麻烦帮忙翻译USP35中一下内容：（编号为页码）
<11>USP对照标准品
<21>温度计
<31>容量仪器
<41>重量与天平
<429>粒度的光衍射测定
<467>残留溶剂
<616>松装密度/堆密度和振实密度
<621>色谱分析法
<641>溶液的澄清度
<699>固体密度
<724>药物释放度（P442）-2
<786>通过分析筛选估计粒度分布/通过筛分法估算粒子分布
<791>pH
<811>粉体细度/粉剂细度
<851>分光光度法与光散射（P577）-6
<905>含量均匀度（P593）-3
<921>水分测定
<1051>清洗玻璃容器（P754）
<1087>内部的溶出度（P871）-3
<1092>溶出程序：开发与验证（P889）
<1216>片剂的脆碎度（P1120）
<1217>片剂破碎力
<1251>在分析天平上称量
（标红的部分为已翻译完成）
<197>分光光度鉴别测试（P196）
红外吸收
干燥待测样品和分析用对照品的制备有7种方法。各论中引用<197K>意味着待测物质与溴化钾完全混合。各论中引用<197M>意味着待测物质经过精细的磨碎，并溶于矿物油中。各论中引用<197F>意味着待测物质悬浮在不同的盘中（plate）（如，氯化钠或溴化钾）。各论中引用<197S>意味着制备指定浓度的溶液，且溶解于各个各论中指定的溶剂中，除非各个各论中对光程长吸收池（cell path length）另有规定，否则溶液的检测应在0.1mm吸收池（cell）中进行。各论中引用<197A>意味着待测物质与内反射元件亲密接触，用于衰减全反射（ATR）分析。各论中引用<197E>意味着待测物质被压成薄片，以便红外显微分析。各论中引用<197D>意味着待测物质与红外透明物质完全混合，并转移到样品容器中进行漫反射分析。当需进行定性测试或通过类似方法获得对照品光谱时，可使用
ATR<197A>和<197E>代替<197K>、<197M>、<197F>和<197S>。
记录测试样品和相应USP对照品的光谱范围，除非各论中另有规定，否则
光谱的范围应该在2.6μm-15μm（3800cm–1-650cm–1）范围内。除另有规定，测试样品应采取与对照药一样的方法进行干燥，若对照药不需干燥也可以不进行干燥操作，测试样品的红外吸收光谱，其最大峰值处的波长应与相应USP对照品
的波长一致。
由于存在晶型，光谱可能会不一样，光谱有时是不允许出现不同的（参考<851>分光光度法和光散射）。除另有规定，应按下面的要求进行试验。若待测物和标准物质的红外光谱不同，将等量的测试样品和对照品溶解于同等体积的适当溶剂中，在相同的条件下使用类似的容器将溶液蒸干，再次对残留物进行同样的实验。
<621>色谱分析法（P378）
液相色谱法
在药典中，液相色谱的同义词是高压液相色谱法和高效液相色谱法。液相色谱是一种依靠固态固定相和液态流动相的分离方法。
固定相：根据所使用固定相类型，通过分离、吸附或者金属交换等步骤进行分离。最常使用的固定相有改性硅或聚合微球。通过加入长链的碳氢化合物来改良微球。用于完成分析的填充物的一种具体的类型在各论“L”designation中有指出（也可以看下文的色谱柱部分）。各论中通常也会对微球的大小进行描述。本章系统适应性部分涉及到改变填充的类型和规格。
色谱柱：术语“柱”指的是由固定相填充的不锈钢、内衬不锈钢和聚合柱。柱子的长度和内径影响分离结果，因此各论中有关于柱子尺寸的描述。本章系统适应性部分有关于改变柱子尺寸的讨论。药典各论中不给出具体的柱子名称；这样的举措是为了避免出现指定供应商的情况。详细信息请看下面的色谱柱部分。
流动相：像各论中的描述一样，流动相一般是溶剂或混合溶剂。
装置：液相色谱仪由含有固定相的蓄水池、在高压下能使流动相穿过系统的泵、将样注射进流动相的注射器、色谱柱、检测器和数据收集装置组成。
梯度洗脱：在色谱允许阶段不间断改变溶剂成分的技术叫梯度洗脱。梯度洗脱特性在各论的梯度表中有展示，该表中展示了时间和流动相比例组成。
程序：
（1）、在具体的流速下，用流动相平衡柱子和检测器，直到接收到稳定的信号。
（2）、使用注射器或自动进样器进样。
（3）、开始梯度洗脱。
（4）、记录色谱
（5）、按照各论中的指导进行分析
<791>pH（P500）
在药典中，PH的定义是由适当的、正确标定的电位计（pH计）给定的值，该电位计通过使用对氢离子活度敏感的指示电极，玻璃电极，及适当的参比电极可以重现pH值至0.02个单位。该仪器应该能显示电极对间的电势；为标定pH，能够通过操纵“标定”，“调零”，“不对称”或“校正”等控制来调节电路的电势，并应可以通过“温度”和“斜率”等来控制每单位豪伏的变化来改变pH读数。除了在单个专论中有特殊说明的外，测量通常在25 ± 2℃下进行。
pH值由以下方程式定义：
pH = pHs+(E–E S)/k
其中E是含有待测溶液（pH）的原电池电动势；Es为含有标准缓冲液（pHs）的原电池电动势。K值为每单位电势的改变所对应pH值的改变，理论上在任何温度t下它都应为[0.05916 + 0.000198(t – 25℃)]伏。
需要强调的是，pH定义、pH值的范围和标准缓冲液的指定值都是为了建立一个实际的、可操作的系统，以便在实验室间进行结果对比。因此测定的pH值与根据定义pH = – log a H+计算出的pH值并不完全一致。只要被测溶液与标准缓冲液中的成分充分类似，测定的pH值就与理论pH值十分接近了。尽管没有制定关于测量氢离子活性或浓度的系统适应性的要求，该测得的值与在水溶液中得到的氢离子活性相近。
如果用水缓冲液校正pH计，然后用该pH计来测量非水溶液或悬浮溶液的“pH”值，酸/碱的电离常量、溶剂的介电常数、液接界电势（可能会有约1个单位pH的误差）和玻璃电极的氢离子响应值都会改变。基于这些原因，性状为部分水溶液的溶液得到的pH值只是一个表观pH值。
pH计标定用的缓冲溶液
标准缓冲溶液的制备如下面附表所述。必需纯度的缓冲盐可通过国家科学院（National Institute of Science and Technology）得到。溶液应贮藏在带有密封装置的或有二氧化碳吸收管（苏打石灰）的硬质玻璃瓶或聚乙烯瓶中。用无CO2的水新配制的溶液放置时间不超过3个月。表中给出了不同温度下的缓冲液的pH 值。此表的目的是用于制备指定摩尔浓度的溶液。为了方便及促进溶液的配制，无论如何，给出的操作说明是依据稀释用1000ml的体积的溶剂来表示而不用1000g，它是基于溶液浓度的摩尔体系。指定的数量在没有其他信息情况下不能简单地计算出来。
草酸三氢钾，0.05m--将12.61g的KH3(C2O4)2·2H2O溶于水中，并稀释至
1000ml。
邻苯二钾酸氢钾，0.05m--精密称取在110℃下干燥1小时的KHC8H4O4 10.12g，加水使溶解并稀释至1000mL。
中性磷酸盐，0.01m--分别精密称取在120℃下干燥2小时的Na2HPO4和KH2PO4 3.53g、3.39g，加水使溶解并稀释至1000mL。
四硼酸钠，0.01m--精密称取 3.80g Na2B4O7?10H2O，加水使溶解并稀释至1000mL。防止空气中的二氧化碳进入。
氢氧化钙，于25℃饱和--用水振摇过量的氢氧化钙，使用前在25℃环境下移入其它容器。应防止空气中的二氧化碳进入。
由于pH计的操作和属性的差异，对于pH电位测定，不可能给出普遍适用的用法说明。在下一段落中描述了仪器制造商提供的且应遵守的一般使用原则。在使用前检查电极（如果存在），和盐桥。如果有必要，补充盐桥溶液，并遵守仪器或电极制造商说明的其它预防措施。
选两种pH值之差不超过4个pH单位的标准缓冲液对pH计进行校正，并且供试液的pH值应处于两者之间。在供试液检测温度下用一种标准缓冲液装填电池。设定“温度”控制器为溶液的温度，并调节校正控制来使仪器pH示值与表列数值一致。用第二种标准缓冲液冲洗电极和电池数遍，然后在供试液被检的温度下用它来装填电池。第二种缓冲液的pH值应在列表中值的±0.07个pH单位范围内。若大于此偏差，检查电极，如果不合格，需更换。调节“斜率”或“温度”控制，使示值与第二种标准缓冲液的表列数值相符。重复上述校正操作直至两种标准缓冲溶液给出的pH示值在没有进一步控制调节下在列表规定中的±0.02个pH 单位范围内。当仪器调整好后，用供试液冲洗电极和电池数次，并用供试液装填电池，然后读取pH值。在pH测定中使用无二氧化碳的水（见《溶剂，指示剂和溶液》中的《水》部分）配制或稀释供试液。在所有的pH测量中，都要有充分的稳定时间。
如果满足近似pH值的要求，指示剂和试纸（见《溶剂，指示剂和溶液》中的《指示器和指示试纸》部分）可能是合适的。
关于缓冲剂和在药典检测和分析中要求的标准缓冲溶液的成分，请参见《溶剂，指示剂和溶液》中的《缓冲溶液》部分。
<921>水分测定（P598）
药典中的某些物质可能是水合化合物，也可能包含吸附水。因此，测定水分含量对于验证样品符合药典标准是很重要的。通常，在各论中会根据该样品的性质，要求使用下面若干方法中的一个。在少数情况下，允许选择两种方法。当样品含有结晶水时，按照具体各论的规定，可以使用方法I（滴定测量法）、方法II（恒沸测量法）、或方法III（重量分析法），在标题《水分》部分有具体的要求。
在持续加热时的失重可能不全是水分的情况下，参考《干燥失重》（见干燥失重<731>）部分。
方法Ⅰ（滴定测量法）
除非具体各论中另有规定，否则使用方法Ⅰa来测定水分。
方法Ⅰa（直接滴定）
原理—水分的滴定法检测是基于水与二氧化硫无水溶液以及存在于缓冲液中与氢离子反应的碘之间的定量反应。
在最初的滴定测量溶液（即卡尔2费休试剂）中，二氧化硫和碘溶解于吡啶和甲醇中。该供试样品可以用该试剂直接滴定，或使用剩余滴定来进行分析。此反应的化学计算法不够准确，并且检测的重现性取决于某些因素，例如该试剂成分的相对浓度、溶解供试样品的惰性溶剂的性质、具体测定的方法等。因此，需要应用根据经验得到的标准技术，以便实现预期的准确性。该方法中的精密度很大程度上取决于将大气湿度从该系统排除的程度大小。水分滴定通常使用无水甲醇作为供试样品的溶剂；但是，其他合适的溶剂可用于特殊的供试样品。
仪器—一般使用能够充分排除大气湿度，并能测定终点的仪器。在向无色溶液直接滴定时，可以通过从淡黄色到琥珀色的颜色变化来观察实验终点。向供试样品进行剩余滴定时，会观察到相反的情况。但是，更常见的情况是，使用仪器，利用其中的简单电路，在浸没在待滴定溶液中的一对铂电极上加上200mV的应用电压，从而以电势滴定来测定终点。在滴定终点，试剂轻微过量就会使电流提高到50和150微安培，并维持30秒到30分钟，具体时间取决于被滴定的溶液。溶解于该试剂中的物质所用时间是最短的。在一些自动滴定仪上，在该终点出现的电流或电压的突然变化会使由螺线管操纵的阀门关闭，该阀门控制着输送滴定剂的滴定管。市场上销售的仪器通常由一个封闭系统，其中由一个或两个自动滴定管、和一个配备了必须的电极和磁力搅拌器的严密覆盖的滴定容器组成。通过适当的干燥器使系统内空气保持干燥，并且该滴定容器可以通过干燥氮气流或干燥空气流来进行净化。
试剂—按下面方法配制卡尔2费休试剂。将125克碘加入至含有670mL甲醇和170mL嘧啶的溶液中，放凉。将100mL嘧啶置于250mL量筒中，将该嘧啶置于冰浴中以保持冰冷，送入干燥二氧化硫直到体积达到200mL。伴随摇动，缓慢将此溶液加入到放凉后的碘混合物中。摇动以使碘溶解，转移此溶液至该仪器，并在标准化之前将该溶液静置过夜。刚配制好时，1mL此溶液相当于约5mg 水，但是会逐渐变差；因此，在使用前1个小时，或在连续使用时的每一天，对其进行标准化。使用中需避光。将该试剂的散装存货保存于适当密闭的玻璃塞容器中，完全避光，并冷藏。
可以使用稳定的市售卡尔2费休试剂溶液。也可以使用市售的不含嘧啶的溶剂或盐基，或不含甲醇的醇类。这些可以是通过混合两个独立溶液中的试剂组成部分，形成单一的溶液或试剂。某些各论中要求使用稀释后的卡尔?费休试剂，应当按照生产商的规定进行稀释。可以使用甲醇或其他适当溶剂作为稀释剂，例如乙二醇甲醚。
供试配制品—除在具体各论中另有规定，使用精确称量的供试样品，其中应含水2~250mg。水的数量取决于水与卡尔?费休的当量因子和终点测定的方法。在多数情况下，可以使用如下公式估计以毫克计的供试样品的最小量：
FCV/KF
其中，F是试剂的水当量因子，单位为毫克每毫升；C是滴定管容量中所使用的体积（为百分比）；V是滴定管体积，以毫升计；KF是样品中限度或合理预期的水含量，为百分比。对于手动滴定，C值在30%~100%之间，而对于仪器方法终点测定，其在10%~100%之间。【注：FCV的乘积最好大于或等于200，以确保滴定水的最小量不低于2mg。】
如果供试样品是带有推进剂的气雾剂（烟雾剂、气溶胶），将其存放于冷冻室中不少于2小时，打开容器，并检验10.0mL混合均匀的样品。在滴定该样品
过程中，在不低于10的温度下确定反应终点。
如果该供试样品为胶囊，使用不少于4个胶囊的混合物进行检测。
如果该供试品为片剂，在已知不会影响检验结果的温度和相对湿度环境中，将不少于4片的药片磨碎至细粉末。
如果该各论中显示此供试样品易吸湿，使用一个干燥注射器，注射经过精确称量的适当体积的甲醇或其他适当溶剂，至一个已称过皮重的容器中，并摇动以溶解。使用同一个注射器，从该容器中吸出此溶液并转移至下文《步骤》部分规定的滴定容器中。使用再次精确称量的甲醇或其他适当溶剂，重复该步骤，将此洗液加入至滴定容器，并立刻滴定。取与溶解样品以及洗涤容器和注射器同样体积的溶剂，按照《剩余滴定的水溶液的标准化》部分的规定，测定溶剂中的水分含量（以mg计），并从该供试样品滴定的水分含量（以mg为单位）中减去此
数值。在100温度条件下将这些容器及其盖子干燥3小时，在干燥器中静置至
凉，并称重。根据与该容器初始重量的差值，来确定试验所用的样品重量。
试剂的标定—将足够的甲醇或其他适当溶剂置于滴定容器中，以覆盖电极，并加入充足的卡尔?费休试剂，以出现典型的终点颜色，或者在约200mV应用电压下产生100 ± 50微安培直流电。
痕量水（少于1%）的检测，最好使用水当量因子不超过2.0的卡尔?费休试剂。还可以使用纯化水、酒石酸钠、USP参考标准或可追溯到国家标准的具有分析证书的商业标准来标定尔?费休试剂。当决定使用何种标准及其使用量时，应考虑如下因素：试剂的当量因子、推荐的滴定容器、滴定管大小、待测标准的量等。对于纯化水或标准水，迅速滴加2~250mg当量的水。在下面的公式中给出了水平衡因子F的计算方法（单位为以每毫升试剂中毫克水）：
W/V
其中，W代表能整除的所使用的标准中水的重量，以mg计；V代表滴定消耗的卡尔?费休试剂的体积，以mL计。快速加入精密称定的25~125mg酒石酸
钠二水合物（C4H4Na2O6?2H2O），并滴定至终点。在下面的公式中给出了水平衡因子F的计算方法（单位为以每毫升试剂中毫克水）：
W/V (36.04/230.08)
其中36.04是水分子量的2倍，230.08是酒石酸钠分子量：W是酒石酸钠二水合物的重量（单位mg）；V是第二次滴定中消耗的试剂体积（单位mL）。因为酒石酸钠二水合物在甲醇中的溶解度的原因，需要用新的甲醇对酒石酸钠二水合物进行额外滴定。
步骤—除非有特别要求，一般需要滴加足够的甲醇或者其他合适的溶液，以确保有足够量的溶剂覆盖住电极（约30~40mL），用卡尔?费休试剂滴定到电测终点或视觉终点，以消除存在的水分。（不需要关注消耗的体积，因为这并不影响计算。）迅速滴加供试配制品，混匀，再次用卡尔?费休试剂滴定到电测终点或视觉终点。根据如下公式计算样品的水分含量（以mg为单位）：
SF
其中，S是在第二次滴定中消耗的卡尔?费休试剂的体积（单位mL）；F是该试剂的水当量因子。
方法Ⅰb（剩余滴定）
原理—见方法Ⅰa项下原理部分给出的信息。在剩余滴定中，将过量的试剂加入供试样品中，充分反应，用某种溶剂（如甲醇）中的水的标准液滴定剩余试剂。剩余滴定通常可行，并避免了可能在直接滴定该物质过程中遇到的困难，这些物质中被束缚水分缓慢地释放。
仪器、试剂、供试配制液：同方法Ⅰa。
剩余滴定中水溶液的标定—以甲醇或其他适当溶剂将2mL水稀释至
1000mL，以配制水溶液。<用符合《试剂的标定》的卡尔?费休试剂对25mL此溶液进行滴定，从而对其进行标准化。按照如下公式计算此水溶液的水分含量（单位mg/mL）：
V’F/25
其中，V’是所消耗的试剂，F是试剂的水当量因子。每周测定水溶液的水分含量，并据此根据需要定期对试剂进行标定。
步骤—当具体各论中规定要求使用方法Ⅰb测定水分含量时，滴加足够的甲醇或者其他合适的溶液，以确保有足够量的溶剂覆盖住电极（约30~40mL），用卡尔?费休试剂滴定到电测终点或视觉终点。迅速滴加供试配制液，混匀，并加入精确称量的额外试剂。使之充分反应，用水的标准液滴定剩余试剂到电测终点或视觉终点。按照下面的公式，计算样品中的水分含量（单位mg）：
F(X’-XR)
其中，F是试剂的水当量因子；X’是在放入样品后加入的试剂体积（单位mL）；X是用于中和未消耗试剂所必需的已标定的水溶液的体积（单位mL）；R是通过剩余滴定的水溶液的标定来测定的，即V’/25的比值（mL试剂/mL水溶液）。
方法Ⅰc（库仑滴定）
原理—库仑水分测定采用了卡尔?费休反应的原理。但是，碘不是以滴定溶液的形式加入，而是由含有碘离子的阳极电解液电解产生。反应池通常由一个大的阳极室和一个小的阴极室构成，中间以隔膜分开。也可以使用其他适合类型的反应池（例如，没有隔膜的）。每个阳极室有一个铂电极，可以引导电流通过反应池。在阳极生成的碘立刻与该阳极室内存在的水反应。当所有的水都被滴定完
全，通过电势滴定会检测到多余的碘，以此指示终点。预电解实验可以消除水汽。没有必要在每次检测后更换卡尔?费休溶液，因为可以在同一个试剂溶液中连续进行若干单项测定。此方法要求是该供试品各成分之间互相兼容，没有副反应发生。样品通常以溶液的形式借助注射剂方式通过隔膜转移到滴定容器中。气体一般使用气体进口管进入到反应池中。该方法的精密程度主要取决于大气中的水汽从系统中排除的程度；因此，除非采取预防措施，例如在干燥惰性气体的环境中使用手套箱操作，否则不建议向该反应池中加入固体样品。可以通过测量基线漂移量，来监测控制该系统。此方法特别适合于化学性质迟钝的的物质，例如碳氢化合物、醇类、醚类。与卡尔?费休容量滴定法相比，库仑法是微量法。
仪器—任何市场上销售的，包含一个绝对密闭的系统，并配备有必需的电极和磁性搅拌器的仪器，都是可以用来进行该实验。该仪器的微处理器控制着分析程序并显示结果。该仪器不必校准，因为可以准确测量到消耗的电流。
试剂—见生产商的建议。
供试配制液—如果样品为可溶性固体，精密称定若干该样品，溶于无水甲醇或其他适合的溶剂中。这些液体可以这样使用，或者使用在适当的无水溶剂中精密配制溶液。
如果样品为不溶性样品，精密称定若干该样品，用无水溶剂提取其中的水分，并注入阳极电解溶液。也可以用一种蒸馏技术，使用干燥的惰性气体流，将管中的样品加热使水释放并蒸发出来，然后将气体传送到反应池中。
如果样品不需要溶于无水溶液而直接使用，精密称定若干该样品后，直接加入反应池中。
如果样品是溶液，易溶于无水甲醇或其他溶剂中，精密称定若干该样品后，加入到无水甲醇或其他溶剂中。
步骤—使用干燥注射器，精密称定一定量的样品，其中估计含有约0.5~5mg 水，或按照仪器生产商的建议，直接注入或加入阳极电解液中，混匀，执行库仑滴定直到电化学终点。直接从仪器显示中读取该供试配制液的水分含量，并计算被测样品中水分含量的百分比。进行一次空白检测，并作必要的校正。
方法Ⅱ（共沸法-甲苯馏出物）
仪器—500ml的玻璃烧瓶A与水分测定管B连接，再用磨口玻璃接头连接到回流冷凝管C。（见图1）。
该仪器的准确规格如下。连接管D内直径是9~11mm。存水弯长度为
235~240mm。若冷凝管为直管式，长度一般为400mm，孔径不低于8mm。接收管E容积为5mL，且圆柱部分（长度为146~156mm）最小刻度为0.1mL，这样读数误差不会超过0.05mL。热源最好是使用可变电阻电炉或者油浴。烧瓶的上端与连接管最好是绝缘的。
用铬酸清洁接收管和冷凝器，彻底用水冲洗，并在烘箱中干燥。将要用的甲苯先与少量的水振摇，将多余的水分离，并蒸馏甲苯。
步骤—将一定量的准确称量至厘克的样品（希望含有2~4ml的水）置于干燥的烧瓶中。如果样品是糊状的，用金属箔制的、尺寸刚好能通过烧瓶颈的称量船称量。如果样品可能引起暴沸，加入足量干燥且已洗净的沙子覆盖烧瓶底部，也可以用约100mm长、上端封口的毛细熔点管。将大约200ml甲苯置烧瓶中，连接该装置，从冷凝管上端倾入甲苯至接收管E装满。缓缓加热烧瓶15分钟，当甲苯开始沸腾时，以每秒2滴的速度蒸馏直到大多数水已经滴完，然后增加速度至每秒4滴。当水分已经明显蒸馏完全，用甲苯清洗冷凝管内部，再用饱蘸甲苯的带铜丝的试管刷向下刷管子。继续蒸馏5分钟，移走热源，放冷接收管至室温。如果有水滴附着在B管的壁上，将铜丝缠绕橡皮圈的刷子，用甲苯润湿，将其刷下。当水和甲苯已经完全分离，读水的体积数，并计算样品的含水量（%）。
方法Ⅲ（重量分析法）
化学药品的步骤—参照各论的要求准备化学药品，如《干燥失重<731>》。
生物药品的步骤—参照各论的要求。
植物起源的药品的步骤—根据参照（《植物起源的药品<561>》中的分析方法），准备10g药品，准确称量，置于去皮重的蒸发皿中。于105℃下干燥5小时，称重。继续干燥，每间隔1小时称重，直到连续两次称重的差别不超过0.25%。
<1051>清洗玻璃容器（P754）药典中所要求的含量测定及试验的成功进行，依赖于所使用的玻璃容器是非常干净的。例如，肝素钠和维他命B12活性的含量测定的准确性、热源和总有机碳测试的准确性，特别要求极其干净的玻璃容器。
以前使用的清洁玻璃容器的有效方法之一是使用热硝酸。为除去有机物而不能加热，第二个传统的方法是使用铬酸-硫酸混合液。然而，不建议使用铬酸清洗，是因为其为危险品，并且有害。
较安全的替代方法包括使用清洁剂，如磷酸三钠和合成洗涤剂，此类清洁剂已被证实很实用，但需要较长时间的冲洗。在用水冲洗之前，最好使用稀释的硝酸或者硫酸先冲洗一下。此步骤有助于促进去除残留的碱性物质。
对于光学测量，清洗时需要特殊注意，禁止使用铬酸和高浓度的碱性溶液。
与<643>《总有机碳》章节保持一致的是，有效去除有机物对制药用水的检测尤为重要。有实验证实以碱性清洗剂与氢氧化钾为主要成分清洗玻璃容器，其有机物残留最少。在马弗炉中加热效果也不错，且最省劳动力；然而，这需要专用设备。
总的来说，需要核实的是所采用的清洁步骤符合正在进行的实验。可以通过空白实验、科学判断、清洁剂的残留数据、清洁剂生产商或其他控制方式确定清洁方式。特别地，光学测试的容器的清洁需要格外小心；禁止使用高浓度的碱性溶液或者不再推荐使用的铬酸溶液。最后，清洁方案中要有一个关于评估清洁步骤是否成功的描述。
<1087>表观固有溶出—旋转圆盘和静止盘的溶出
测试（P871）
<1092>溶出程序：开发与验证（P889）本药典的溶出程序是一种适合于各种剂型的性能测试。本测试是一系列测试中的一个，用于构成相关制剂的公共技术参数（检测，检测步骤，接受标准）。为满足性能测试的要求，美国药典中提供了一些通用检测章节，包括崩解<701>、溶出<711>和药物释放<724>。这些章节中给出了所涉及实验步骤的要求信息。对于溶出，包含的信息有（1）介质、（2）装置/搅动速率、（3）实验设计、（4）分析和（5）接受标准。总的来说，溶出程序应根据数据进行与接受标准有关的接受/拒绝操作，该标准一般由监管机构制定。本章节就溶出程序的建立与验证给出相关建议。
一般性意见
溶出程序需要一台仪器、溶出介质和测试条件，保证实验方法具有可辨别性的同时，且可靠、重现性好，可在不同实验室间进行转移。
可接受标准应能代表多批具有同样名称和相同生产工艺的产品，特别应包含关键研究的关键批次和稳定性研究中的批次。
该程序应具有可辨识度，能够区分可能影响药物体内表现的成分或生产工艺的关键变化。对于在体内没有观察到明显不同的多个批次，该程序也可能会表现出不同。在此情况下，需要仔细评估该溶出程序是过于灵敏还是区分的比较恰当。评估过程可以对多个生产批次的成分和生产参数的结果进行评价。有时可以特意改变生产参数，如润滑剂、混合时间、压力或干燥等参数，进一步描述该程序的辨识度。
对于稳定性研究，可以通过溶出测试反映出随着时间的变化，温湿度、光敏性和其他压力等条件的变化导致制剂产生相应的变化。
实验的设计应保证数据不具有差异性，并不会导致分析溶液稳定性出现严重的问题。数据结果的高差异性会增加鉴别制剂变化趋势或其影响的困难。判定溶出结果有显著差异的标准是：对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的相对标准偏差高于20%，或是在实验后期的相对标准偏差高于10%。1（1The Biopharmaceutics Classification System is outlined in the FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, August 2000; https://www.doczj.com/doc/6f876615.html,/cder/guidance/3618fnl.htm, accessed 6/22/2005.）然而，大多数溶出结果的变化都不会超过上述范围。在切实可行的情况下，应该调查差异产生的原因，并尽可能的降低差异。可能性最大的2个原因包括制剂本身（比如，原辅料或生产工艺）和与溶出度检查方法有关的原因（比如直接崩解后形成堆积物或片剂粘到容器壁上或者转篮上）。一般通过目测就能观察到引起差异的原因，并且可以判断是否是由于溶出程序本身的原因导致该差异。任何时候药物制剂在容器中以统一的方式分散，若不能自由的分散，则会出现异常数据。针对于这些问题，通常的解决方法包括改变设备类型，调整搅动速率，或者增加介质的脱气处理；考虑使用沉降蓝或检查沉降蓝类型；改变介质的成分。也可以通过恰当的理由和验证对仪器进行更改。
制剂和生产工艺过程中会出现很多情况引起差异。例如，制剂含量均匀性较差，工艺不能保证一致，不同的溶解速率下发生的反应，辅料相互作用或干扰，薄膜包衣，胶囊壳老化，和剂型的稳定性变硬或变软都有可能引起差异，产生干
扰。在药品的定期检测中，应该从分析、制剂和工艺等角度调查超出预期范围的差异。
介质
在选择溶出介质时，应考虑药品原料和制剂的理化数据。药品的2个关键属性有可溶解性和溶液状态的稳定性。当选择介质的成分时，应该考虑到缓冲液、pH值和表面活性剂对药物可溶解性和溶液状态的稳定性的影响。剂量单位可能
会影响溶出度的重要属性包括释放机制（速释、缓释或控释）和硬度、脆碎度引起的崩解速率，使用增溶剂或其他辅料。
一般来说，当建立一个溶出程序时需要达到漏槽条件，即所用溶出介质的体积应该是药物饱和溶液所需介质体积的3倍。当具有漏槽条件时，溶出结果就能很好地显示出制剂的属性。当介质表现出分辨力或者证明合理时，也可以选择不符合漏槽条件的介质。
不允许使用水-有机溶剂的溶出体系；然而，若通过恰当的方式证明其合理性，则可使用这类介质。
一般会使用净化水作为溶出介质，但不是最理想的，有如下几点原因。第一，根据水的来源不同，水的质量也各有不同，而且水的pH值是不可控的。第二，不同的时间，水的pH值也会变化，即使在测定过程中也可以因原料药和辅料的原因ph发生变化。尽管有上述的一些局限性，水价格低廉、易得、易处理、环保，对于溶出速率与溶出介质的pH无关的药品，水是适合的介质。
应该在生理学pH值为1.2~6.8（控释制剂要求的pH范围为1.2~7.5）的范围内考察口服制剂的溶出特性。在方法建立过程中，有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。定期检测选择最恰当的条件，需要有可识别力、重现性、分析物在试验培养基中的稳定性，和与体内表现的相关性。
溶出所用的典型介质包括（不区分先后顺序）：稀盐酸，生理pH值范围为1.2~7.5的缓冲液，模拟胃/肠道液体（含酶或不含酶），水，和表面活性剂（含
有酸或缓冲液，或没有酸或缓冲液），比如聚山梨醇酯80、月桂酸硫酸钠、胆盐。
所使用的缓冲液或酸的摩尔浓度会影响增溶效果，应该对此因素进行评估。
对于高溶解性和高渗透性的物质（根据生物药剂学分类系统的定义），应引用FDA的指南选择介质和仪器。1（1The Biopharmaceutics Classification System is outlined in the FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, August 2000;
https://www.doczj.com/doc/6f876615.html,/cder/guidance/3618fnl.htm, accessed 6/22/2005.）对于溶解性不好的物质，水溶液中一般含有一定比例的表面活性剂（比如月桂酸硫酸钠、聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化胺）以增加药物的溶解度。表面活性剂使用的必要性及其所需浓度，需要根据不同的浓度证明其合理性。表面活性剂可用作润湿剂或增溶剂。
量/体积（Volume）
对于转篮和搅拌桨，溶出介质的体积一般地介于500ml~1000ml之间，通常是900ml。若使用较大的容器或根据药物的浓度/漏槽条件，可以增加体积至2~4L；需要证明其合理性。
脱气
介质的脱气处理很重要，因为气泡会干扰测试结果，若其存在于制剂单位或
篮网中会阻碍溶出。而且，气泡会使颗粒粘在仪器或容器壁上。另一方面，制剂单位上的气泡会增加浮力，导致溶出速率加快；或可接触表面积减少，导致溶出速率降低。脱氧方法在<711>《溶出度》章节中《步骤》部分的脚注中有描述。典型步骤包括加热介质，过滤，和短时间的引进真空。也可以使用其他的脱气方法并可定期使用。含有表面活性剂的介质不需要脱气，因为该类介质在使用过程中会产生大量的气泡。将未脱气介质和脱气介质的溶出样品的结果进行对比，据此决定是否需要对介质进行脱气操作。
酶
根据<711>《溶出度》章节，当由于与明胶胶囊或明胶包衣药品交联导致溶出失败时，允许溶出介质使用酶。
体内外相关性(IVIVC)
?1088?《制剂的体内体外评估》章节有关于体内外相关性的深度讨论。下文是简要的讨论。
生物相关性介质指的是与药物的体内表现有一定相关度的溶出介质。生物相关性介质的选择依据是：（1）制剂的吸收部位，和（2）溶出或渗透过程是否是吸收的限速步骤。在一些情况下，生物相关性介质会与确定的检测条件不一样，而且时间点也有可能不同。如果药物在肠胃中能快速溶解且具有高渗透性，胃排空时间可能是吸收的限速步骤。对于这类药物,溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。另一方面，对于药物主要在肠道溶出的（如难溶性药物、弱酸），应选择较高的pH范围（如pH为6.8的人工肠液）可能是更适宜的介质。“进食”状态和“禁食”状态也可能对药物吸收和溶解产生显著影响。在文献中可以发现，介质的成分也会对“进食”或“禁食”状态产生刺激作用。这些介质反映了进食后pH、胆盐浓度、渗透压的变化，主要用于制剂研发阶段建立体内-外相关性，或用于评估食物可能存在的影响，并不是主要用于产品质控。对于质控目的，允许使用恰当的合成的表面活性剂代替天然的表面活性剂（胆盐浓度），并倡导此类做法，因为天然的表面活性剂成本高，且生物相关性介质的制备属于劳动密集型的工作。
装置/搅动
仪器
溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。对于口服固体制剂，通常使用装置1（篮法）和装置2（桨法）。
若装置1和装置2不适用时，可以使用另外一种官方溶出仪。装置3（往复筒法）对珠型控释制剂特别有用。对于有效成分为有限溶解度的控释制剂，装置4（流通池法）更有优势。此外，装置3和4适用于软明胶胶囊、珠、栓剂或低溶解度的药物。装置5（桨碟法）和装置6（转筒法）适用于经皮给药制剂的考察和测试。装置7（往复支架法）应用于非崩解的口服控释制剂和经皮给药制剂。
此类装置可进行调整；例如，筛网孔径多数情况下40目。但是,如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改,使用比如10、20、80目的筛网。有些国家现有的转篮筛网孔径大小与USP要求的不同，应使用直径尺寸与之最接近的转篮。应保证转篮保持一致、并符合<711>《溶解度》章节中对直径的要求。若在胶囊剂或片剂的溶出过程中转篮筛网被堵塞，溶出度检查建议改为桨法。对于溶解度差的药物，使用体积为2L和4L的容器将所用介质的体积由900ml增加至1000ml，以达到漏槽条件。
对溶出度进行检查,对于采用非药典附录进行检查的,必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。例如，对于小规格的制剂，可以使用小规模装置配合小规模的桨法和转篮法。微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶或静态管（含有水套密封和磁搅拌器的静态管），用溶出杯消除锥进，特殊剂型（包括粉剂和支架）采用流通池法。
沉降篮
在书面规程中，应该对所使用的沉降篮进行详细描述。最好对不同的沉降篮进行评估，指出沉降篮会显著影响制剂的溶出行为。当对程序进行转移时，沉降篮应该尽可能与转移前的保持一致。市售有多种沉降篮。手动制作的沉降篮，与?711?《溶出》章节中装置2（桨法）中描述的“a few turns of wire helix”类似，详细描述见下文。
物料—用316根不锈钢丝或其他惰性材料，特别是0.032inch/20gauge；和
粗糙，需注意安全，并需用锉刀锉平。
如果沉降篮是手工制成的，需制定相应的操作指令说明沉降篮的材质及其构造图。如果是购买的沉降篮，需说明售主部件号。
搅动
对于速释胶囊或片剂，通常使用100 rpm的装置1（篮法）和50或75 rpm 装置2（桨法）。若有合理证明，也可以采用其他的转速或者装置。
通常，25~150rpm范围外的转速是不可取的，因为低于25rpm水动力学不一致，高于150rpm容易导致湍流。混悬液可接受25~150rpm对于印有的搅动速率。使用桨法，在50rpm的转速下，如出现堆积情况，可以增加转速至75rpm 以消除堆积，改善数据。如果有合理的证明，可以采用100rpm的转速，特别是对于缓释制剂。如果体内表现更好和/或在不影响重现性的前提下更有区分性，可以增加或降低装置的转速。
控释制剂所采用的搅动和其他研究设计要素的选择方法，同样适用于速释制剂。合理校验装置后，这些要素应该遵循?711?《溶出》章节的相关要求和性能规范。
实验设计
时间点
对于速释制剂，该方法的时间一般为30~60分钟；多数情况下，药典中采用单个时间点标准。药品比较性和性能的工业和监管概念方面可能需要更多的时间点，这一点在药品注册或审批通过中同样需要。应选取足够多的时间点以准确描述溶出曲线的上升和顶峰。根据FDA指南中的生物药剂学分类系统(BCS)，高溶出和高渗透药品与速溶制剂的组合制剂，如果它们在15分钟内释放量达到85%或更多，不需要进行属性对比。对于此类药物，只需进行同一个时间点的测试。但是，大多数药物不属于这样的分类。速释制剂的溶出属性在35~40分钟时达到85%到100%。因此，大多数速释制剂的溶出时间点通常为15，20，30，45,和60分钟。对于快速溶解的药物，包括混悬液，更早的时间点如5~10分钟通常更有
效。对于溶解较慢的药物，比60分钟更晚的时间点通常更有效。药典中的溶出测试时间一般建立在对溶出属性数据评估的基础上。
在研究建立阶段，所谓的无穷远点法（infinity point）是比较有用的。为获得无穷点，在转动或搅拌结束后的持续一段时间里（通常为15~60分钟），增加转篮或搅拌桨的转速，搅拌结束后再次取样。尽管不要求达到100%的溶解，无穷远点可提供数据补充含量均匀度，也可提供有用的数据表明研发早期中的制剂属性或方法学偏差。
对于控释制剂，应选取至少3个试验时间点来考察其体外药物释放特征。为达到药品批准的目的，需要增加额外的取样次数。选择较早的时间点，通常是
1~2个小时，确定药物发生倾卸的可能性很低。选择中间的时间点确定制剂的体外释放特点，选择后期的时间点确定药物是否安全释放。通常根据药物释放数据来确立试验次数和技术参数。对于含有多种有效成分的制剂，药物的释放度取决于每一个有效成分。
观察
通过目测和参考溶出和崩解行为的记录是一种有效的方法，因为溶出和崩解模式可通过制剂和生产过程中的变量体现出来。为达到目测的目的，需要对容器内容物进行适当的光照，并保证浴缸清晰可见。对于那些不适合实时观察的溶出试验，可以采用画示意图、拍照或录像等文件观察法。在方法学建立和处方优化阶段，目测法很有效。典型观察的例子包含但不局限于以下情况：
1.颗粒不均匀的分布在容器中。此情况包括：颗粒粘在容器壁上、装置的
底部直接形成堆积、颗粒悬浮在溶出介质的表面、包衣片剂粘在容器上，
和/或形成偏离中央的堆积。
2.容器内壁、设备上或药品上有气泡。设备上有亮光也算是气泡。当评估
介质是否需要脱气时，应进行该观察。
3.制剂在跳跃或旋转，或者桨片打到制剂上。
4.在转动结束移去搅拌装置时，可以看到颗粒粘在桨片上或者转篮的内壁。
5.膜剂或类似剂型，如透明的囊或橡胶，胶囊内容物附近的肿块（swollen
masses surrounding the capsule contents）。
6.有大量的颗粒或大块制剂悬浮。
7.观察到崩解速率（例如，在一段时间内制剂大小的减少百分率）。
8.控释或肠溶制剂包衣的复杂崩解——例如，部分分裂或裂开（像蛤壳一
样）或外壳不完全裂开，伴有气泡和辅料释放出来。
取样
手动取样—手动取样使用塑料或玻璃注射器，一根弯曲的用于容器取样的不锈钢插管，过滤器和/或过滤器架。取样点应该符合<711>《溶出度》的要求。
自动取样—自动取样是一种能够替代手动取样的有效的取样方法，特别是试验含有多个时间点时。然而，由于标准实验室通常使用手动取样进行溶出研究，所以自动取样需要进行方法学验证。
有很多牌子的自动取样器，包括半自动和全自动。对于这些仪器的可靠操作，可参考相关SOP或计量文件中对定期检查、清洁和维护的要求。
一些仪器可通过篮轴或桨轴进行进样。要求进行适当的验证（如，与通常取样的结果进行对比，证明其等效性）。
应该考虑取样针头对容器流体动力学的干扰，应进行恰当的验证以保证针头对药物的溶出速率没有产生重要影响。
对手动取样法和自动取样法进行比较研究，评估这两种方法的可交换性。可以比较两种方法的结果，或者，用这两种方法从同一个容器中同时取样。如果这两种方法认为是可交换的，实验得出的结果应该与中间精密度的要求（在本章《验证》部分有描述）保持一致。
自动化验证还应包含残留物质的残留、探针的影响（上文提到的立即取样在这里不适用）、药物的吸收和清洁和/或冲洗周期。
过滤器
溶出样品的过滤通常可以阻止未溶解的药物颗粒进入到分析样品中并进一
步溶解。而且，过滤可以除去引起高本底或浑浊的不溶性辅料。过滤器在使用前需要用介质进行预湿操作。
过滤器可以安装在取样探头中间或结尾部分，或者两个位置都安装过滤器。气孔（pore）的孔径一般为0.45μm~70μm。过滤器的类型通常有深层式、盘片
式和流通式。然而，如果辅料干扰严重、滤液表面浑浊或过滤器被堵塞，需要改变过滤器的类型或者气孔的孔径。
应该评估过滤器上药物的吸附作用。如果出现药物吸附，废弃的原始滤液量应该增加。如果结果还不令人满意，应寻找其他的过滤材料。
过滤器验证需要准备适当的标准溶液或完全溶解的样品溶液（例如，容器中的典型样品或将样品放于破碎仪中并用电磁搅拌器搅拌1小时）。对于标准溶液，需比较已经过滤的溶液（在倒掉适当的体积后）和没过滤溶液的实验结果。对于样品溶液，需比较已经过滤的溶液（在倒掉适当的体积后）和离心分离的、没过滤溶液的实验结果。
离心分离
不推荐对样品进行离心分离，因为溶解会继续发生且上层清液存在浓度梯度。上述情况对于可吸附在所有过滤器上的物质是不适用的。
含量测定
通常采用光谱法和高效液相色谱法对溶出样品进行含量测定。倾向使用光谱法进行分析研究，因为实验结果快、方法简单、溶剂使用少。当辅料干扰严重时或对于为提高药物灵敏度和/或可以进行自动分析的药物，通常采用高效液相色
谱法。即时开始采用的分析方法是光谱光度测量法，但通过稳定性指示分析（如HPLC色谱图）得出的数据仍有效。
验证
本部分描述的验证是一些典型的话题，但不包含所有的验证。验证要素根据研究阶段或数据使用目的的不同而有所不同。只有在指南里有各种接受标准，有些药物的接受标准也不同。生产厂家应该在相关的SOP中对接受标准进行规定。特殊剂型的制剂应给予额外的考虑。验证程度取决于药物研发所处的阶段。完全验证一般发生在3期临床研究过程中。验证研究应指出与不同属性时间点有关的变量。对于含有不止一种有效成分的药物，应该对每一种有效成分进行溶出方法的验证。
特异性/安慰剂干预
有必要论证实验结果没有过分的受安慰剂成分、其他活性药物或降解产物的影响。
安慰剂由除了活性成分外的所有辅料和包衣材料（在适当的时候还包括墨、沉降片和胶囊壳）组成。安慰剂干预实验一般称量安慰剂样品的重量，并按实验所要求的浓度将其溶解在溶出介质中。实验理想的温度是37°，根据如下公式与
100%标准溶液溶液进行对比：
100C(A P/A S)(V/L)
其中，C表示标准溶液的浓度，单位为mg/ml；A P和A S分别是安慰剂和标
准液的吸收率；V表示溶出介质的体积，单位为ml；L为标示量，单位为mg。
干扰不能超过2%。
注：对于缓释制剂，最终成品制剂的安慰剂形式比简单的混合物更合适，因为该安慰剂剂型比简单的辅料混合物更能反映出制剂释放不同辅料的方式。在这种情况下，应该评估各个取样点对释放曲线的潜在干扰。
如果安慰剂干扰超过2%，为避免干扰，应该对方法学进行修饰，比如（1）重新选择波长，（2）选择较长的波长以降低基线，（3）使用HPLC。当出现其他
的活性药物或者重要级的降解产物，需要证明其不会对结果产生严重的影响。应在有其他有效成分或降解产物和没有上述物质的两种情况下分别测量基质：任何干扰都不能超过2%。
线性和范围
线性和范围通过制备药物的溶液，浓度的下限为药物释放时预期浓度的最低值，上限为预期浓度的最高值。该试验一般与准确度/回收率测试一起做。若使
用的流通池或进样量不同，应改变实验方案。
特别地，尽可能从常规库（common stock）中制备溶液。对于最高浓度，含量测定的结果不能超出线性限度。
在制备标准溶液时，使用有机溶剂增加药物的溶解度；然而，最终溶液的有机溶剂含量不能超过5%（v/v），除非经过验证。
线性结果一般通过最小二乘回归计算得出。特别地，相关系数的平方(r2≥0.98)表示线性。此外，y截距应该接近于0。
准确度/回收率
准确度/回收率一般是通过含有药物和制剂中组成成分（如辅料、包衣材料、胶囊壳）的多规格样品建立的，浓度的下限为药物释放时预期浓度的最低值，上限为预期浓度的最高值。
如果药物溶解性较差，可以将药物溶解在少量有机溶剂（一般不超过5%）
中制备原液，并用稀释介质稀释到最终浓度。应将与目标标示量当量的原液加入容器中，而不是药物粉末。类似的，对于小剂量的药物，应该是制备原液，而不是去称量很少的量。回收率测得值一般为加入量的95%~105%。多规格制剂括号法或矩阵化是一种有效的方法。
验证的例子见<711>《溶出度》章节中控释剂型的酸性阶段。需要对不超过10%这个限度进行验证。如果药物降解成酸，验证实验中须对这一事实进行陈述。
精密度
重复性实验—重复性结果取决于标准液和样品溶液的重复测量。重复性结果的得出一般通过计算累加进样的相对标准偏差（RSD）或每一标准液的分光光度读数，或者从准确性数据或线性数据中得出。
中间精密度—评价中间精密度，可以了解随机事件对分析方法精密度的影响。此评估过程通常在药物研发的后期进行。精密度与药物制剂的规格没有太大关系。研究的典型变化包括事件、分析员和仪器。建议使用实验设计矩阵评估中间精密度。如果可能的话，可以用含量均一性较高的批次评估中间精密度。如果没有良好的药物，可使用安慰剂和活性成分鉴别中间精密度。
由至少两个不同的分析员对同一样品进行溶出特性实验，标准溶液和介质由