制药用水系统验证 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计时期就开始，通过监按建筑、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采纳的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采纳的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的预备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证往常应该做好验证前的预备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建筑工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于同意药政治理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单
①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行治理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
1
分类
? 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分， 从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质 量的关键系统。
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水 高纯水
气态
纯蒸汽 无菌氮气 无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP3E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP4E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
? 药典与法规 的质量要求 是什么？
ISP5E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
药典对于制药用水的规定
? 制药用水的分类：
?原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
?产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
ISP6E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。 关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。 (5)标难操作规程(SOPs) 为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs
制药纯化水系统验证相关知识 2011/4/20/9:56来源：上海意迪尔 【慧聪制药工业网】 第一章纯化水系统的验证 一、纯化水系统的安装确认 （一）纯化水系统安装确认所需文件 ①由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； ②水处理设备及管路安装调试记录； ③仪器仪表的鉴定记录； ④设备操作手册及标准操作、维修规程。 （二）纯化水系统安装确认的主要内容 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 1.纯化水制备装置的安装确认 纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、水泵、(蒸馏水机)等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。 2.管道分配系统的安装确认 （1）管道及阀门的材料 管道选用不锈钢（304、316L等型号）。不锈钢材料的特点是：①钝化后呈化学惰性；②易于消毒；③工作温度范围广。 （2）管道的连接和试压 如前所述，纯水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质量。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再按照此焊接参数几个接头，如符合要求，以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用去离子水进行试压，实验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。 （3）管道的清洗、钝化、消毒
不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。 ①纯化水循环预冲洗：用一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。 ②碱液循环清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配置成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。 ③冲洗：将纯化水加入，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。 ④钝化：a.用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49～52℃温度下循环60min后排放。b.或用3%氢氟酸（体积分数）、20%硝酸（体积分数）、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25～35℃，循环处理10～20min。然后排放。 ⑤初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。 ⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 ⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 （4）完整性试验 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。 （三）仪器仪表的校准 纯水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内。纯水处理常用的仪表有：电阻（导）仪、时间控制器、流量计、温度控制仪/记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯（UV）等应引起格外的重视，紫外灯校准的参数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。 （四）操作手册 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修单。 二、纯化水系统的运行确定 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要的工作如下。 （一）系统操作参数的检测 ①检查纯水处理各个设备的运行情况。逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性炭过滤器、软水器、RO主机、蒸馏水机运行是否正常，检查电压电流、大炉蒸汽、供水压力。
制药用纯化水系统水过G M P认证资料要求 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。
医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南（2014版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程至关重要。工艺用水系统是工艺用水制备必不可少的硬件条件，其验证工作也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。 本指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水系统验证过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水系统管理方面提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南提出了工艺用水系统的安装确认、运行确认和性能确认的过程、项目、方法和记录等方面的要求。 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水系统检查的参考资料。 二、工艺用水系统确认 工艺用水系统应能够持续、稳定的生产出符合标准要求、适合产品需求的工艺用水，这主要取决于工艺用水系统科学的设计、规范的
安装、有效的确认、正确的使用维护等方面。 工艺用水系统确认包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个部分，基于产品和生产需求的工艺用水系统的设计确认是确认工作的前提和基础，本指南未涉及工艺用水系统设计确认的内容，生产企业应在工艺用水系统安装、试运行和验证之前应充分确认该系统的设计是科学的、适宜的。 （一）工作小组 进行工艺用水系统确认前应组建一个工作小组以确保该项工作顺利、有效、科学的完成。 工作小组的成员一般包括：产品研发及工艺设计人员、生产人员、工艺用水系统操作维护人员、工艺用水质量控制和检测人员、工艺用水系统的供应商等。应明确工作小组各个成员的职责。 工作小组应确认工艺用水系统需求和相关技术要求，制定确认方案，并按照方案完成确认工作，形成确认记录和确认报告。 （二）安装确认（IQ） 安装确认旨在通过客观的证据，确定工艺用水系统的关键性能和管道系统的安装，用来证明工艺用水系统已被正确安装和计量。一般应包括以下内容： 1.工艺用水系统所处的环境是清洁的。 2.工艺用水系统的相关图纸及附件资料，一般应包括：工艺用水系统的使用维护手册、制水工艺流程图、工艺用水系统的平面布臵图、取样点和用水点分布图、电控系统原理图、电气接线图、管线走向图等。 3.核对工艺用水制备工艺流程，确定各个部件、仪表和管路安装与图纸的一致性，重点关注各个部件和仪表的位臵、标识、流向和取
制药用水系统设备的特殊要求 制药用水系统内选用的设备，其基本特性与非制药用水系统设备的性能并无多大的区别。例如，纯化水用除盐设备的基本作用与其他行业的基本相同。制药用水系统只是在对微生物的控制上，有其特殊的要求，而系统中采用的水处理设备均围绕控制系统内微生物的要求作相应的处理。 1、对纯化水系统设备的特殊要求 对于纯化水系统来说，水处理流程中的微生物控制始终贯穿于整个处理过程。例如，系统中如果采用活性炭过滤装置或软化器，则因为活性炭的吸附作用而拦截在过滤器上流侧的有机物会不断地增多，如果没有相应的除菌措施周期性地对活性炭过滤器进行消毒处理，降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷，则经过一段时间的使用后，尽管活性炭过滤器本身的功能（降低余氯量和去除有机物）并没有减小，但由于其上流侧的有机物的堆集，会使活性炭过滤器使用后水中微生物的指标超过处理前的进水指标。又如，纯化水的成品贮罐和配水管路要有定期进行微生物消毒的措施。因此，应该根据工艺用纯化水系统内部所采用的水处理设备的功能和特点，围绕控制和减少微生物的污染作文章。同时还应该根据所选用的消毒方法，恰当地选择设备的制造材料。例如，如果是采用热处理的方法（巴斯德消毒或蒸汽灭菌），则活性炭过滤器或软化器的制造材料应采用耐温的材料，比如不锈钢；而当采用化学消毒剂（臭氧或双氧水）时，则设备的制造材料可以不考虑耐温问题，转而考虑设备耐腐蚀的寿命问题，比如采用玻璃
钢树脂内衬PE。 纯化水设备还应具备无不流动死水段的特性，全部设备都应该具有能够将系统内部余水放空的能力，系统外部的水也不会倒流回系统而产生污染。总之，纯化水处理设备和系统管道均应有防止污染和定期消毒处理、降低生物负荷或恢复至有生物负荷水平的能力。 2、对注射用水系统设备的特殊要求 与纯化水系统的要求类似，并且更为严格。注射用水系统尤其重视微生物指标的控制。注射用水系统中的主要设备为蒸馏水机、贮罐、卫生级输送水泵、阀门和输送管道。对于这些设备或零部件，注射用水系统的特殊要求与纯化水系统相比较近乎于苛刻。主要的原则是控制蒸馏水出水的质量，蒸馏水机能够对自身进行灭菌、以防止蒸馏水机的蒸馏水出水与冷却水可能产生的交叉污染，水泵的卫生管理，系统管道对微生物的滞留和滋生情况，系统用纯蒸汽灭菌等等。 3、对纯蒸汽系统设备的特殊要求 纯蒸汽设备首先应能生产出具有注射用水同样水质指标的纯蒸汽，纯蒸汽的压力在克服管道系统阻力的基础上，能够满足灭菌设备或对系统管道进行湿热灭菌的压力与温度要求。纯蒸汽设备和管道在不使用的时候，能够与大气隔离，不会受到空气中微生物的污染。纯蒸汽设备和蒸馏水机一样，蒸馏器的换热部分应能够防止冷却水泄漏对纯蒸汽产生的污染。
制药用水技术方案 一、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料，用于生产过程及药物制剂的制备，制药用水是制药业的生命线。 随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)。现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RO)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且，历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。 在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法理基础。更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。 与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。 1.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。所有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。因此，运行当中能源的消耗相当大；同时，因为温度较高，所有设备组成部分必须耐受高温冲击，设备的造价及维护费用高昂。HPW工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法，整个系统工作于常温、低压状态，设备投资省，运行维护费用低，可靠节能：膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的12-15%，非常经济，极具竞争力。
制药用水存储及分配系统设计方案 1.基本理论基础 2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按 GB5749-85 要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用 水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等 进行检测。 而μsP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。 在美国药典中涉及的理化指标（包括 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为 1.3 μs/cm （25℃），总有机碳（TOC）不超过 500 微克 / 升两项指标。其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求； TOC 代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。 纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤ 100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤ 0.25 EU/ ml，微生物≤ 10 CFU/ml）。
通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的 生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高于 65℃。但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故 GMP 通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。除温度因素外，由于 99% 的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水 性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如 PTFE, 塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。 2.GMP 法规规定 中国 GMP（2009 专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是 对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70℃以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。
制药用水系统的设计、测试和确认
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新建制药用水系统和设备的设计、测试和确认 摘要 讨论如何根据FDA 和欧盟GMP要求进行制药用水系统和设备的URS编制、设计、测试和确认的组织与实施，概括性说明URS，DQ，FAT，SAT，IQ，OQ，PQ各过程的关注事项。 编制一个完善的URS URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批。URS讨论审批的过程会是一个不断协商的过程，在这个过程中各学科的专业人员会参与其中并发挥主导作用。URS一经批准，对URS的任何变更均需质管部门的批准。 一般URS的内容的形成需要了解以下的几个方面： ●制药用水的知识； ●制药用水工艺过程的知识； ●法律法规对制药用水和制药用水设备或系统的要求； ●公司内部对制药用水和制药用水设备或系统的质量要求。 下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容 ●项目的概况 ●认证的种类 ●对水质的要求和标准 ●生产能力及公用系统消耗 ●消毒方式 ●安全方面的要求 ●材料方面的要求 ●机械设备部分 ●管道部分 ●仪器仪表部分 ●控制部分及软件 ●加工制造及质量保证措施方面的要求 ●操作和维护 ●验收测试方面的要求
●培训的要求 ●确认和验证方面的确认 ●对技术支持文件 ●对项目具体实施过程中的特殊要求等 URS一般每个要求条款应该有唯一的编号，以利于后续的确认、测试的跟踪检查。 设计审核或DQ 根据URS，供应商将把URS转化为一些技术描述并展开详细设计，这些技术描述一般包括功能描述、设计描述，细化一些的描述还包括软件设计描述、硬件设 计描述等。详细设计的文件和图纸会更多。设计部分应能保证系统的表达充分准确。 对于制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容，当然欧盟GMP和中国的新版GMP对DQ都有明确要求。 制药用水系统DQ的主要检查内容和步骤有： ●检查文件的有效性 ●检查分配系统的循环能力 ●检查消毒方式 ●检查控制系统 ●检查设备的设计和选择 ●检查仪表 ●检查材料和表面粗糙度的要求 ●对DQ人员记录和资质鉴别 基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出 现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。 对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员研究决定。 当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造阶段。 DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其是需方质量管理部门 的批准。 测试和确认 为了实现一个优良的制药用水系统的建造，对项目进行有机的组织和策划是关键。
国际制药工程协会制药工程指南 国际制药工程协会制药工程指南 前言 多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则要求的解释，导致了FDA高人一等的作风。构建更多技术先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导 致新产品推迟上市。 在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。由于1994年11月的讨论，国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。，就是现在所说的《制药工程基准指南》。首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。接着是“固体口服剂形态指南，”在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，”在1999年2月出版。这是第四个出版的这种指南，包括了制药水系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。 化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。 编辑申明： 本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。 此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一部分。 导言 1.1背景 设计、构造和验证（试运转和确认）制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。 由于解释规则要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规则的成本是有很大的变数，此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。 本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建
注射用水与纯化水的水质区不 如将美国药典中纯化水与注射用水的水质标准作一比较，就可看出二者的要紧区不。它们的理化指标相同，但注射用水对热原及微生物的要求高于纯化水。表1.1列出了美国药典中纯化水和注射用水热原和微生物的区不。 表1.1 美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的区 不 纯化水与注射用水二者的区不还在于制水工艺，纯化水的制备工艺能够有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国依照本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。
制药用水制备方法选定原则 制药用水系统除操纵化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和操纵微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采纳反渗透，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法，蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路（用水回路）中的要紧用水点。 从制药用水源水的选择上，美国药典有较大的灵活性，按其规定，注射用水能够由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。因此美国的饮用水标准与中国的并不相同。专家们认为，美国药典的这种灵活性给予了“条款”广泛的适用性，从其对制药用水系统的论述看，它对水质的操纵绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建筑、验证及运行监控等各个方面。 国内注射用水均采纳蒸馏法，这因此与国内反渗透器的质量现状有关。应当指出，不同的蒸馏水机对源水要求不同，不同型号的蒸馏水机，由于性能上的差异，它们能够分不以纯化水、去离子水、深度软水为源水，制备得到符合标准的注射用水。另一方面，以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水，或以符合标准的纯化水来制备注射用水，并不一定能保证出水达到规定的标准，这与所选用设备的性能相关。还应当指出，源水的水质必须
USP33-制药用水<1231> 制药用水<1231> 引言 在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。 此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的（ICH或WHO）的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例（FDA、EPA或WHO）指导。其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的基本信息点。保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。 这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。与其它药典产品不同，大批量水专论（纯化水和注射用水）也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与（水）最终的纯度直接相关。在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的规范要求。对于某些应用来说，可能需要更加严格的规范以保证适合其特定的用途。关于这些水的适当应用的基本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。 对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。由于健康与安全的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。USP认为大批量专论水的微生物规范是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。对于一给定大批量水来说，所需的微生物规范取决于其用途。对于一些没有相关规范和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的（水的微生物）属性的单个规范。然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。当涉及“有多种用途的”或连续的水供应时，一个微生物规范将是不合适的。典型的，微生物规范用至少用48-72小时产生数据的实验方法来评估。因为制药用水是用连续的过程来生产，并且生产后立即用于产品和生产过程，在得到最后的实验结果之前，水很可能已经被使用了。如果不符合药典规范，那么要求调查对在上次取样的合格试验结果与随后取样的不合格试验
制药用水系统的验证要点 中国药典将制药用水分为饮用水（Drinking Water）、纯化水（Purified Water, PW）和注射用水（Water for Injection,WFI），本文对制药用水系统验证要点进行了总结，以提供快速了解。 在进行水系统验证前，应进行风险评估，并根据风险评估的结果，决定验证活动的深度和广度。 将影响产品质量的关键风险因素作为制药用水系统验证活动的重点，通过适当增加测试频率、延长测试周期或增加测试的挑战性等方式来证实系统的安全性、有效性、可靠性。 设计确认 在施工之前，制药用水系统的设计文件（URS、FDS、DDS等）都应逐一进行检查已确保系统能够完全满足URS及GMP中的所有要求。 设计确认应该持续整个设计阶段，从概念设计到开始采购施工，应该是一个动态的过程。 安装确认 在安装确认中，一般把制药用水的制备系统和储存分配系统分开进行。 安装确认需要的文件 （1）由质量部门批准的安装确认方案； （2）竣工文件包：工艺流程图、管道仪表图、部件清单及参数手册、电路图、材质证书、焊接资料、压力测试清洗钝化记录等； （3）关键仪表的技术参数及校准记录； （4）安装确认中用到的仪表的校准报告； （5）系统操作维护手册； （6）系统调试记录，如FAT和SAT记录。 安装确认的测试项目 （1）竣工版的工艺流程图、管道仪表图或其他图纸的确认； （2）部件的确认； （3）仪器仪表的校准； （4）部件和管路材质和表面光洁度； （5）焊接及其他管路连接方法的文件； （6）管路压力测试、清洗钝化的确认； （7）系统坡度和死角的确认；
（8）公用工程的确认； （9）自控系统的确认。 运行确认 运行确认需要的文件 （1）由质量部门批准的运行确认方案； （2）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册； （3）系统操作维护标准规程； （4）系统安装确认记录及偏差报告。 运行确认的测试项目 （1）系统标准操作规程的确认； （2）检测仪器的校准； （3）储罐呼吸器确认； （4）自控系统的确认； （5）制备系统单元操作的确认； （6）制备系统的正常运行； （7）储存分配系统的确认。 性能确认 制药用水系统的性能确认一般采用3阶段法，在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差： 第1阶段：连续取样2～4周，按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水或者注射用水，同时为系统的操作、消毒、维护SOP的更新和批准提供支持。 第2阶段：连续取样2～4周，目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能持续生产和分配符合要求的纯化水或者注射用水。对于熟知的系统设计，可适当减少取样次数和检测项目。 第3阶段：根据已批准的SOP对纯化水或者注射用水系统进行日常监控。测试从第1阶段开始持续1年，从而证明系统长期的可靠性能，以评估季节变化对水质的影响。
GMP2010版对医药工艺用水的要求 第六节制药用水 第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 一、工艺系统设计 1.1 工艺系统选用原则和要求 1.2 工艺用水的制备 1.3 设备 1.3.1贮罐 1.3.2泵 1.3.3热交换器 1.4 工艺用水的分配输送 1.5 工艺用水系统的清洗、消毒和灭菌 1.6 工艺用水检测和控制 1.7 纯蒸汽制备及输送 二、管道 2.1 一般规定 2.2 管道的材质、阀门和附件 2.3 管道安装
1.1 工艺系统选用原则和要求 1.1.1 水源应保证连续供应所需的水量和稳定的水质。 1.1.2 应根据原水水质、生产工艺对工艺用水的水质要求选择制水工艺流程。 1.1.3 工艺用水系统应满足经济、适用的要求。 1.1.4 工艺用水系统应满足布置紧凑、操作简便、安全可靠要求。 1.1.5 工艺用水系统应满足节水、节能和环保的要求。 1.1.6 工艺用水系统的设计能力应根据用水量和生产负荷确定。 1.2 工艺用水的制备 1.2.1 饮用水可采用混凝、沉淀、澄清、过滤、过滤、软化、消毒、去离子、沉淀、减少特定的无机/有机物等适宜的物理、化学和物理化学的方法制备。 1.2.2 纯化水的制备应以饮用水作为原水 采用合适的单元操作或组合的方法制备 如去离子化、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤等。 1.2.3 注射用水应以纯化水为水源 采用蒸馏方法制备。 1.3 设备 1.3.1储罐 1 纯化水储罐应采用无毒、耐腐蚀材料制造。不直接与纯化水或注射用接触的部件、零件则可以使用不锈钢材料制造。符合卫生消毒要求的材料：低碳不锈钢、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯等。 2 纯化水储罐的罐盖、人孔和罐底阀门等零部件应设计为卫生连接的方式，并方便拆卸和清洗。可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、无析出物、耐高温、无脱落物。 3 罐体结构件不得有裂纹、开焊和变形，内壁表面光滑平整、无死角。 4 纯化水储罐的最低处有排（放）口，可排尽，不积水。应当考虑到必要时将罐内的谁全部排空的要求；罐底排水管的管径应按照输送泵进水要求计算；排水管路少设弯头，减少泵吸入管路损失。 5 储罐应设有液位计量装置，该装置不得对水质产生不利影响。适合工艺用水
新建制药用水系统和设备的设计、测试和确认摘要 讨论如何根据FDA 和欧盟GMP要求进行制药用水系统和设备的URS编制、设计、测试和确认的组织与实施，概括性说明URS，DQ，FAT，SAT，IQ，OQ，PQ各过程的关注事项。 编制一个完善的URS URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批。URS讨论审批的过程会是一个不断协商的过程，在这个过程中各学科的专业人员会参与其中并发挥主导作用。URS一经批准，对URS 的任何变更均需质管部门的批准。 一般URS的内容的形成需要了解以下的几个方面： ●制药用水的知识； ●制药用水工艺过程的知识； ●法律法规对制药用水和制药用水设备或系统的要求； ●公司内部对制药用水和制药用水设备或系统的质量要求。 下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容 ●项目的概况 ●认证的种类 ●对水质的要求和标准 ●生产能力及公用系统消耗 ●消毒方式 ●安全方面的要求 ●材料方面的要求 ●机械设备部分 ●管道部分 ●仪器仪表部分 ●控制部分及软件 ●加工制造及质量保证措施方面的要求 ●操作和维护 ●验收测试方面的要求
●培训的要求 ●确认和验证方面的确认 ●对技术支持文件 ●对项目具体实施过程中的特殊要求等 URS一般每个要求条款应该有唯一的编号，以利于后续的确认、测试的跟踪检查。设计审核或DQ 根据URS，供应商将把URS转化为一些技术描述并展开详细设计，这些技术描述一般包括功能描述、设计描述，细化一些的描述还包括软件设计描述、硬件设计描述等。 详细设计的文件和图纸会更多。设计部分应能保证系统的表达充分准确。 对于制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容，当然欧盟GMP和中国的新版GMP对DQ都有明确要求。 制药用水系统DQ的主要检查内容和步骤有： ●检查文件的有效性 ●检查分配系统的循环能力 ●检查消毒方式 ●检查控制系统 ●检查设备的设计和选择 ●检查仪表 ●检查材料和表面粗糙度的要求 ●对DQ人员记录和资质鉴别 基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员研究决定。 当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造阶段。 DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其是需方质量管理部门的批准。 测试和确认 为了实现一个优良的制药用水系统的建造，对项目进行有机的组织和策划是关键。 针对系统情况，一般对各种要求要区分是GMP法规（包括药典）的要求？还是工程的要求？其实质是根据对风险水平的评估，来确定是用FAT、SA T这样GEP良好工