万方数据
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抑癌基因p53与肿瘤发生及基因治疗的研究进展
作者：李建涛， 张倩， LI Jian-tao， ZHANG Qian
作者单位：李建涛,LI Jian-tao(威海市市立医院,山东威海,264200)， 张倩,ZHANG Qian(山东大学海洋学院,山东威海,264209)
刊名：
菏泽学院学报
英文刊名：Journal of Heze University
年，卷(期)：2013,35(2)
参考文献(11条)
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8.Sioris T;Husgafvel-Pursiainen K;Karjalainen A Survival in operable non-small-cell lung cancer:role of p53 mutations,tobacco smoking and asbestos exposure 2000(04)
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/5618033482.html,/Periodical_hzszxb201302012.aspx
癌基因、抑癌基因与生长因子 一、选择题 （一） A 型题 1 ．关于细胞癌基因叙述正确的是 A ．在体外能使培养细胞转化 B ．感染宿主细胞能引起恶性转化 C ．又称为病毒癌基因 D ．组主要存在于 RNA 病毒基因中 E ．感染宿主细胞能随机整合于宿主细胞基因 2 ．关于抑癌基因的叙述正确的是 A ．可促进细胞过度生长 B ．缺失时不会导致肿瘤发生 C ．可诱发细胞程序性死亡 D ．与癌基因表达无关 E ．最早发现的是 p53 基因 3 ．癌基因被激活后其结果可以是 A ．出现新的表达产物 B ．出现过量正常表达产物 C ．出现异常表达产物 D ．出现截短的表达产物 E ．以上都对 4 ．原癌基因发生单个碱基的突变可导致 A ．原癌基因表达产物增加 B ．表达的蛋白质结构变异 C ．无活性的原癌基因移至增强子附近 D ．原癌基因扩增 E ．以上都不对 5 ．下列那个癌基因表达产物属于核内转录因子 A ．src B ．K-ras C ．sis D ．myb E ．mas 6 ．编码产物 P28 与人血小板源生长因子同源的癌基因是 A ．src B ．K-ras C ．sis D ．myb E ．myc 7 ．关于 Rb 基因的叙述错误的是 A ．基因定位于 13q14 B ．是一种抑癌基 C ．是最早发现的抑癌基因 D ．编码 P28 蛋白质 E ．抑癌作用有一定广泛性 8 ．关于 EGF 叙述错误的是 A ．表皮生长因子，是一种多肽类物质 B ．可以促进表皮和上皮细胞的生长 C ． EGF 受体是一种典型的受体型 PTK D ．与恶性肿瘤发生有关 E ．可诱导细胞发生凋亡 9 ．能通过 IP3 和 DAG 生成途径调节转录的癌基因主要是 A ． src B ． ras C ． sis D ． myb E ． myc 10 ．关于癌基因叙述错误的是 A ．正常情况下，处于低表达或不表达 B ．被激活后，可导致细胞发生癌变 C ．癌基因表达的产物都具有致癌活性 D ．存在于正常生物基因组中 E ．与抑癌基因协调作用 11 ．下列哪一种不是癌基因产物 A ．化学致癌物质 B ．生长因子类似物 C ．跨膜生长因子受体 D ． GTP 结合蛋白 E ． DNA 结合蛋白 12 ．关于 p53 基因的叙述错误的是 A ．基因定位于 17p13 B ．是一种抑癌基因 C ．编码产物有转录因子作用 D ．编码 P21 蛋白质 E ．突变后可致癌 13 ．能编码 DNA 结合蛋白的癌基因是 A ．myc B ．ras C ．sis D ．src E ．fos 14 ．关于原癌基因的特点叙述错误的是
抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展 发表时间：2012-10-18T08:59:12.797Z 来源：《医药前沿》2012年第16期供稿作者：熊益孙圣华[导读] 肺癌，是世界最常见的恶性肿瘤之一，并是癌症病人最主要死因。 熊益孙圣华（中南大学湘雅三医院湖南长沙410013）【摘要】肺癌是严重危害人类健康的主要疾病之一。肺癌中约占50%存在P53突变，是肺癌发生、增殖、恶化进展的分子学原因。本文着重综述P53的分子学特性及抑癌、致癌机理，并对其在肺癌的诊断、治疗的相关研究进行综述，希望对深化该领域的研究有所帮助。【关键词】抑癌基因肺癌诊治【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）16-0032-02 肺癌，是世界最常见的恶性肿瘤之一，并是癌症病人最主要死因。尽管在临床上对于癌症的治疗手段日新月异飞速发展，但是对肺癌的治疗还是不尽如人意，肺癌患者预后非常差，整体存活率只有15％。肺癌的发展涉及到多种基因的变异，引起支气管上皮细胞的恶性转化，进而导致淋巴结及远端的转移。在这些变异的基因中，抑癌基因P53是最常见的基因，突变型的P53基因在肺上皮细胞癌变过程中起到重要作用，在肺癌诊治中有重大意义。 一、抑癌基因P53概述 P53作为“分子警察”，它的突变、失活、缺失在包括肺癌内的众多恶性肿瘤的发生、增殖、恶化进展中具有重要作用，是近年来研究的热点基因，在肺癌的诊断和治疗中有着重大意义。P53最先发现于1979年，Linzer等利用DNA病毒SV40转染的哺乳动物细胞中发现一种与SV40抗原结合的分子量为53KD蛋白，即命名为P53。此后又有几项研究发现P53在细胞转化中的作用。直到1989年，Finalay等证实野生型的P53在细胞的生长、增殖中有负性调节作用，而突变型P53则可促进细胞转化[1]。 P53基因全长20kb，由11个外显子和10个内含子组成，在人类染色体17p13或17q14，编码的蛋白质由393个氨基酸构成，分子量53kD。P53基因存在于人体正常细胞，在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多种不同基因的表达，并受Mdm2和p19-Arf等的调节控制[2]。野生型与突变型P53具有高度的同源性和保守性，在5编码区内90％以上序列有同源性，其中保守区是P53的生物活性的关键部位。突变的p53基因不但丧失了正常p53基因的功能，而且自身获得了癌基因的功能，使得衰老细胞、异常细胞不能按正常程序死亡而不断地增殖，导致肿瘤的发生。 二、P53在肺癌诊断中的作用近年来关于P53对肿瘤的早期诊断有着大量研究，以聚合酶链反应方法检测P53的水平可以对肿瘤做出有效的诊断。苏胜发等［3］证实野生型P53基因阴性的情况下，非小细胞肺癌组织iASPP高表达。陈宇平等研究［4］证实肺癌组织中突变型P53表达与肺癌组织中浸润树突状细胞的成熟状态密切相关，在肺癌的免疫逃逸和疾病进展过程中起着重要作用。柯立等［5］研究证实P53 蛋白在有淋巴结转移、TMN分期高的肺癌组织中表达显著增加，在不同分化程度的肺非小细胞癌中表达有差异，分化程度越低的肿瘤p53蛋白表达越高。郑颂国等研究发现[6]P53蛋白在肺鳞癌表达率明显高于腺癌，伴有淋巴结转移的明显高于无淋巴结转移的。上述研究表明，P53在肺癌患者病人肿瘤组织中存在过度表达，这可能是由于P53基因突变在细胞核聚集造成的,P53蛋白阳性的患者肿瘤多已侵及周围粘膜，分期较晚。正常人体细胞的P53基因的蛋白产物水平极低，难以检测；在生长较为旺盛的细胞中其含量增加约4倍以上；肿瘤细胞中其含量科增加100倍，且容易在肿瘤细胞中堆积。在体液中检测P53水平也有益于对肺癌的早期诊断。张东明等［7］研究发现肺癌患者血清P53抗体水平显著高于肺疾病及健康者，血清P53抗体诊断肺癌的敏感性和特异性分别为29.27%及100%。张向群[8]等的对57名肺癌的患者检测P53抗体，结果表明阳性率为43.19%，血清p53抗体水平与肺癌的一般临床特征，如性别、吸烟指数无关，而与肺癌的病理类型、分期、分化和淋巴结转移有关，因此血清P53抗体的检测对肺癌的早期发现和早期诊断具有重要的意义。 三、P53在肺癌治疗中的价值目前主要根据P53在肺癌发病中的重要性，较多地对肺癌基因治疗的研究。即阻止异常P53基因的表达，或以正常的野生型基因去取代突变型的基因。常用的方法是异常基因的反义DNA及RNA治疗，替代缺陷抑癌基因等。将外源野生型P53基因导入P53基因失活的肺癌细胞，能抑制其恶性增殖，逆转其恶性表型，不仅可对丧失了P53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰，而且可利用野生型P53蛋白在正常细胞中的表达保护正常细胞，从而提高抗肿瘤效果[9]。Sak等在研究中证实利用反义脱氧寡核苷酸阻断p53基因突变途径后，放疗诱导的细胞凋亡增加，停留在G2期的NSCLC细胞减少。杨立群等[10]研究发现Ad-P53能可以抑制含突变型P53基因及含野生型P53基因的人肺腺癌细胞株的生长，促进其凋亡，作用效应不受内源性P53状况的影响。临床前研究显示，P53基因替换策略能够有效的提高化疗和放疗的治疗效果。同时，在肺癌患者体内也进行了P53基因治疗临床试验，临床结果显示，P53基因治疗能够提高药物化疗和放射治疗的疗效[11]。对P53基因肿瘤抑制途径的重建，如将P53基因注射入肿瘤细胞，是一个很有前景的肿瘤治疗方案。在临床试验中，结合P53基因治疗的28例非小细胞肺癌患者的治疗效果显著好于只用普通疗法的患者。最近，已经在用自行设计或是化合物文库筛选等方法，寻找鉴定靶向TP53的小分子。RITA是由美国国家癌症研究所（NCI）筛选出来用于通过野生型TP53的依赖性途径抑制细胞增殖的药物。RITA与TP53基因结合后，通过破坏TP53与HDM-2的作用来活化TP53进而引起凋亡通过破坏。赵等研究表明，RITA引起的反应是依赖于突变型TP53基因的存在，它是由细胞凋亡机制的再活化来维持的。因此，他们认为，RITA是一个有发展前途的抗癌药物，它可以再度激活肿瘤细胞中的TP53的肿瘤抑制功能[12]。PRIMA-1是一种低分子量化合物，它可以选择性的抑制突变型TP53基因表达的肿瘤细胞的生长，修复突变型TP53的核心部位，诱导人类肿瘤细胞的凋亡。此外，PRIMA-1MET/APR-246是从化合物文库中筛选出来的一种PRIMA-1的甲基化结构模拟化合物，它能够与顺铂或是其他临床上使用的抗肿瘤药物协同作用，诱导肿瘤细胞凋亡并抑制小鼠体内的人类SCID移植肿瘤的生长。p53基因的基因疗法，以及靶向P53的一些小分子物质，如PRIMA-1和PRIMA-1MET，它可以恢复突变型TP53的转录功能，或是恢复RITA的表达以干扰MDM2诱导的TP53降解。这些方法都在临床前试验中得到验证，并且有些药物已经开始应用于临床。 四、展望
癌基因CREPT在肿瘤发生发展中的作用 发表时间：2018-08-27T14:50:23.370Z 来源：《健康世界》2018年15期作者：郭启燕 [导读] 随着医学界对肿瘤学科的深入研究，逐渐发现了一种新的癌基因CREPT，按照相关研究报道显示，在肿瘤发展过程中CREPT的作用十分显著 贵州省黔南民族医学高等专科学校贵州都匀 558000 摘要：随着医学界对肿瘤学科的深入研究，逐渐发现了一种新的癌基因CREPT，按照相关研究报道显示，在肿瘤发展过程中CREPT 的作用十分显著，可以对与肿瘤发展相关的基因表达进行调节和控制，显著加强细胞的迁移能力和增殖能力。在将CREPT表达进行抑制之后，会进一步抑制肿瘤细胞的迁移和生长，还能够使细胞凋亡。除此之外，CREPT表达密切关联于肿瘤临床指标，主要表现在淋巴结转移，病理分级等方面。本文主要是探讨分析癌基因CREPT在肿瘤发生发展中的作用，希望能够对相关研究人员起到参考性价值。 关键词：癌基因；CREPT；肿瘤；作用机制 机体在出现肿瘤之后，癌基因的异常表达的作用显著。尽管当前已经发现了较多癌基因，然而还有相当一部分癌基因需要人们探索。CREPT肿瘤细胞周期中相关和增高蛋白，其最早是由常智杰教授发现，本文围绕CREPT癌基因进行讨论分析。 1、CREPT的生化特点 1.1CREPT的分子特点 CREPT是在近年发现的新型癌基因，并且与肿瘤之间存在密切关联性。在人类染色体基因当中，CREPT位于20号染色体上，外显子为7个，该基因编码长度是326个氨基酸序列，ORF值为978bp。在实施蛋白质结构预测之后，显示出CREPT基因的N端具备PRP结构，其能够与RNA聚合酶Ⅱ多亚基的蛋白质复合物发生作用。 1.2CREPT的生理学功能 当前，医学界还未明确CREPT基因的所有功能，按照国外学者的研究理论，其认为CREPT能够在破坏DNA双链之后起到转录修复和终止功能，CREPT可以形成不同类别的蛋白复合物质，其因子能够对基因双链断裂起到修复作用。其次，按照研究报道还能够看出，能够对蛋白PMS2结构破坏进行修复，会减弱CREPT DNA修复能力[1]。通过此研究结论能够看出，CREPT表达能够加强其DNA修复能力，因此，CREPT在维系DNA功能上具有显著作用。 除此之外还有某些学者认为，CREPT可以和RNA聚合酶Ⅱ在细胞周期蛋白细胞Cyclin D1上实现结合当中，并且能够使该基因建立环状结构，对基因转录起到促进作用。按照其他学者的研究文献能够看出，CREPT与β-连环蛋白复合物会发生互相作用，能够结合TCF4和β-连环蛋白。CREPT还能够参与到β-连环蛋白信号激活基因转录上。 2、CREPT与自身免疫微环境的关系 按照某些学者以免疫应答介导的过敏性皮炎中和银屑病等研究当中可以看出，CREPT在该类疾病患者外周血液当中T细胞的表达显著高于正常人。对于银屑病患者来说，CREPT的表达最高。通过以上分析能够看出，临床在诊断该类疾病时可以将CREPT作为重要指标[2]。在对该类疾病患者诊断分析当中，T细胞所表现出的免疫应答效果显著。对于银屑病患者来说，机体内T细胞功能失调，且体外感受器可变区域表达显著提升；按照体外研究能够看出，银屑病患者骨髓CD34阳性细胞会逐渐分化成T细胞，Th1细胞因子水平增加，降低Tregs 数量。患者病情在发展起价，过CREPT表达和CD30及白细胞介素-4转录，会造成CD30及白细胞介素-4异常[3]。CREPT升高可能够会激活T细胞，并且能够使T细胞在过敏性皮炎和银屑病发展过程中所起到的作用显著加强。通过以上分析能够得知，CREPT参与免疫系统调节过程。 3、CREPT与肿瘤的关系 3.1CREPT参与肿瘤周期的调节和控制 按照部分研究报道显示，过表达CREPT能够加快肿瘤细胞分化，增加克隆并且促进肿瘤细胞周期G1/S转换。按照染色体免疫共沉淀实验能够看出，CREPT能够与poly A前区和Cyclin D1启动子相结合。之后的染色质构象捕捉实验，CREPT对Cyclin D1转录所实现的调节和控制主要是通过染色质环所实现。如果增加Cyclin D1表达量，将会显著增加CDK4、6活性，对细胞周期G1/S转换实施调节和控制，咋还能够会细胞增殖起到抑制作用，消除其对有丝分裂的依赖性，加快细胞增殖速度，引发肿瘤[4]。其次，通过实验还能够得知，CREPT能够对与细胞周期相关的蛋白起到调节和控制作用，例如c-Myc和Cyclin E等。从上述研究能够看出，在肿瘤细胞周期当中，CREPT属于重要的调控因子。 3.2CREPT参与肿瘤侵袭和转移 按照相关研究文献表明，在将CREPT敲除之后，可以对细胞侵袭起到明显的抑制作用，显示出CREPT能够对肿瘤侵袭和转移起到调节和控制作用，如果将CREPT与TCF4建立复合体，能够对其信号活性起到促进作用，可以有效结合c-Myc的启动子，之后对c-Myc的表达起到调节作用。 在研究和分析神经胶质瘤过程中，CREPT的调节和控制机制主要是利用捆绑该癌基因的DNA序列实现，对神经胶质瘤细胞的BCAT1实施抑制可以有效减少分泌谷氨酸，并且对肿瘤细胞增殖和侵袭起到抑制作用，在一项体外成瘤的试验研究当中也能够证实CREPT对肿瘤生长起到抑制作用。在研究和分析侧群细胞和口腔鳞癌患者时能够看出，在SOD2启动子上直接绑定c-Myc蛋白，就能够实现对该蛋白的调节和控制，还能够显著降低c-Myc蛋白表达，对SOD2表达起到抑制作用，并且参与到细胞迁移和侵袭抑制机制当中。 3.3CREPT能够作为肿瘤患者预后评估指标 按照长期的研究报道能够看出，患者机体所出现的胃癌，肝癌，胰腺癌等恶性肿瘤疾病当中，CREPTmRNA的表达均比较高，并且CREPT表达与患者手术治疗之后生存率之间呈现出负相关关系。按照国外学者的研究理论能够看出，腹膜后平滑肌瘤患者生存期的独立预后因素为CREPT蛋白阳性比较大，按照相关性分析能够看出，在腹膜后平滑肌瘤患者远端复发的预测因素为过表达CREPT蛋白[5]。除此之外，还有部分学者发现，过表达CREPT与远处转移，病理分级以及肿瘤分期等指标存在相关性，因此能够看出，在对子宫内膜癌侵袭能
P53基因 人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質，命名為P53。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的兩個方面，p53是一個重要的抗癌基因使癌細胞自殺，防止癌變；還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。 這種功能對於受化療藥物作用而受傷的癌細胞，則起修復作用，而不是使癌細胞自殺。造成被修復的癌細胞在治療後成為新的腫瘤。 編碼53kDa的蛋白質 類型人體抑癌基因 功能防止癌變，修復缺陷 基因種類腫瘤抑制 1簡介編輯 p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質（protein）是一種轉錄因數（transcriptional factor），其控制著細胞週期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送。關於是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因數一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監視的作用。細胞中抑制癌變的基因“p53”會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，“p53”就誘導細胞凋亡。 p53是重要的腫瘤抑制基因，自從該基因在1979年被首次報導以來，有關研究論文在Medline上可查到20000餘篇。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素。 p53基因突變後，由於其空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復的調控作用，p53基因由抑癌基因轉變為癌基因。 p53介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用，它與細胞內其它信號轉導通路間的聯繫十分複雜，其中p53參與調控的基因已超過160種，因此，Levine 等學者提出了p53基因網路的概念： 他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待。 p53蛋白主要分佈於細胞核漿，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化、乙醯化、甲基化、泛素化等翻譯後修飾調控。正常p53的生物功能好似“基因組衛士（guardian of the genome）”，在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA複製，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；
P53 信号通路 P53是一个肿瘤抑制蛋白，调节各种各样基因的表达，包括细胞凋亡，生长抑制，抑制细胞周期进程，分化和加速DNA修复，基因毒性和细胞应激后的衰老。作为一个转录因子，p53是N端激活域、DNA中央特定结合域和C-端四聚体化域的组成部分，而且其调控域富含碱性氨基酸。p53半衰期很短，在26S蛋白酶体作用下，通过持续的泛素化和后期降解，p53在无刺激的哺乳类动物细胞中维持较低的含量。 去磷酸化的p53在MDM2（鼠双微体基因-2）泛素连接酶作用下被泛素化。MDM2结合p53使其无活性是通过两种途径： 第一，MDM2结合p53的转录激活域，阻止转录元件的相互作用。 第二，介导p53共价结合泛素蛋白，泛素化的p53被蛋白水解酶降解。 通过使p53的失活，MDM2扮演着p53抑癌基因的主要监视者。当细胞面临着DNA损伤、缺氧、细胞因子、代谢改变、病毒感染或者致癌基因等刺激时，导致p53泛素化被抑制和p53在细胞核内积累，通过多个共价修饰包括磷酸化和乙酰化，p53被激活并稳定存在。 p53的磷酸化大多数出现在N-末端激活域的Ser6，Ser9，Ser15，Thr18，Ser20，Ser33，Ser37，Ser46，Thr55和Thr81残基上，另外还有一些p53磷酸化出现在C-末端连接处和碱性区域的Ser315, Ser371, Ser376, Ser378, 和Ser392残基上。大多数位点上的磷酸化是由DNA损伤诱发的，还有一些例如Thr55 and Ser376在基因毒性应激下被压抑。P53磷酸化是由几个细胞激酶所介导，包括Chks，CSNK1-Delta，CSNK2,PKA,CDK7,DNA-PK,HIPK2,CAK, p38和JNK。显然，由ATM/ATR作用在Ser15上磷酸化，直接作用或者通过Chk1/Chk2，在Chk1/Chk2作用下的Ser20磷酸化已经证实能够减缓抑制或减慢降解p53，导致p53稳定并活化。磷酸化诱导的p53稳定和活化是通过多种机制介导以及很多细胞环境或微环境的改变所致。HIF-1Alpha参与p53的稳定，HIF-1Alpha调节p53介导作用的详细机制依然是一个未知数。最近，p53和HIF-1Alpha之间的作用已被报道能够引起HIF-1Alpha的降解。PIAS 蛋白家族也被发现能与p53发生相互作用。PIAS1 和PIAS-Gamma作用可作为p53的SUMO 连接酶。另外，PIAS1的环指域结合p53抑癌基因的C-末端催化其类泛素化（sumoylation），这个修饰，能抑制报告质粒p53的活性，包含共同序列p53DNA的结合位点。PLM通过吸收p53到多蛋白复合体（称为PLM核体）来激活p53。PLM是一个肿瘤抑制蛋白，也是曾发生变异称为Kremer bodies蛋白核配合物（ND10, PODs and PML-NBs）的主要组成成分。PLM直接和p53结合并进入PLM-NBs。补充到PLM-NBs激活p53，通过把它引进到与CBP/p300极为贴近。BRCA1和p53发生联合，在体内和体外是相同的肿瘤抑制途径。BRCA1对于生化调节p53作用的能力暗示着在肿瘤抑制过程，这个可能是BRCA1一个基本的角色。 P53另一个重要的修饰是乙酰化作用。在Lys370,Lys372, Lys373, Lys381, and Lys382 by p300/CBP and at Lys320残基上通过PCAF，p53发生特殊的乙酰化。已证明，乙酰化可以增强p53DNA的结合、通过更新辅激活因子刺激p53介导的下游靶基因转录激活。乙酰化可以通过MDM2抑制p53的泛素化来调节p53的稳定性。在机体内，发生Lys320, Lys373, and Lys382残基上的乙酰化是通过许多基因毒性介质所诱导的，包括紫外线、电离辐射、缺氧、氧化应激，甚至耗尽的核苷酸池。P53同样也可以被HDAC1和SIRT1去乙酰化。人类的SIRT1是一种酶，属于去乙酰化p53肿瘤抑制蛋白，能够被显示调节p53依赖作用，包括DNA诱导损伤的细胞死亡。P53去乙酰化能够被应用到下调Bax and p21WAF1等基因的活性。磷酸化和乙酰化是相互依赖的。的确，p53N-末端的磷酸化被证实能够增强与乙酰化酶p300/CBP的相互作用和加强p53乙酰化。激活p53功能实际上是一个转录因子和诱导一些基因的转录。DNA靶基因p53是一个有十个5'-PuPuPu-C(A/T)(T/A)GPyPyPy-3'重复出现的共有序列。它也可以结合到一个含有四到五个重复出现碱基对的相同序列的回文位点。完整
抑癌基因与肿瘤发生的研究进展 段培鲁 摘要：抑癌基因正常情况下负责控制细胞生长和增殖，当这些基因由于甲基化、突变等各种原因导致基因失活，或者当其产物失去活性时，可导致肿瘤的发生和癌变。本文综述了几种抑癌基因的结构与功能以及其与肿瘤发生的关系。 关键词：抑癌基因；甲基化；突变；基因失活；肿瘤发生 引言 肿瘤对人类生命危害极大，关于肿瘤的形成、发展等方面的研究，已越来越受到人们的关注。现在已认识到，肿瘤的形成是一个多因素、多基因、多阶段的过程，是促细胞生长和抑制细胞生长两大类调节基因失衡的结果。各种环境和遗传因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害,从而激活原癌基因或(和)使抑癌基因活性下降，加上凋亡调节基因的改变，使细胞发生转化，导致肿瘤的发生。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展,研究人员己经认识到原癌基因及抑癌基因的异常变化在人类恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用,尤其是抑癌基因功能的丧失越来越受到人们的重视。 抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用，这些基因由于甲基化、突变等各种原因导致基因失活，或者当其产物失去活性时，可导致肿瘤的发生和癌变。 1抑癌基因NPRL2与肿瘤发生 1.1 NPRL2基因的结构与功能 抑癌基因NPRL2(nitrogen permease regulator-like 2)也称肿瘤抑制候选基因4( tumor suppressor candidate 4,TUSC4)，定位于人染色体3p21.3区域上的一个120×103bp长的最小缺失区内，全长3. 3×103bp，有11个外显子和10个内含子。该基因利用多个ATG起始密码子和TGA终止密码子通过不同的剪接方式编码成多种转录本,但所有转录本都是从5’端CpG岛的启动子开始的。其主要的转录子是一个大小约为1. 5×103bp的mRNA，其编码的蛋白由380个氨基酸组成，相对分子质量为43. 7×103，蛋白质包括1个可能的两分裂的核定位信号区(第
细胞生物学课程作业 聚焦P53基因，30年回顾前世今生P53基因的研究探索历程 学院： 姓名： 专业： 学号：
聚焦P53基因，30年回顾前世今生 ——P53基因的研究探索历程 P53基因是一种肿瘤抑制基因，又称人体抑癌基因。由于该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，故命名为P53基因。由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子控制着细胞周期的启动，许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，因此p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。 p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的三十多年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，时至今日，人们认识到p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，并探究对其进行临床应用。本文将就P53基因的研究探索历程进行简单综述。 一、p53基因与癌蛋白抗原——10年发现历程 p53蛋白正式记载被发现于1979年。在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。研究者随即发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因并不是宿主细胞来源的癌基因，并提出这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。但发现之初研究人员认为它是猴肾病毒40大T抗原的细胞伴侣，即p53蛋白为猴肾病毒的癌蛋白。在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。 二、p53基因与癌基因——10年探究历程 在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，研究人员发现了p53蛋白的真正功能。如巴尔的摩发现肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用，用新的分子生物学理论说明了肿
基因与肿瘤的关系 可能提供癌治疗的新途径。持保留态度的人则认为癌变是一个多阶段的过程，把它看作只需要一个癌基因的激活的结果似乎是过于简单化了。尤其是在正常细胞中癌基因也并不是完全不表达的。这一现象的发现使问题更为复杂化。迄今为止，已分离的癌基因多与致癌的RNA病毒有关，而且都是依据它们对小鼠成纤维细胞转化受体系统的致癌活性来判定的当前细胞生物学研究的热点课题中，我最感兴趣的是基因与肿瘤的关系，因为在当今社会，肿瘤的发病率越来越高，且其死亡率也居高不下。那么到底是什么导致其愈演愈烈的趋势呢？我认为这个话题与人类的生活有着密不可分的关系。所以进行以下学习和探讨。 细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。 基因是DNA分子上的一个个片段，经过转录和翻译能合成一条完整的多肽链。肿瘤的形成涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 （一）癌基因的激活与肿瘤的发生 癌基因是细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变；病毒癌基因存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖；细胞癌基因存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因。癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-OnC；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因（proto-oncogene），这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。癌基因有时又被称为转化基因（transforming gene），因为已活化的癌基因或是从肿瘤细胞里分离出来的癌基因，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为具有癌变特征的肿瘤细胞。癌基因的形成是反映一种功能的获得（gain of function），即细胞的原癌基因被不适当地激活后，会造成蛋白质产物的结构改变，原癌基因出现组成型激活，以及过量表达或不能在适当的时刻关闭基因的表达等。目前已识别的原癌基因有100多个。 细胞癌基因的特点:1.广泛存在于生物界中；2.基因序列高度保守；3. 作用通过其产物蛋白质来体现；4 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。 癌基因的活化机制：获得启动子与增强子→基因易位→原癌基因扩增→点突变 癌基因被激活的结果：出现新的表达产物；出现过量的正常表达产物；出现异常、截短的表达产物。 （二）抑癌基因与肿瘤的发生 抑癌基因是抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。实验表明:正常细胞与肿瘤细胞杂交融合形成非肿瘤型杂交细胞;肿瘤细胞1与肿瘤细胞2杂交融合形成非肿瘤型杂交细胞；正常细胞失去某些基因形成肿瘤细胞。以p16为例说明抑癌基因失活与肿瘤发生的关系。 p16基因:又称为多肿瘤抑制因子,编码细胞周期依赖性激酶CDK4的抑制蛋白,p16蛋白既是细胞周期的有效调控者,又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子. 正常情况下,cyclinD和p16对CDK4的作用处于平衡状态,当p16基因异常时,cyclinD则与CDK4以优势结合,使细胞生长失去控制.DNA修复基因异常，修复能力降低，DNA对损伤高度敏感，肿瘤发病率也会大大提高。 （三）肿瘤发生中的多基因协同作用
P53基因功能及前沿研究现状
一．P53基因的功能 p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,是当前肿瘤分子生物学研究的热点。自1979年Lane等[1] 发现p53 基因以来,人们对它的认识经历肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。近年的深入研究表明p53作为一种抑癌基因发挥着越来越重要的作用。人类50％以上p53都发生了突变，导致了肿瘤的发生。[2]P53基因定位于染色体17p13.1,长20kb,含有11个外显子，编码393个氨基酸组成的相对分子量为53*103的蛋白质。P53蛋白是一个转录因子，参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。主要执行DNA 损伤“检查点”功能，若DNA受损，p53蛋白水平迅速升高并激活其下游的p21/WAF1/CIP1基因表达，这是一组周期素依赖蛋白激酶的抑制剂，使细胞停滞于G1期，执行DNA修复。若修复失败，p53则通过激活BAX基因通路诱导凋亡。约50%的人类肿瘤与p53基因的等位失活或突变有关。 突变型P53则具有癌基因的作用，促进细胞恶性转化。P53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤。 P53基因功能失活机制有以下几种：1、P53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力，这是P53基因失活的重要机制。2、MDM2癌基因的负调节。MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2基因的表达，而MDM2蛋白可与P53蛋白结合，一直P53蛋白接到的反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能，同时MDM2蛋白可以催化p53蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节p53蛋白的活性。3、
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p53基因及其功能研究进展 作者：李文娟， 潘庆杰， 李美玉， LI Wen-Juan， PAN Qing-Jie， LI Mei-Yu 作者单位：青岛农业大学动物生殖发育与基因工程研究所,山东青岛,266109 刊名： 生物技术通讯 英文刊名：Letters in Biotechnology 年，卷(期)：2014,25(2) 参考文献(21条) 1.闫毓秀;张淑萍;滑静p53基因研究进展 2009(02) https://www.doczj.com/doc/5618033482.html,ne D P;Crawford L V T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells 1970(5701) 3.Day A;Verma C S;Lane D P Modulation of p53 degradation as a therapeutic approach 2008(01) 4.李莉;祝峙;方国恩COX-2和p53在乳腺癌组织中的表达及相关性 2006(04) 5.Murray Zmijewski F;Lane D P;Bourdon J C p53/p63/p73 isoforms:an orchestra of isoforms:an orchestra of isoforms to harmonise cell differentiation and response to stress 2006(06) 6.Wirtenberger M;Frank B;Hemminki K Interaction of Werner and Bloom syndrome genes with p53 in familial breast cancer 2006 7.周晓颖;陈可欣p53基因多态性与乳腺癌的相关性研究进展 2011(09) https://www.doczj.com/doc/5618033482.html,ptenko O;Prives C Transcriptional regulation by p53:one protein,many possibilities 2006(06) 9.Zhu W G;Hileman T;Ke Y5-aza2-deoxycytidine activities the p53/p21WAFI/CIPI pathway to inhibit cell proliferation 2004(15) 10.Moreira I S;Fernandes P A;Ramos M J Protein-protein recognition:a computational mutagenesis study of the MDM2-P53 complex 2008(01) 11.Svane I M;Pedersen A E;Nikolaisen K Aiterations inp53-specific T cells and other lymphocyte subsets in breast cancer patients during vaccination with p53-peptide loaded dendritic cells and Iow-dose interleukin-2 2008(36) 12.Bao Y P;Wei T F;Lefebvre P A Detection of protein analytes via nanoparticle-based bio bar code technology 2006(06) 13.Faulk W P;Taylor G M An immunocolloid method for the electron microscope 1971(11) 14.吴幸;崔海宁;明松林P53和Bcl-2家族蛋白在胰腺癌中的表达 2009(04) 15.安莉;王静;俞森洋COX-2和p53蛋白在非小细胞肺癌中的表达及与微血管生成的相关性研究 2007(01) 16.Cioffi M;Vietri M T;Gazzerro P Serum anti-p53 antibodies in lung cancer:comparison with established tumor markers 2001(2-3) 17.周决;曹世龙;陈洁流式细胞仪同时检测实体肿瘤P53蛋白和DNA含量 2000(02) 18.Shiota G;Kishimoto Y;Suyama A Prognostic significance of serum anti-p53 antibody in patients with hepatocellular carcinoma 1997(04) 19.Oda E;Ohki R;Murasawa H Noxa,a BH3-member of the bc1-2famiIy and candidate mediator of p53-induced apoptosis 2000 20.Head S R;Rogers Y H;Parikhk K Nested genetic bit analysis(N-GBA) for mutation detection in the p53 tumor suppressor gene 1997(24) 21.Faried A;Faiied L S;Kato H Targeting p53 tumor suppressor to induce apoptosis and cell cycle arrest in esophageal cancer cells by novel sugar-cholestanols compounds 2008(10) 引用本文格式：李文娟.潘庆杰.李美玉.LI Wen-Juan.PAN Qing-Jie.LI Mei-Yu p53基因及其功能研究进展[期刊论文]-生物技术通讯2014(2)
抑癌基因p53的突变与修护激活 031134 潇钦 摘要：p53作为一种代表性的抑癌蛋白，是肿瘤分子生物学的研究热点。然而，野生型的p53通过不同位点的点突变会形成不同类型的突变型p53，突变型p53不仅丧失了野生型p53的抑癌功能，更获得了一些癌症症状起促进作用的新功能。本文着重介绍野生p53的结构和功能，阐述其突变的方法和类型，罗列突变p53的危害，以及重新激活修护p53的方法。 关键词p53；突变；激活修护 野生型p53的介绍 人的p53基因位于第17号染色体短臂，分布于大约20Kb的DNA区域中。它由11个外显子和10个含子组成。启动子中不含有CAAT、TATA、GC盒等常见启动序列，转录产生2.5kbmRNA，翻译生成由393个氨基酸残基组成的，分子量为53kd的蛋白质。(1) p53 蛋白包括3个功能调节区域(如图1): 图 1 (1)N-端的活化：通过与转录因子TFⅡD结合而发挥转录激活功能，序列上又可细分为转录活化域和富含脯氨酸的SH3域； (2) 序列中段DNA结合域：能与特定的DNA 序列结合, 调节靶基因的转录活性，p53 突变多发于此区域；
(3）C端功能域：包含核定位信号、出核信号、四聚化结构域及一个调控功能域, 参与p53 细胞定位、四聚化以及对中央DNA 结合域的调控作用。(2)(3) 正常情况下细胞p53蛋白的含量很低,这主要是由MDM2介导的p53快速降解来调节的。当应激各种损伤信号时, p53蛋白被磷酸化修饰, 避免了在细胞质中发生的MDM2对p53的降解，从而使核的p53水平迅速升高。激活的p53通过其DNA 结合区结合靶基因的启动子。并借助其转录激活区诱导其下游基因的转录表达。p53活化对细胞有两种潜在影响:一是使细胞停止在G1或G2期，导致损伤的细胞得以修复；二是诱发细胞凋亡，去除变异细胞。但p53的抑癌功能常因突变而消失，使细胞无限分裂增殖，导致癌症的发生。(3) (4)但肿瘤细胞中的p53或因突变而失活，或因与宿主或病毒的某种蛋白质的结合而失活。失活后的p53蛋白便丧失上述功能。 P53的调控机制 近年来，对p53抑癌机制研究日趋深入。在不同的癌症中，其调节网络各有特点。下面就一个典型的调节通路：MDM2的调控作简要介绍。 癌基因MDM2编码的蛋白质通过与p53 的17-22位氨基酸残基相结合，阻断p53的转录调控通路。MDM2还可与p53特异的泛素酶共同作用, 促进p53蛋白降解。MDM2- p53复合物广泛存在于s和G2/M期细胞中。p53激活MDM2的表达，而生成的MDM2蛋白抑制p53活性，形成MDM2依赖的负反馈调节机制。研究发现，MDM2在肉瘤, 乳腺癌, 脑瘤, 膀胱癌, 肺癌和白血病中的表达量明显高于正常组织或细胞。 乙酰化是调节p53蛋白活性十分重要的方式：
关于抑癌基因 2012-04-23 中文名称： 抑癌基因（又称：抗癌基因,肿瘤抑制基因） 英文名称： tumor suppressor gene;antioncogene;cancer suppressor gene 主要作用： 正常细胞中存在的一类调控细胞生长，抑制肿瘤表型表达的基因。基因编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质。 正常情况下，它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。被激活后负责控制（抑制）细胞生长和增殖。当这些基因不能表达，或者纯合缺失或丢失，当其产物失去活性时，可减弱甚至消除抑癌作用，而引起细胞恶性转化，导致细胞癌变。如p53基因和成视网膜细胞瘤基因(Rb基因)。 以上内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 癌基因 癌的生成涉及多种基因和基因以外的变化，单独一种基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才能引直控制细胞生长和分化的机制紊乱，使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的变化中最常发生的两类基因的异常变化是：癌基因（oncogenes）及抑癌基因（cancer suppressor genes，也称肿瘤抑制基因，tumor supp ressor genes，或抗癌基因，anti-oncogenes）的变化。 癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。许多癌基因由于单碱基突变，导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的活性。第一个被鉴定的人类癌基因是ras基因。ras基因家族的三个密切相关成员： H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因，它们在大约15%的人类恶生肿瘤中被检出，包括50%的结肠癌和25%的肺癌。 抑癌基因正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。 后来也在成人的某些常见肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。有些抑癌基因的