋躁动和抗幻觉妄想作用，因此适用于具有精神运动兴奋和幻觉妄想状态的难治性精神分裂症患者。
II. 氯氮平（clozapine, CLOZ）
针对第一代抗精神病药物治疗过程中出现的不良反应，人们开始寻找和开发不良反应较小、对阳性症状和阴性症状均有效的非典型抗精神病药物。氯氮平是第一种非典型性抗精神病药物，它于1972年被引进临床实践，它是第二代抗精神药物的“gold standard”。与第一代抗精神病药物相比，氯氮平可以明显改善精神分裂症患者的阳性症状，以及有效的缓解患者的阴性症状，而且能够降低锥体外系反应的发生。但其在临床应用上也会产生副反应如“粒细胞缺乏症”——会引起患者血液中白细胞数目急剧下降。
III. 利培酮（risperidone, RISP）
利培酮属于第二代抗精神分裂症药物，于20世纪90年代初被引入精神分裂症的治疗领域，目前作为第一线抗精神分裂症药物被广泛应用于临床。利培酮能够很好的控制精神分裂症的阳性症状如幻觉、幻听、思维混乱等，同时也能改善阴性症状如冷漠、缺少主动性、社会能力差等，另外其副作用通常比较小。相比其他几种抗精神病药物，利培酮起效相对最快。
IV. 思瑞康（seroquel, SERO）
思瑞康于2001年被引入中国，它是在氯氮平基础上改造而成的一种新型抗精神分裂症药物。相比氯氮平来说，思瑞康在发挥比较好的疗效的同时具有更小的副作用，如不会引起粒细胞缺乏，很少引起锥体外系反应和迟发性运动障碍等运动功能的损害等，另外对物质滥用也有一定疗效。由于思瑞康良好的疗效和耐受性，目前已被作为第一线治疗精神分裂症药物。
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1.2 精神分裂症的病因及研究现状
1.2.1 精神分裂症的病因
目前，精神分裂症的病因仍然没有定论，但是有一点在精神病学界达到共识的是：精神分裂症是一种多因素疾病（multi-factorial），受遗传因素、环境因素以及其他未知因素共同作用[6]（图1）。但在诸多因素中，遗传因素对精神分裂症的影响占80 %[7]，是导致该病的重要因素。因此，精神分裂症作为一个复杂疾病被列入遗传学的研究范畴，但其遗传模式不符合孟德尔遗传规律。
图1 精神分裂症病因的多因素模型
Fig 1. A Diathesis-stress Model of the Etiology of Schizophrenia
1.2.1.1遗传因素
早在1916年，Kraepelin的学生Rudin就报道了精神分裂症的家族遗传的现象；据各国学者的研究，在一般人群中精神分裂症终生预期患病率为0.80 %，但精神分裂症患者亲属的终生预期患病率则远较一般人群为高，双亲患精神分裂症的子女终生患病率为46.3 %，双亲之一患病时子女终生患病率为16.7 %，精神分裂症患者兄弟姐妹之预期危险度为10.1 %；在二级亲属和三级亲属中，预期危险度分别是3.3 %和2.4 %。总之，血缘关系越远患病的危险度越低。双生子研究也发现单卵双胎精神分裂症的同病率为35 %～58 %，双卵双胎精神分裂症的同病率为9 %～26 %。另外
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精神分裂症的遗传性还得到了寄养子研究的支持，Hestou与Denney（1968）随访若干患慢性精神分裂症母亲的子女共47人，这些人出生后两周即寄养于他人家庭，另外又以50名出生于精神正常母亲作为对照组。在观察组中的47人，有5人患精神分裂症；对照组中则没有。此外，观察组中发生精神异常、社会功能欠缺、神经症患者以及犯罪入狱者也较对照组为多。另有研究表明，同类的观察组终生患病率为9.4 %，对照组为1.2 %。这些是支持遗传因素在精神分裂症发病机理中起重要作用的主要证据。
１．２．１．２ 环境及其他因素
流行病学证据显示，母亲在怀孕期间受到病毒感染或营养不良，将可能导致胎儿脑发育障碍，从而也增加了孩子成年后精神分裂症发病的风险［８－１１］；精神分裂症患者出生季节相对集中于冬季，大约比其它季节多5 %-15 %［１２］，这也是精神分裂症发病率与环境因素相关的表现之一。出生季节也可能是其他潜在因素的表象，例如病毒感染、饮食或其他影响胎儿发育的环境因素。另有报道关于对瑞典军队招募的45,570个新兵进行的为期15年的跟踪研究［１３］表明，那些使用大麻多于15次的人患精神分裂症的几率是少用或不用大麻的人的六倍。同时关于滥用物质对精神分裂症的影响，还有报道：酒精、尼古丁、可卡因等物质的滥用也在精神分裂症患者中占有很高的比例［１４－１８］。到目前为止，虽然不能确定这些滥用的物质是否是精神分裂症的致病因子，但是它们有可能提高了疾病的发病风险。在对二战中遭受荷兰轰炸的孕妇的研究中发现，幸存的孕妇生产的孩子在成年后患有精神分裂症的风险增加［１９，２０］。还有许多研究［２１－２４］都报道了精神分裂症患者有孕期和产期并发症。围产期的营养不良、大脑损伤和感染都可能引起产科并发症，而同时也可能增加患精神分裂症的风险7~9倍，然而对于这些因素是否直接影响脑部发育还无法确定。但是从公众健康的角度出发，此领域的研究对疾病的早期预防有着举足轻重的作用［２５，２６］。另一方面，由于直到青壮年时期精神分裂症的临床特征才会表现，因此发育过程中的各种因素也是不可忽视的。
１．２．２ 研究现状
对精神分裂症致病机理的研究工作很早就启动了，但是致病机理迟迟得不到解答，咎其原因是因为研究过程中遇到了许多问题和困难。具体有以下原因：（1）缺乏准确的表型定义造成了对精神分裂症的诊断出现了偏差。精神分裂症表现为一组
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临床症状，个体差异性大，不同患者表现出来的临床特征不同。虽然其核心特征是我们熟知的阳性症状以及阴性症状，但是没有一种症状是精神分裂症所特有的或出现在每一个病例中的。有时很难将精神分裂症与其它具有与精神分裂症类似症状的精神疾病区分开来［２７］，结果造成有些用于精神分裂症研究的病人样品可能其来源并不是精神分裂症患者；（2）疾病本身的复杂性造成了寻找与精神分裂症相关联的染色体位点和基因的过程漫长而艰辛。精神分裂症受到多种因素的影响，显示了极大的基因型、表型异质性。导致精神分裂症的易感基因有多个,而且它们与环境因素共同作用，因此不同的易感基因组合及其与环境因素不同的相互作用情况可能产生不同的疾病表型；（3）足够的样本数量是可靠的实验结果的保证，因为病例-对照研究和家系研究均需要大量的样本进行数据统计，然而在许多情况下，大样本量尤其是高质量的正常人样本往往是可遇而不可及的；（4）由于每一个基因发挥的效力是微量的，现有的研究设备和手段很难检测出来或很难重复其他实验组的实验结果。用于实验的样本不准确、样本量不够大、疾病本身的复杂性导致了不同实验组的实验结果经常会相互矛盾，给致病机制的研究、结果的评估、结论的给出带来了极大的困难。由于精神分裂症疾病本身的复杂性，因此很难给出一套准确的、完整的、可作为表型以及亚表型定义的诊断标准，而后者又恰恰是致病机制研究的关键，它决定了用于实验研究的样本的准确性。然而，更为确切、具体的表型定义只有在揭示了真正的精神分裂症致病的分子机制之后才能给出。
１．２．２．１ 精神分裂症致病机理的研究
20世纪80年代以来，分子遗传技术、神经生化、生理、精神药理学、CT、MRI、PET等脑影像技术以及组织病理学等新理论新技术在精神分裂症病因学研究中的广泛应用，使人们对精神分裂症的认识从临床现象学水平提高到生物分子水平，对精神分裂症本质的认识得以逐步深入，随之各种假说和推断也相继而来。
I. 精神分裂症与多巴胺能系统（Dopaminergic System）
精神分裂症与多巴胺（dopamine，DA）功能系统关系紧密。“DA假说”最早是在上世纪70年代由Solomon Snyder提出，他认为脑内DA量的增加及DA受体活性的提高是引起精神分裂症症状的原因［２８］。该假说的提出以两个重要事实为依据：（1）DA释放剂苯丙胺（安非他明，amphetamine）能引起可以诱导产生与精神分裂症妄想型十分相似的症状，这种症状能够用常规治疗精神分裂症的药物缓解。苯丙胺能
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使突触连接处DA释放增加，从而增强了DA受体介导的信号传导，加剧精神分裂症患者的阳性症状［２９－３１］；（2）对精神分裂症具有很好疗效的酚噻嗪类药物，如氯丙嗪，均是强力的DA受体拮抗剂，能通过阻断脑边缘区域（如前额叶皮层）的DA受体亚型2（D2受体）来改善精神症状［３２－３４］。这类药物的临床疗效与拮抗D2受体的效价成正比。
自该假说提出以来，陆续有许多研究支持DA假说，例如对精神分裂症尸脑研究结果显示脑内，尤其是在边缘系统（limbic System）DA的浓度异常高［３５，３６］，脑影像研究显示病人纹状体（striatum）内DA水平过高[37]等等。但也有不少结果与之不一致。DA假说存在着如下问题：（1）精神分裂症患者脑内DA的量并不总是很高。DA及代谢产物高香草酸（Homovanillic acid, HVA）的浓度有时甚至低于正常水平；（2）苯丙胺只诱导产生阳性症状，不产生阴性症状，氯丙嗪等DA受体拮抗剂也并非对所有精神分裂症患者有疗效。提示多巴胺能系统功能失调并非精神分裂症的唯一原因；（3）DA受体拮抗剂对精神分裂症有疗效并不意味着DA水平或受体活性就是精神分裂症的直接病因。这些药物可能是间接产生的疗效。可能是作用于DA系统，然后通过与DA系统关联的神经递质系统起作用。由于DA假说不能完全解释精神分裂症的发病机制，学者们又提出了修正学说：精神分裂症病人中同时存在DA 功能亢进与DA功能不足的脑区。Kenneth Davis等人发现精神分裂症患者的中脑-边缘DA系统（mesolimbic DA system）异常活跃，而许多证据证明患者的中脑-皮层DA系统（mesocortical system）活性降低。前者与阳性症状相关，后者与阴性症状相关。尽管经过了修正，DA假说仍不能完全解释精神分裂症的病因，大量证据显示精神分裂症并不是由单一的神经递质系统缺陷造成的，DA系统无疑是参与在这复杂的原因中。
II. 精神分裂症与谷氨酸能（Glutamatergic）系统
谷氨酸（Glutamate, GLU）对神经元以及神经胶质兴奋性的控制是通过不同的谷氨酸受体来实现的。谷氨酸受体包括（1）代谢型受体，与1,4,5－三磷酸肌醇偶联并由G蛋白介导转换；（2）离子通道型受体，与阳离子通道相偶联。根据各自高亲和性配体的不同，离子通道型谷氨酸受体又可分为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸，N-methyl-D-aspartate）受体，AMPA（α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异唑丙酸，α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole acid）受体和KA（海人藻酸，Kainate）受体。AMPA和KA受体常统称为非NMDA谷氨酸受体，NMDA受体需要局部去极化才能
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激活。NMDA受体是一个离子通道偶联的大分子复合体，具有谷氨酸、甘氨酸、多胺类、通道阻断剂、Mg2+、H+、Zn2+等多种配体的结合位点。在静止的神经元中，NMDA通道被镁离子阻塞，当L-谷氨酸和甘氨酸结合到NMDA受体的识别位点，去极化达到一定程度时，Mg2+对通道的阻断作用得以解除，使Ca2+内流。由NMDA 受体介导的Ca2+信号传导通路对细胞程序的启动、细胞生理特性的维持与改变均起了重要作用［３８］。
“谷氨酸神经递质系统的缺陷假说”认为通过海马内NMDA受体的谷氨酸递质系统异常，造成谷氨酸和（或）谷氨酸盐酯异常，可能导致精神分裂症的种种表型[39]。支持这一假说的重要证据是：苯环己哌啶（phencyclidine, PCP，俗称“天使粉”Angel dust），是作用于NMDA受体通道上的非竞争性拮抗剂（图2），PCP及其类似物MK －801能使正常人诱发精神分裂症的阳性症状和阴性症状，也能加剧精神分裂症患者的症状表现，比苯丙胺更具有典型的拟精神分裂症特征。剔除NMDA受体部分编码基因的小鼠，行为特征与PCP诱发后的精神症状特征有相似之处，并能被氯氮平缓解[40]。对精神分裂症的尸脑研究发现，大脑额叶皮质MK-801结合增加，提示了额叶皮质突触后结合增加可能是由于谷氨酸缺乏引起受体超敏所致。
图２ ＰＣＰ结合于ＮＭＤＡ受体离子通道内位点，而谷氨酸不能克服这种阻塞。
Fig.2 PCP combine with the inner site of NMDA receptor ion channel
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最近的研究还发现精神分裂病人在丘脑神经元核、海马、和前额叶皮层背后侧的谷氨酸受体亚基的结合能力和表达降低[41,42]。另一方面，非NMDA谷氨酸受体在精神分裂症患者脑内也显示出异常。KA受体在前额叶皮层密度增大，AMPA受体在颞叶密度增大。据推测，这种变化是由于中枢神经系统为了得到足够的谷氨酸而产生的补偿反应。
多巴胺系统与谷氨酸系统之间存在着相互作用关系。DA假说中，DA的释放对调节精神活动很重要。DA释放有两种方式：时相释放（phasic release）和紧张性释放（tonic release）。时相释放由神经冲动引起，紧张性释放受大脑前额叶皮层谷氨酸神经下行纤维调节，主要调节胞外DA基础含量，从而决定了激活DA受体的“基础水平”。当Glu功能低下时，DA基础水平下降，可导致DA受体超敏[43]。NMDA 受体拮抗剂MK-801能增强D1受体激动剂的作用，抑制D2受体激动剂的作用。Glu 和DA的交互作用的部位，可能在纹状体、黑质、海马等脑区。精神分裂症病人的中脑-边缘DA通路过于活跃，能导致NMDA受体活性下降。除了系统间的相互作用，D2受体与NMDA受体在纹状体中还存在着细胞内的相互作用：（1）纹状体中中等大小的多棘神经元从大脑皮层中接收谷氨酸输入以及从中脑中接收多巴胺输入；（2）D2拮抗剂如氟哌啶醇对多棘神经元上的D2受体有抑制作用，从而启动细胞内蛋白激酶A（PKA）信号传导途径，导致NMDA受体NR1亚基的磷酸化。NR1的磷酸化能增加NMDA受体对谷氨酸的灵敏度并且通过信号传导途径将信号传至细胞核中[44]。
III. 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）假说
20世纪50年代人们提出了5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）假说，这一假说主要认为过量的5-羟色胺导致精神分裂症[45,46]。关于此假说也有正反两面的证据来支持：非典型抗精神病药物氯氮平是很强的5-羟色胺受体抑制剂，可以作用于5-羟色胺受体亚基(5-HT2)，比阻断多巴胺受体的能力更强，它对精神分裂症的阴性症状有很好的疗效；另一方面，致幻剂麦角酰二乙胺（lysergic acid diethylamide, LSD），是5-HT受体激动剂，能在健康人身上引起类似精神分裂症的症状（主要为幻觉）[1]。研究还发现精神分裂症患者的脑组织、血液和脑脊液内5-HT及其代谢产物的含量与正常人有区别，例如大脑皮层尤其是前额叶皮层区5-HT2A受体密度减低，但是结果不一[47]。
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III. 精神分裂症与γ-氨基丁酸能（GABAergic）系统
γ-氨基丁酸（Gamma amino acid butyric acid, GABA）是一类具有抑制作用的中枢神经递质。有人认为在精神分裂症的多巴胺能神经元通路上，GABA的抑制作用减弱，可造成抑制性神经冲动不足，使DA功能亢进，从而引起行为异常。推测GABA 系统与精神分裂症间接相关，但证据不多。
IV. 其他神经传导系统
去甲肾上腺素（Nonepinephrine）假说，认为动物有目的性的指向行为和探索活动、情绪，即犒赏行为与中枢NE通路有关。精神分裂症的两种基本症状，即目的性思维与情感性体验的缺陷，都是由长期不可逆的NE犒赏系统受损所引起[47]。乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine）假说认为Ach通过作用于大脑皮层的整个神经网络，与烟碱受体（nicotinic receptor）和毒蕈碱性受体（muscarinic receptor）结合，从而在精神分裂症的致病机制中发挥作用[48]。神经肽假说认为神经肽平衡的改变是精神分裂症的病因[49]。
逐渐被越来越多人接受的一种观点认为，精神分裂症不是由单个神经传导系统的异常活动而造成的，而是多个神经系统相互作用导致。图3显示了可能导致精神分裂症的多系统相互作用机制。丘脑核（thalamic nuclei）通过Glu系统的兴奋性传入神经将感觉信息转至边缘皮层（limbic cortex）和新皮层（neocortex）中的锥体神经元（pyramidal neuron）网络，而锥体神经元的过度反应可能是导致精神异常的原因。不同的皮层下核团（subcortical nuclei）促进了神经元的反应。脑腹被盖核（ventral tegmental nucleus）中的DA激活了D1受体和D2受体，进而增强神经元对Glu的反应。基底中缝核（dorsal raphe nucleus）中的5-HT激活了5-HT2A受体，后者促进Glu从突触末梢的释放。治疗精神病的药物能同时阻断DA、5-HT的上述作用，还能阻断基底交感神经节（basal ganglia）中的DA作用，引起运动障碍。大脑皮层（cerebral cortex）中的中间神经元通过突触前抑制性的GABA受体调节Glu的释放，进而调节锥体神经元的兴奋性。中间神经元自身是通过谷氨酸作用于NMDA受体被激活的。氯氮平能促进乙酰胆碱（ACH）从基底前脑核（basal forebrainnucleus）中的释放，也能抑制去甲肾上腺素从locus ceruleus核（locus ceruleus nucleus）中的释放，从而提高中间神经元的活性。乙酰胆碱是通过作用于烟碱受体进而活化中间神经元的，而去甲肾上腺素是通过作用于去甲肾上腺素受体进而降低中间神经元活性的[50]。
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抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 一、第一代抗精神病药 1、舒必利：与氯丙嗪比拟，锥外副反应较轻。因为口服后吸收不十分可靠、因人而异，故疗效较不不乱。治疗剂量为600到1400毫克。女性服用后，往往泛起月经异常。 2、氟哌啶醇：在新药临床试验时，往往被认作是尺度的抗精神病药。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起TD的可能性好像也比氯丙嗪较多。治疗剂量为6到20毫克。 3、奋乃静：疗效不见得比氯丙嗪更好，只是嗜睡较轻。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起肝功能异常较少。治疗剂量20到60毫克。 4、氯丙嗪：是最老牌的抗精神病药。作用机理很广泛，所以副反应比较多。嗜睡较多，锥外副反应不太严峻。治疗剂量是天天400到600毫克。服药久了，有的会泛起肝功能异常。 以上这些第一代抗精神病药，因为有泛起各种副反应的可能，所以在临床应用时，往往逐步增加剂量，以期逐步适应。 二、第二代抗精神病药 1、齐拉西酮：治疗剂量为80到160毫克。疗效不理想，锥外副反应不少。对心脏有可能产生不良反应，必需予以留意。长处是体重增加较少。 2、阿立哌唑：疗效不理想，副反应较少。治疗剂量10到30毫克。加大剂量后可否增加疗效，没有研究可以作此证实，所以谁也不敢超过30毫克。
抗精神病药物治疗监测 精神药物是治疗精神疾病最主要的治疗措施之一，药物的种类及数量日益增加。在临床应用的过程中，除了对药物的临床疗效作评价外，甚至可能比疗效评价更为重要的是评价药物的不良事件，以说明药物的安全性和应用者对药物的耐受性。监测药物不良事件，加以量化和规范化，便形成了抗精神病药物治疗监测表。 适用范围 本测验为他评量表，操作方便，容易掌握，不受年龄、性别、经济状况等因素影响，应用范围颇广，适用于各种职业、文化阶层及年龄段的住院精神病人。包括青少年病人、老年病人和神经症病人。 评定注意事项 1．评定员应为经量表训练的精神科医师。2．评定员应根据病人报告，体格检查结果以及实验室报告作出评定，有些项目，还应向病人家属或病房工作人员询问。 3．有些项目无具体评定标准，可按前述严重度的评定原则评定。4．评定时间：治疗前后评定。5．用于评定各种精神药物引起不良事件的精神疾病患者。6．有些症状较轻，难以判断是否系治疗所致，为谨慎计，宜将可能与治疗有关者也加以评定，并在表格中注明，分析时再定取舍。 评分标准 评定症状的严重水平(0?3) : (0)无该项症状；(1)轻度：指不影响功能活动，病人因之稍有烦恼，只有模棱两可的证据证明症状存在，或完全基于病人的报告；( 2)中度：一定程度的功能影响，但对生活无严重影响，病人因而感到不舒服或不安，可直接观察到症状的存在；( 3)重度：严重影响病人的活动和生活，就具体症状而言，有些症状只要肯定存在，其严重度至少达到中度。具体评分如下： 1 、头昏或头痛 (0)无；(1 )有头昏头晕感， (2)伴失平衡感的头昏和头晕；( 3)晕厥，失去知觉。 2、失眠 ( 0)无；( 1 )平时睡眠减少 2 小时；( 2)减少3?6 小时；( 3)减少 6 小时以上。 3、嗜睡 ( 0 )无； ( 1 )白天嗜睡或睡觉 2 小时；( 2)白天睡眠3?8 小时； (3)白天睡8 小时以上。 4、锥体外系反应(包括急性肌张力反应、静坐不能、药源性帕金森综合征、迟发性运动障碍) (0)无；( 1 )症状可疑或轻度，但不影响患者的工作或其他活动，不需要药物治疗；( 2) 有明显症状，对患者有影响，需要药物治疗才能缓解； (3)症状明显，对患者造成明显的影响，药物治疗症状缓解不明显，往往需要减药或停药。 5、口干 ( 0 )无； ( 1 )主诉口腔粘膜干燥； (2)可查出的口腔粘膜干燥。 ( 3)可明显查出的口腔粘 膜干燥。 6、流涎 ( 0)无；( 1 )夜间睡眠时有唾液增多；( 2)日间有唾液增多； ( 3)淌口水。 7、便秘 (0)无；(1)便秘36 小时以上； (2) 4 天以上的便秘； (3)需手通大便。 8、视力模糊 （0）无；（1）只是主诉；（2）影响视力的清晰度；（3）累及日常活动，如绊倒东西等。 9、尿潴溜
精神病学重点整理 名词解释 1、被害妄想：(delusionof persecution) 是最常见的一种妄想。病人坚信某人或某个集团对他进行不利的活动，进行打击、陷害，欲置病人或其家人于厄运或死地。如被跟踪、被监视、被诽谤、被隔离等，主要见于精神分裂症和偏执性精神病。 2、关系妄想：(delusion of reference) （牵连观念）患者将环境中与他无关的事物都认为与他有关。常与被害妄想伴随出现，主要见于精神分裂症。 3、思维被洞悉感（experienceof being revealed ）又称内心被揭露。患者认为其内心所想的事，未经语言文字表达就被别人知道了，但是通过什么方式被人知道的则不一定能描述清楚。该症状对诊断精神分裂症具有重要意义。 4、病理性激情（pathogenicpassion）[课本无，见于百度百科]：患者骤然发生的强烈而短暂的情感爆发状态，常常伴有冲动和破坏行为，事后不能完全回忆。见于脑器质性精神障碍、躯体疾病伴发的精神障碍、癫痫、酒精中毒、反应性精神病、智能发育不全伴发的精神障碍、精神分裂症等。 5、缄默症(mutism)：由于言语运动区处于抑制状态，病人缄默不语，也不回答问题，可用手示意。见于癔病和精神分裂症紧张型。 6、戒断状态（withdrawal state）：指停止使用药物或减少使用剂量
或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊心理生理症候群，其机理是由于长期用药后，突然停药引起的适应性的反跳。 7、原发性妄想症（primary delusion）：是突然发作，内容不可理解，与既往经历、当前处境无关，也不是来源于其它异常心理活动的病态信念。 8、阿尔茨海默症（AD）：是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。 9、创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorders, PTSD）：也称延迟性心因性反应，是由于受到异乎寻常的威胁性、灾难性心里创伤，导致延迟出现和长期持续的精神障碍。其精神障碍主要表现为：反复重现创伤性体验；警觉性增高；回避对即往创伤环境或事件的回忆。 10、精神病学(psychiatry)：是医学的一个分支学科, 是研究精神疾病病因、发病机理、临床表现、预后以及治疗和预防的一门学科 . 11、精神障碍（Mental disorders）：一类具有诊断意义的精神方面的问题，特征为情绪、认知、行为等方面的改变，伴有痛苦和（或）功能损害。 12、意识（consciousness）：是指患者对周围环境及自身的认识和反应能力。 13、精神症状：异常的精神活动通过人的外显行为如言谈、书写、表情、动作行为等表现出来，称之为精神症状。
临床药物治疗学》 附习题与答案 第一章绪论 （一）本章学习目标 1．理解临床药物治疗学和其他相关学科的关系2．熟练掌握临床药物治疗学的基本概念与相关概念3．掌握临床药物治疗学的基本内容与主要任务4．了解临床药物治疗学的发展概况 （二）本章重点、要点临床药物治疗学的基本概念与相关概念 （三）本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1）药物治疗学 2）药物 3）临床药学 2. 简答题： 1）药物治疗学的内容 2）药物治疗学的任务 第二章药物治疗的一般原则 （一）本章学习目标1．掌握：药物治疗的逻辑过程，药物治疗方案的选择原则。治疗药物的选择及给药方案调整。 2 ．熟悉：影响病人治疗依从性的因素与用药指导原则。 3 ．了解：药物处方的类型与书写要求。 （二）本章重点、要点 治疗药物的选择及给药方案调整 （三）本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1）病人的依从性 2）治疗窗 2. 简答题： 1）治疗药物选择的原则是什么？ 2）处方的类型有哪些？ 3. 论述题 1）如何根据治疗窗和药时曲线的变化来调整给药方案？第八章特殊人群的药物治疗 （一）本章学习目标 1．掌握：孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响 2．熟悉：小儿药物治疗中的常见问题 3. 了解：哺乳期用药应注意的问题，小儿剂量计算 （二）本章重点、要点 孕妇、小儿和老年病人的生理特点及其对药物作用的影响 （三）本章练习题或思考题：
叮叮小文库 1.简答题 1. 简答题： 1） 药物在乳汁中的排泄特点。 2） 老年人生理特点及用药特殊性。 2. 论述题 1）列举小儿特殊的药效学反应有哪些？ 第九章药物经济学原理与方法 （一） 本章学习目标 1 ?掌握：药物经济学的基本概念与主要分析方法 2 ?熟悉：药物经济学评价的基本步骤 3 ?了解：药物经济学评价在临床治疗中的应用 （二） 本章重点、要点 药物经济学的基本概念与主要分析方法 （三） 本章练习题或思考题： 1. 名词解释 1） 药物经济学 2） 成本 2. 简答题 1）什么是最小成本分析？其前提是什么？ 第^一章神经系统常见病的药物治疗 （一） 本章学习目标 1 ?掌握：目前临床主要治疗药物及疗效。 2. 熟悉：治疗神经系统疾病常用药物的作用机制。 3. 了解：神经系统常见疾病及其发病的相关因素 （二） 本章重点、要点 治疗神经系统疾病常用药物的作用机制及常用药物 （三） 本章练习题或思考题： 1. 名词解释： 1） 帕金森病 2） 癫痫 2. 简答题： 1） 简述癫痫持续状态的急救措施是什么？ 2） 人工冬眠头部降温疗法的优点是什么？ 3. 论述题： 1）缺血性脑病的治疗机制有哪些？常用的代表药物有哪些? 第十二章精神病的药物 治疗 （一） 本章学习目标 1、 掌握：抗精神病药及其作用特点 2、 熟悉：精神病的临床分型与临床表现 3、 了解：精神病的病程和预后 （二） 本章重点、要点 精神病的临床分型及抗精神病药物及其作用特点 （三） 本章练习题或思考题： 1） 简述精神分裂症的阴性症状和阳性症状有哪些表现？ 2） 焦虑症的首选药物是哪类药物，其主要的不良反应有哪些？ 第十三章心血管系统常见病的药物治疗 （一） 本章学习目标
抗精神病药物研究 【摘要】抗精神病药分为第一代抗精神病药和第二代抗精神病。第一代抗精神病药主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用机制除了对多巴胺系统有抑制作用，还对5-HT系统有明显的抑制作用。 【关键词】第一代抗精神病药第二代抗精神病药作用机制不良反应中医机理 【正文】 一、概述 抗精神病药分为第一代抗精神病药（又称典型抗精神病药）和第二代抗精神病药（又称非典型抗精神病药）。在临床上主要用于治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药。 精神分裂症是临床常见的一种精神失常，更是一种严重致残性精神障碍,患病率为1 % 占疾病总负担的1. 0 % ,且每年以1 %的速度增长。精神分裂症是一种慢性疾病，目前主要靠药物控制精神症状，其治疗过程长，有的甚至须终身服药，因此需要选择疗效好、不良反应少的药物。[1]自1954 年抗精神病药氯丙嗪问世,在过去的50 多年里精神分裂症的治疗有了较长足的进步。[2] 关于精神分裂症的病因到目前为止尚未完全阑明，现在有多种理论和假说。长久以来，抗精神病药的开发是都是建立在精神分裂症的“多巴胺功能亢进假说”基础上,抗精神病药的作用机制主要是通过部分减弱多巴胺能神经信息传递的作用,缓解精神分裂症状。[7,17] 二、抗精神病药 （一）第一代(典型)抗精神病药 第一代抗精神病药,具有悠久的临床应用历史。主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。在中枢神经系统内，多巴胺能神经元主要存在于脑内，有4条多巴胺通路：黑质纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑皮层通路和结节漏斗通路。黑质纹状体多巴胺通路与运动功能有关，所以当抗精神病药物阻断时会出现锥体外系不良反应，即ESP；而中脑边缘系统与抗精神病作用有关，阻断时可缓解精神分裂症的阳性症状；中脑皮层多巴胺功能阻断会增加病人的阴性症状；结节漏斗系统常与内分泌调节有关，产生泌乳素分泌过高的不良反应。【11,14】 1. 氯丙嗪 以氯丙嗪为代表并开创了药物治疗的新时代。自从1952 年发现了第一个抗精神病药物氯丙嗪，结束了没有一种对精神分裂症的某些特征性症状如联想障碍、幻觉妄想、思维内向性有效的药物，氯丙嗪也成为精神疾病治疗史上的里程碑，现在虽然新型抗精神病药物不断涌现，氯丙嗪等吩噻嗪类药物依然是精神科医生的主要选择药物，临床运用非常广泛。[9]氯丙嗪阻断脑内DA受体、M受体。它对中枢神经系统, 植物神经系统, 内分泌系统均有作用, 其中对中枢神经系统有三种作用, 分别是抗精神病作用, 镇吐作用, 和对体温调节的影响。[8]口服或肌注均易吸收, 与食物和碱性药同服吸收明显减少。血浆蛋白结合率约96%。主要在肝脏由细胞色素氧化酶催化进行氧化或结合代谢生成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或经化产物及葡萄糖醛酸结合物等160余种代谢产物, 代谢产物中除7—羟基氯丙
精神病学重点整理
精神病学重点整理 名词解释 1、被害妄想：(delusionof persecution) 是最常见的一种妄想。病人坚信某人或某个集团对他进行不利的活动，进行打击、陷害，欲置病人或其家人于厄运或死地。如被跟踪、被监视、被诽谤、被隔离等，主要见于精神分裂症和偏执性精神病。 2、关系妄想：(delusion of reference) （牵连观念）患者将环境中与他无关的事物都认为与他有关。常与被害妄想伴随出现，主要见于精神分裂症。 3、思维被洞悉感（experienceof being revealed ）又称内心被揭露。患者认为其内心所想的事，未经语言文字表达就被别人知道了，但是通过什么方式被人知道的则不一定能描述清楚。该症状对诊断精神分裂症具有重要意义。 4、病理性激情（pathogenicpassion）[课本无，见于百度百科]：患者骤然发生的强烈而短暂的情感爆发状态，常常伴有冲动和破坏行为，事后不能完全回忆。见于脑器质性精神障碍、躯体疾病伴发的精神障碍、癫痫、酒精中毒、反应性精神病、智能发育不全伴发的精神障碍、精神分裂症等。 5、缄默症(mutism)：由于言语运动区处于抑制状态，病人缄默不语，也不回答问题，可用手示意。见于癔病和精神分裂症紧张型。
6、戒断状态（withdrawal state）：指停止使用药物或减少使用剂量或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊心理生理症候群，其机理 是由于长期用药后，突然停药引起的适应性的反跳。 7、原发性妄想症（primary delusion）：是突然发作，内容不可理解，与既往经历、当前处境无关，也不是来源于其它异常心理活动 的病态信念。 8、阿尔茨海默症（AD）：是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智 能损害为主。 9、创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorders, PTSD）：也称延迟性心因性反应，是由于受到异乎寻常的威胁性、 灾难性心里创伤，导致延迟出现和长期持续的精神障碍。其精神障 碍主要表现为：反复重现创伤性体验；警觉性增高；回避对即往创 伤环境或事件的回忆。 10、精神病学(psychiatry)：是医学的一个分支学科, 是研究精神 疾病病因、发病机理、临床表现、预后以及治疗和预防的一门学科 . 11、精神障碍（Mental disorders）：一类具有诊断意义的精神方 面的问题，特征为情绪、认知、行为等方面的改变，伴有痛苦和（或）功能损害。 12、意识（consciousness）：是指患者对周围环境及自身的认识和反应能力。
氯氮平（clozapine） 氯氮平是20世纪60年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药。其受体结合特征与传统抗精神病药有很大不同。对于多巴胺系统，大多数抗精神病药物在治疗剂量下，对纹状体D2受体的占有率至少在60%，而氯氮平对D2受体的平均占有率只有20%。离体实验研究表明，氯氮平对D4受体的亲和力比对D2受体强10倍左右，并可与D1，D3和D5受体结合。氯氮平对非多巴胺受体也有广泛影响，尤其是对5-HT 受体，包括对5-HT2、5-HT3及最近发现的5-HT6和5-HT7受体亚型都有一定的亲和力。 初期的对比研究表明，氯氮平与典型抗精神病药对精神分裂症患者阳性症状的疗效相当或较之更优。尽管氯氮平也有一些药物不良反应如镇静、降低惊厥阈、心动过缓和肝炎等，但由于其很少引起EPS，因而比传统抗精神病药物的耐受性更好。只是在1974年报道了氯氮平可引起1%的病人发生致死性的粒细胞缺乏症及10%的病人出现中性粒细胞减少而被撤出市场。 但是，氯氮平对于目前的其他抗精神病药物治疗无效的症状却很有效。一项多中心双盲试验研究表明，以氯氮平治疗其他抗精神病药无效的难治性精神分裂症，可使1/3的病人症状得以明显改善。而目前虽然已有许多新的抗精神病药与氯氮平具有相似的药理特征，但当以双盲试验直接比较这些药物与氯氮平对难治性精神分裂症病人阳性症状的缓解作用时，却发现没有哪种药物能比氯氮平更有效。因此，在进行严格血液学监测的条件下，该药目前仍是治疗这类难治性精神分裂
症病人的首选药。此外，氯氮平也可改善精神分裂症患者的认知功能，特别对于注意力、口头表达能力及学习能力有明显改善作用。 利培酮（risperidone） 利培酮是苯并异恶唑类衍生物，为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成。对D2受体和5-HT2受体的亲和力都比对氯氮平强，对α1、α2和H1受体也有较低亲和力。利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量也可引起EPS。其最佳剂量为≤6mg·d-1，大于6-8mg·d-1剂量时药物不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。利培酮治疗难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统杭精神病药疗效相似，但弱于氯氮平的疗效。利培酮也可改善精神分裂症患者的认知功能。 奥氮平（olanzapine） 奥氮平是三苯二氮卓类化合物，其化学结构与药理特征与氯氮平都很相似，但不引起粒细胞缺乏症。它与5-HT2A和M1受体亲和力较高，而与D1、D2、H1、α1受体也有较低的亲和力。奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，对阴性症状的作用尤其明显。但其只对原发性阴性症状有效，而对继发性阴性症状无效。在长期疗效观察中，奥氮平降低精神分裂症长期复发率的作用比氟呱咙醇等典型抗精神病药更强。 奎硫平（quetiapine） 与氯氮平一样，奎硫平也是一种D2/5-HT受体阻断剂，也有多受体作用特征，但整体效价强度比氯氮平低。该药对5-HT2A、α1和H1受
精神障碍的症状学 心理活动： ①知：感知觉、思维、注意力、智能、记忆； ②情：情感、情绪； ③意：意志、行为。 一、感知觉障碍： 感觉：是客观刺激作用于感觉器官所产生对事物个别属性的反映，如形状、颜色、大小、重量和气味等。知觉：是一种事物的各种不同属性反映到脑中进行综合，并结合以往经验，在脑中形成的整体印象。 1、感觉障碍： ⑴感觉过敏：对外界一般强度的刺激感受性增高。感觉阈值降低→感觉敏感。 ⑵感觉减退：感觉阈值增高→感受性减低，患者对强烈的刺激感觉轻微或完全不能感知（后者又称感觉缺失）。见于抑郁状态、木僵状态和意识障碍。感觉缺失见于癔症，称转换性症状，如失明、失聪。 ⑶内感性不适：又称体感异常。是躯体内部产生的各种不舒适和（或）难以忍受的异样感觉，如牵拉、挤压、游走、蚁爬感等。性质难以描述，没有明确的局部定位，可继发疑病观念。多见于神经症、精神分裂症、抑郁状态和躯体化障碍。 2、知觉障碍： ㈠错觉：对客观事物歪曲的知觉。（确实有看到东西，但是看错了） ①生理性错觉：正常人在光线不足、恐惧、紧张和期待等心理状态下可产生错觉，经验正后可以认识纠正。临床上多见错听和错视。 ②病理性错觉:意识障碍时出现，有恐怖色彩，多见于器质性精神障碍的谵妄状态。 ㈡幻觉：无现实刺激作用于感觉器官时出现的知觉体验（虚幻的知觉）。是临床最常见的而且重要的精神病性症状，常与妄想合并存在。 ⑴幻听：最常见。 （声音是从隔壁房间传来的，离我有一定的距离，我是亲耳听见的，这其中有男有女的声音，说话的人我并不认识，但是他们说的话让我很不开心，声音告诉我有人要迫害我（侧耳倾听，有时自言自语，似在与人对话，表情气愤，情绪激动）。） （声音不是从外界传来的，是从我脑子里传来的，我不用耳朵就能听到。） ①非言语性幻听：属原始性幻听。如机器轰鸣声、流水声、鸟叫声，多见于脑局灶性病变。 ②言语性幻听：比较具有诊断意义。评论性幻听、议论性幻听、命令性幻听是诊断精神分裂症的重要症状。 ①争论性幻听（议论性幻听）：如患者听到另外两个人在争论，有时是两个声音是在议论患者的好坏。 ②评论性幻听：评论患者的行为（批评、讽刺、责骂、诬陷）。如一位50多岁的女患者出门买菜，有声音讲“大破鞋又出门了”，患者听后十分气愤，掉头回家，声音马上又说“装洋蒜”。 ③命令性幻听：听到声音命令自己去做某事。如在大夫检查病人时询问患者的姓名，声音告诉患者“别说你的真名”（功能性幻听），患者就随口编了一个假名。 ④思维鸣响：患者的思想被自己的声音读了出来。 ⑵幻视： ①意识清晰时出现的幻视见于精神分裂症； ②意识障碍时，幻视多为生动鲜明的形象，并常具有恐怖性质，多见于躯体疾病伴发精神障碍的谵妄状态。 ⑶幻嗅：患者闻到一些难闻的气味。如腐败的尸体气味、化学物品烧焦味、浓烈刺鼻的药物气味等，往往引起患者不愉快的情绪体验、常与其他幻觉和妄想结合在一起。如患者坚信他闻到的气味是坏人故意放的，从而加强了被害妄想，可表现为捏鼻动作或拒食，可见于精神分裂症，单一出现的幻嗅，需考虑颞叶癫痫或颞叶器质性损害。 ⑷幻味：患者尝到食物内有某种特殊的怪味道。常继发于被害妄想，主要见于精神分裂症。 ⑸幻触：又称皮肤与粘膜幻觉。患者感到皮肤或粘膜上有某种异常的感觉。如患者感到有人拿手术刀切割自己的身体，并有电流烧灼伤口的感觉，虫爬感、针刺感、性接触感等，见于精神分裂症或器质性精神障碍。 ⑹内脏幻觉：患者对躯体内部某一部位或某一脏器的一种异常知觉体验。如感到肠扭转、肝破裂、心脏穿
抗精神病药物常识
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抗精神病药物常识 精神分裂症的药物治疗 首先要强调的是精神分裂症的第一次发病是治疗的关键,因为这时抗精神病药物的治疗疗效最好、所需剂量也小,如果能获得有效治疗,病人复原的机会最大，长期的预后也最好。所以对于初发病人的治疗需引起大家的重视。其次对于精神分裂症的治疗要强调尽早使用抗精神病药物并做到足量足疗程治疗。 精神分裂症治疗的疗程：?１．急性期治疗：急性治疗，在用药治疗的头2周内达到有效剂量，直到症状控制，一般需要6～８周。本期的治疗目标是尽力减轻和缓解急性症状,重建和恢复病人的社会功能。?２.恢复期治疗：巩固治疗，继续急性期治疗的有效剂量，巩固治疗一般要3～6月，本期的治疗目的是减少对病人的应激,降低复发可能性和增强病人适应社会生活的能力。 3.稳定期治疗：即维持治疗。?维持治疗的剂量通常比有效剂量低，经典的抗精神病药物的维持剂量可减至有效剂量的１/2左右，新一代非典型抗精神病药物(氯氮平除外）通常采用有效治疗剂量或略低于有效剂量维持。? 维持治疗的时间在当前尚没有公认的标准，但需要维持治疗却是大家所公认的。 －-John Kａne主张,首发病人５年,复发病人终生。?--Csｅrｎanｓky认为精神分裂症患者应终生治疗。 －－Ｂeｎ（1981年）提出，维持治疗的时间因人而异：对于急性发病、症状持续短暂（不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6~12月左右;首次发病应维持2~３年;第二次发病者应维持5年;3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终生维持治疗。?--美国《综合精神病学教科书第七版》：首次发作者药物维持1～2年;多次发作者药物维持至少5年;具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长。 药物维持治疗的目的：预防复发、改善患者的生活质量(包括阴性症状的治疗)、减轻或减少副作用。?４.停药：缓慢逐渐减量，直至停用。 妊娠妇女的精神药物使用 鉴于许多药物可以自由地通过胎盘，所以在用药前应考虑以下几点: 1.没有任何一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。 ２.只有药物对母亲的益处多于胎儿的危险时才考虑在孕期用药。若有可能,在怀孕早期（头三个月）应避免用任何药物。3?．药物对胎儿的作用可能与预期发生在母亲身上的药理作用不同。 4.某些药物可能对胎儿有迟发的不良反应。5?.孕期药物的代谢比非孕期明显减慢。 ６．禁止在孕妇身上使用已证明有致畸性的药物。7?．禁止在孕期试验性用药。?美国药物食品管理局（FDA)将孕妇对药物的副反应分为以下几档: ?A档（孕A）:经过对照研究在头三个月未能发现问题。?Ｂ档(孕B）: 动物试验未发现问题,但尚缺乏人体研究数据；或动物试验虽然有阳性发现,但人
抗精神病药物常见的副作用和处理措施 （一）药源性精神症状（即矛盾反应）▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）过度镇静多由于一次服药量过大、几种镇静作用的药物联合应用，或对老年、体弱病人剂量调节不当所致。病从表现睡眠过多、难以醒转、软弱无力等。 （2）情绪抑郁多数抗精神病药物可引起抑郁状态。其中以氟哌啶醇、氯丙嗪、利血平等较为多见。 (3)焦虑激越应用抗精神病药治疗初期，病人可出现失眠、多梦、易激惹、焦虑及心神不定等症状，多发生于具有焦虑素质的人。其中以氟哌啶醇、奋乃静、维思通等较为常见。 (4)紧张症状群往往先有锥体外系症状、肌张力增高，随即表现缄默、呆滞、直至木僵，可出现吞咽困难。常与药物剂量过大(包括注射长效剂)有关，老年病人特别易发。 (5)谵妄错乱抗精神病药及抗胆碱类药均能引起。 (6)加重原有精神症状。 2、处理措施 (1)根据病史、症状特点、病人的反应等，详加鉴别，必要时停药观察。 (2)出现明显药源性精神症状时，应采取措施促进排泄，足量输液，给予维生素B、C 等治疗。 (3)采用心理治疗，进行安慰、解释。 (4)症状治疗 抑郁状态：经一般处理无效时，可给予抗抑郁剂，如多虑平25-75mg，3次／日。
紧张症状群：给予金刚烷胺100mg，2次／日。意识障碍，应注意除外合并症。抗胆碱类药物引起者，可用0．1％毒扁豆碱0．5-1ml，肌注，可每小时重复应用，至症状改善。 （二）急性锥体外系症状▲▲▲▲▲ 1、主要表现 （1）震颤麻痹综合征一般在治疗早期多见。主要表现有：假面具面容、静止性震颤、静止性震颤、肌张力增高、运动减少、动作笨拙、小步态及流涎等，严重时可影响吞咽动作。 (2)静坐不能多发生于用药早期。表现为不能静坐、不能静立、坐卧不宁、来回踱步，重者可伴有烦躁、焦虑，甚至加重原有精神症状。 (3)急性隆肌张力障碍通常在服药48小时内发生，以青少年为多见。表现为面、舌、颈部的大幅怪异动作，痉挛性斜颈、动眼危象(眼球上窜)、角弓反张、扭转痉挛等。 2、处理措施 (1)注意鉴别，必要时减用抗精神病药物或加用对抗药(如安坦)来治疗观察。 (2)采用抗震颤麻痹综合征药治疗①安坦2mg，2次／日。②海俄辛0．3mg，肌注，2次／日。③苯甲托品1mg，3次／日。④金刚烷胺100mS，2次／日。 (三)迟发性运动障碍(TD)▲▲▲▲▲▲ 1、主要表现 此症状多在长期使用抗精神病药后出现。典型的表现为颊肌、舌肌及咀嚼肌的不自主运动，产生吸吮、咂嘴、弄舌等动作，称为"口一舌一颊"三联症。 2、处理措施 (1)停药或换药迟发性运动障碍一旦出现，应及时停药。对仍需应用抗精神病药物治疗的病人可改用锥体外系反应较轻的药治疗，如氯氮平、甲硫达嗪等。
第二十六章精神障碍的药物治疗 (总分100,考试时间600分钟) 一、名词解释 1. SDA类抗精神病药物 2. 锥体外系不良反应 3. 恶性综合征 4. MAOIs 5. SSRIs 6. 撤药综合征 二、选择题 （一）A型题 1. 关于第一代抗精神病药，以下哪种说法正确（） A. 主要为中枢5-羟色胺阻断剂 B. 主要为中枢神经系统多巴胺D2受体阻断剂 C. 为多受体阻断作用药物 D. DA部分激动剂类抗精神病性药物 E. DA稳定剂类抗精神病药物 2. 不属于第一代抗精神病性药物的是（） A. 氯丙嗪 B. 硫利达嗪 C. 氟哌啶醇 D. 奋乃静 E. 利培酮 3. 不属于第二代抗精神病性药物的是（） A. 齐哌西酮 B. 氯氮平 C. 氟哌噻吨 D. 奥氮平 E. 阿立哌唑 4. 不属于第一代抗精神病药临床作用的特点的是（） A. 主要药理作用为阻断中枢神经系统多巴胺D2受体 B. 通过对中脑边缘系统过高的多巴胺传递产生抑制作用而治疗精神病性症状 C. 主要是对幻觉、妄想等临床症状有效 D. 该类药物增加了对5-HT2受体的阻断作用，减轻了单纯阻断D2受体导致的锥体
外系副作用 E. 低效价抗精神病药物临床治疗剂量大，镇静作用强，锥体外系副作用相对较轻 5. 属于长效抗精神病药的是（） A. 五氟利多 B. 氯氮平 C. 氟哌噻吨 D. 奥氮平 E. 阿立哌唑 6. 抗精神病药的适应证是（） A. 幻觉 B. 妄想 C. 精神运动性障碍 D. 儿童精神障碍 E. 谵妄 7. 下列不属于抗精神病药禁忌证的是（） A. 严重心血管疾患 B. 开角型青光眼 C. 骨髓抑制 D. 已发生中枢性神经抑制者 E. 中重度肝功能损害 8. 下列不属于抗精神病药禁忌证的是（） A. 前列腺肥大 B. 震颤性麻痹 C. 尿潴留 D. 严重内分泌系统疾病 E. 神功能不全者 9. 与抗精神病药物相互作用，使两者血药浓度均提高的是（） A. 抗胆碱能药 B. 抗酸药 C. 三环类抗抑郁药 D. 巴比妥类 E. 西咪替丁 10. 与抗精神病药物相互作用，使两者作用均减弱的是（） A. 丁螺环酮 B. 左旋多巴 C. 苯妥英 D. 可乐定 E. α-甲基多巴 11. 与抗精神病药物相互作用，能够减少抗精神病药物吸收的是（） A. 抗酸药 B. 三环类抗抑郁药 C. 肾上腺素 D. 氟烷 E. 酒精 12. 与抗精神病药物相互作用，使抗精神病药物浓度降低的是（） A. 丁螺环酮 B. 酒精 C. 普纳洛尔 D. 烟草 E. 华法林 13. 与抗精神病药物相互作用，使抗精神病药物代谢加快的是（） A. 丁螺环酮 B. 巴比妥类
(一）锥体外系不良反应 锥体外系不良反应是由于抗精神病药对黑质-纹状体的多巴胺通路D2受体过度拮抗所引起的一组不良反应。研究发现当多巴胺D2受体的阻断或药物对D2受体的占有超过78%时，锥体外系不良反应的发生率明显升高。锥体外系不良反应是典型抗精神病药物最常见的神经系统不良反应。 包括了四种表现： 1、急性肌张力增高的表现，如双眼上翻，颈强直、闭口困难，吐字不清等比较常见。一般情况下可以选用肌注东莨菪碱进行缓解，可以应用苯海索等缓解锥体外系反应的药物。 2、静坐不能，是一种内源性紧张和不安感，以及主观要求不断运动的需要，一些患者甚至感到被一种外来的力量所驱使。焦虑和不适是常见的合并症状。这种情况可以选择苯二氮卓类药如地西泮(安定)、氯硝西泮(氯硝安定)和β受体阻滞剂如普萘洛尔(心得安)等有效，而抗胆碱能药通常无效。有时需减少抗精神病药剂量，或选用锥体外系反应低的药物。 3、类帕金森症，主要表现患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，身体失去柔软性，变得僵硬。这种情况一般服用抗胆碱能药物安坦或者药物减量或换药。 4、迟发性运动障碍，又称迟发性多动症、持续性运动障碍，是指长期，一般指在1年以上，大量服用抗精神病药物引起的另种锥体外系副作用，老年及脑器质性病患者较多见。也可见于情感性精神障
碍者。临床特点为不自主的、有节律的刻板式运动。有的表现为口唇及舌重复地不可控制地运动如吸吮、鼓腮、咀嚼舐舌等。有的表现为无目的的抽动，如舞蹈样动作、捻丸动作、上肢抛球样动作。有的则表现为全身躯干运动不协调，呈角弓反张，全身左右摇摆等。以上症状均于睡眠时消失，情绪紧张激动时加重。迟发性运动障碍的原因是黑质纹状体多巴胺功能相对增高所致。抗精神病药对多巴胺受体有阻滞作用，突触后的多巴胺受体长期被药物阻滞，处于去神经增敏状态，对多巴胺变得更为敏感，因此在抗精神病药减量或停用时，诱发或使症状加重。出现迟发性运动障碍首先就是减药，患有椎体外系反应小的并且停用一些抗胆碱能药物，临床上可以使用异丙嗪或安定类药物进行治疗，但效果欠佳。 (二）心血管系统不良反应 抗精神病药在心血管系统产生的不良反应以心律不齐和低血压较常见。特别是吩噻嗪类药物最为明显，氟哌啶醇在这方面的影响则较少，故更适合老年患者使用。 (三）认知损害 抗精神病药对患者的认知损害主要表现为过度镇静、注意力不集中、记忆力受损和谵妄等。药物的抗组胺和抗胆碱能作用可能是导致过度镇静和迟缓精神状态的原因。 过度镇静在传统的低效价药物如氯丙嗪中十分常见，一般在治疗早期，症状表现较为严重，当患者逐渐耐受后有所改善。对需要进行如驾驶、机械操控或高空作业的患者，用药前应充分告知建议暂停相
精神科常用药物作用、不良反应 氯丙嗪：(50mg)治疗剂量：一日8—12片（400—600mg） 【适应症】1、对兴奋躁动、幻觉妄想、思维障碍及行为紊乱等阳性症状有较好的疗效。用于精神分裂症躁狂症或其它精神病性障碍。2、止吐,各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。 【不良反应】1、常见口干、上腹不适、食欲缺乏、乏力及嗜睡。 2、可引起体位性低血压、心悸或心电图改变。 3、可出现锥体外系反应，如震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。 4、长期大量服药可引起迟发性运动障碍。 5、可引起血浆中泌乳素浓度增加，可能有关的症状为溢乳、男子女性化乳房、月经失调、闭经。 6、可引起中毒性肝损害或阻塞性黄疸。 7、少见骨髓抑制。 8、偶可引起癫痫、过敏性皮疹或剥脱性皮炎及恶性综合征。 氯氮平（25mg） 【适应症】1、本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。 2、对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。 3、本品也用于治疗躁狂症或其它精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。【不良反应】1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，、常有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干便秘、体位性低血压、心动过速。 2、常见食欲增加和体重增加。 3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。 4、也可引起血糖增高。 5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。 治疗头3个月内应坚持每周1—2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 利培酮片（1mg）起始1-2mg，最大不超过10 mg. 【适应症】用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情感淡漠、少语）也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。 【不良反应】1、常见的不良反应有失眠、焦虑、激越、头痛口干。 2、可能引起锥体外系症状。 3、偶尔出现体位性低血压、心动过速或高血压的症状。 4、可引起体重增加。 舒必利（0.1g） 【适应症】用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型、及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状。对抑郁症有一定疗效。其它作用有止吐。 【不良反应】1、常见有失眠、早醒、头痛、烦躁、乏力、食欲不振等。可出现口干、视物模糊、心动过速、排尿困难与便秘等抗胆碱能不良反应。 2、剂量大于一日600mg时可出现锥体外系反应，如震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。 3、较多引起血浆中泌乳素浓度增加，可能有关的症状为：溢乳、男子女性化乳房、月经失调、闭经、体重增加。 4、可出现心电图异常和肝功能损害。 5、少数患者可发生兴奋、激动睡眠障碍或血压升高。 6、长期大量服药可引起迟发性运动障碍。 奋乃静片（2mg） 【适应症】1、对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效。用于精神分裂症或其它精神病性障碍。因镇静作用较弱，对血压的影响较小。适用于器质性精神病、老年性精神障碍及儿童攻击性行为障碍。2、止吐，各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。 【不良反应】1、主要有锥体外系反应，如：震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍等。长期大量服药可引起迟发性运动障碍。
精神性疾病常用药物 奥氮平 功能主治：精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。奥氮平长期服用对身体影响很大，不建议长期服用奥氮平。 用法用量：剂量范围在每日5毫克至20毫克之间。推荐起始剂量和常规治疗剂量为每日10毫克。维持剂量应为最小有效剂量，一般亦为10毫克，但应定期评估。超过每日15毫克的用药，应进行临床评估。超过每日15毫克的用药，应进行临床评估，严重肾功能损害或中度肝功能损害者，起始剂量为5毫克，剂量递增为每次5毫克，间期至少一周。 氯氮平(抗精神失常药) 功能主治：控制精神病的幻觉、妄想和兴奋躁动效果较好，故可用于兴奋躁动病人，一般4-5日可见效。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。 用法用量：口服，从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日 100~200mg。 禁忌症：严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。
氯丙嗪（冬眠灵） 功能主治：是第一个抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。 用法用量：（1）口服，成人充分治疗剂量通常为每日200—800mg，分次服用。依治疗所需和耐受情况逐渐递增给药。对年老或体弱者更应从较小剂量开始，以后根据耐受情况徐缓增加药量。（2）肌内注射或静脉注射，成人肌内注射每次可使用25—50mg。 治疗严重兴奋躁动时，可根据需要和耐受情况隔数小时重复用药一次。静脉注射也可使用25—50mg，用氯化钠注射液稀释至1mg/ml，然后以每分钟不超过1mg的速度缓慢注入。目前多数采用静脉滴注而避免静脉注射，以免意外。对年老或体弱者均应注意从小剂量开始，注射时尤应注意耐受情况，缓慢给药。 禁忌症：有癫痫史者、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用。不能与肾上腺素合用，以免引起血压急剧下降。 舒必利 功能主治：抗精神病作用：抗木僵、退缩、幻觉、妄想及精神错乱的作用较强，并有一定的抗抑郁作用，无催眠作用。 用法用量：本品对淡漠退缩木僵抑郁幻觉和妄想症状的效果较好适用于精神分裂症单纯型偏执型紧张型及慢性精神分裂症的孤僻退缩淡漠症状对抑郁症状有一定疗效治疗精神分裂症开始剂量为一次mg （一片）一日～次逐渐增至治疗量一日～mg（-片）维持剂量为一日～mg（-片）止呕一次～mg(-片)一日～次 佳乐定 功能主治：本品为苯二氮卓类催眠镇静药和抗焦虑药,用于焦虑、紧张，激动，也可用于催眠或焦虑的辅助用药，也可作为抗惊恐药，并能缓解急性酒精戒断症状。对有精神抑郁的病人应慎用。 用法用量：成人常用量：抗焦虑，开始一次0.4mg，一日3次，用量按需
抗精神分裂症药：典型与不典型的三代抗精神病药（转载） 1．第一代抗精神病药：即典型抗精神病药，分为高效价和低效价药物，高效价药物阻断多巴胺D2受体功能强，故低剂量(<100 mg/d)就能抗精神病阳性症状，锥体外系反应和高催乳素血症较重，“三抗”（抗α1受体、抗胆碱受体和抗组胺H1受体）效应较弱，故“三抗”相关不良反应较轻；用量低，故非神经递质效应较弱。相反，低效价药物阻断D2受体功能弱，故高剂量(≥100 mg/d)才能抗精神病阳性症状，锥体外系反应和高催乳素血症较轻； “三抗”效应较强，故“三抗”相关不良反应较重；用量高，故非神经递质效应较强。 2．第二代抗精神病药：第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和帕利哌酮。在第一代抗精神病药的作用基础上，再加上强效抗5-HT2A受体效应，能改善阴性症状、认知障碍和抑郁症状，减轻锥体外系反应和高催乳素血症。当高效价与低效价的概念引入第二代抗精神病药时，高效价药物不仅强效阻断D2受体和5-HT2A受体，而且“三抗”效应也未必弱，如利培酮高度抗α1受体，中度抗H1受体；奥氮平中度抗α1受体，高度抗胆碱和抗组胺H1受体。第二代比第一代低效价药物只多了抗5-HT2A受体效应，余无特殊，如喹硫平。 3．第三代抗精神病药：在第二代抗精神病药的作用基础上，第三代抗精神病药（如阿立哌唑）还是多巴胺系统稳定剂，所谓多巴胺系统稳定剂，是对多巴胺D2受体既部分激动，又部分阻断，当多巴胺水平升高时，它发挥部分阻断剂效应，在边缘系统可抗精神病阳性症状；当D2受体被强效阻断时，它发挥部分激动剂效应，在纹状体减轻锥体外系反应，在结节-漏斗部降低催乳素水平。阿立哌唑部分激动D2受体的强度是多巴胺的6%，部分阻断D2受体的强度是多巴胺完全阻断剂的94%（100%～6%），故阿立哌唑虽说是D2受体部分激动剂兼D2受体部分阻断剂，但实际上还是以阻断为主，故能抗精神病。问题是：多巴胺D2受体部分阻断剂比完全阻断剂（如奋乃静）的抗精神病阳性症状效应弱；当部分阻断剂阻断受体数量过大时，仍可见静坐不能效应。阿立哌唑还激动5-HT神经元突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，从而强化阻断突触前膜5-HT2A受体的效应，增加多巴胺释放，故改善阴性症状比第二代抗精神病药突出。第二代和第三代抗精神病药合称不典型抗精神病药。
三基培训考试精神科学精神障碍的药物治疗 (总分：100.00，做题时间：60分钟) 一、名词解释(总题数：6，分数：6.00) 1.SDA类抗精神病药物 （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(SDA类抗精神病药物是第二代抗精神病药，其作用机制为中枢5-羟色胺和多巴胺D2受体阻断剂，主要代表药物为利培酮、齐哌西酮等。) 解析： 2.锥体外系不良反应 （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(锥体外系不良反应与药物阻断黑质纹状体通路DA受体有关，主要表现为帕金森综合征、急性肌张力增高、震颤、静坐不能、迟发性运动障碍。传统抗精神病药物特别是高效价类发生比例高。) 解析： 3.恶性综合征 （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(恶性综合征属少见但严重的不良反应。主要表现为高热、肌紧张、意识障碍和自主神经系统功能紊乱如出汗、心动过速、尿潴留等。) 解析： 4.MAOIs （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(MAOIs为单胺氧化酶抑制剂，通过抑制中枢神经系统单胺类神经递质的氧化代谢而提高神经元突触间隙浓度，其代表药物为吗氯贝胺。) 解析： 5.SSRIs （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(SSRIs为选择性5-HT再摄取抑制剂，主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT 含量升高而达到治疗目的。此类药物包括氟西汀、帕西罗汀和西酞普兰等。) 解析： 6.撤药综合征 （分数：1.00） __________________________________________________________________________________________ 正确答案：(抗抑郁药的撤药症状源于长期阻断某些神经递质再摄取，其受体会适应性地下调，在停药后无法立即适应这种变化而出现撤药症状。抗胆碱能撤药症状主要表现为腹泻、尿频、头痛、唾液增多；SSRIs 药物的撤药症状通常为感冒样症状、疲乏、肌痛、静坐不能和感觉障碍等。) 解析： 二、选择题 (总题数：25，分数：25.00) 7.关于第一代抗精神病药，以下哪种说法正确（） （分数：1.00） A.主要为中枢 5-羟色胺阻断剂 B.主要为中枢神经系统多巴胺D2受体阻断剂√ C.为多受体阻断作用药物