头孢噻肟钠说明书 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】
注射用头孢噻肟钠说明书 【药品名称】 通用名：注射用头孢噻肟钠 英文名：cefotaxime sodium injection 汉语拼音：zhusheyong toubaosaiwona 【成份】 本品主要成分为:头孢噻肟钠，其化学名称为(6r，7r)-3-(乙酰氧基)甲基-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。 分子式：c16h16n5nao7s2 分子量： cas no：64485-93-4 【性状】 本品为白色至淡黄白色结晶性粉末。 【适应症】 适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟可以作为小儿脑膜炎的选用药物。 【规格】按c16h16n5nao7s2计算 【用法与用量】 成人一日2～6g，分2～3次静脉注射或静脉滴注；严重感染者每6～8小时2～3g，一日最高剂量不超过12g。治疗无并发症的肺炎链球菌肺炎或急性尿路感染，每12小时1g。新生儿日龄小于等于7日者每12小时50mg/kg，出生大于7日者，每8小时50mg/kg。治疗脑膜炎患者剂量可增至每6小时75mg/kg，均以静脉给药。 严重肾功能减退病人应用本品时须适当减量。血清肌酐值超过424μmol/l或肌酐清除率低于20ml/分时，本品的维持量应减半；血清肌酐超过751μmol/l时，维持量为正常量的1/4。需血液透析者一日～2g。但在透析后应加用1次剂量。 【不良反应】 不良反应发生率低，约3%～5%。 （1）有皮疹和药物热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。 （2）碱性磷酸酶或血清氨基转移酶轻度升高、暂时性血尿素氮和肌酐升高等。 （3）白细胞减少、酸性粒细胞增多或血小板减少少见。 （4）偶见头痛、麻木、呼吸困难和面部潮红。 （5）极少数病人可发生粘膜念珠菌病。 【禁忌】
雷诺嗪合成工艺
雷诺嗪合成工艺 工艺路线： 中间体Ⅰ的合成 NH 2CH 3 CH 3ClCH 2COCl NHCOCH 2Cl CH 3 CH 3 NH CH 3 CH 3N NH O + HN NH 中间体Ⅱ的合成 OH OCH 3 O ClH 2C O OCH 3 H 2C O + 雷诺嗪的合成 NH CH 3 CH 3N N O OCH 3 O + O OCH 3 H 2C O NH CH 3 CH 3N NH O 1.1 N-(2,6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺(2)的合成 在3L 圆底烧瓶中，投入2，6．二甲基苯胺(182g ，)，甲苯(35 mL)，三乙胺(186g ，)，二氯甲烷(1.9L)，冰浴冷至0℃以下后搅拌15min ，缓慢滴加氯乙酰氯(167g ，)，控温℃，滴毕，室温反应反应2 h ，用2N 的HCl200mL ×2洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制
的250g类白色固体，mp146-148℃。 1.2 N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(3)的合成 在1000 mL圆底烧瓶中加入哌嗪二盐酸盐(52．5 g，0．33 too1)，哌嗪(25．8 g，0．30 too1)，无水乙醇(500 mL)，回流温度下反应约1 h，将化合物(2)(49．3 g，0．25 too1)分批加入，反应3—4 h，TLC检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白色固体(哌嗪二盐酸盐，回收利用)．母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值，使pH>10．用二氯甲烷(200 mL×4次)萃取，萃取液用少量水洗．有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物(3)，白色(略黄)粉末状固体(53．6 g，收率87％，mp：99．5—101．5 oC；1．2．3 2.1 (2-甲氧基苯氧基)-1,2-环氧丙烷(4)的合成 在2L三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚
头孢噻肟钠成盐方法的研究 摘要目的：对比四种成盐剂对头孢噻肟钠成品质量的影响。方法：通过头孢噻肟酸与成盐剂反应制得头孢噻肟钠溶液，再滴加丙酮析出头孢噻肟钠固体。结果：由碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠质量优于其他方法。结论：使用碳酸氢钠作成盐剂，滴加丙酮结晶，简化了工艺路线，并能有效地降低生产成本，减少环境污染，适合工业化生产。 关键词：头孢噻肟钠；碳酸氢钠；丙酮；成盐 Research on salifying methods of Cefotaxime Sodium Abstract Objective:To compare four kinds of salifying reagent’s effect on quality of Cefotaxime Sodium product. Methods: Make solution of Cefotaxime Sodium by salifying reaction of Cefotaxime acid, and then dropping acetone to make Cefotaxime Sodium precipitated. Results: The quality of Cefotaxime Sodium obtained from the sodium bicarbonate is better than other methods. Conclusion: The use of sodium bicarbonate and dropping acetone to crystallize simplifies the process. This method can effectively reduce production costs, reduce environmental pollution, and it’s more suitable for industrial production than others. Key words: Cefotaxime Sodium; sodium bicarbonate; acetone; salifying 头孢噻肟钠化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]- 7-[（2-氨基-4-噻唑基) -（甲氧亚氨基）乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗生素，该药具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小，对β-内酰胺酶稳定等特点，对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌等有极高的抗菌活力，对G-活性高于“第一代”、“第二代”头孢菌素。尤其是对肠杆菌作用强（包裹大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌）；并且，对大多数厌氧菌有强抑制作用。临床广泛应用对治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病。 在已报道的文献中介绍了头孢噻肟钠的合成路线，主要以7-氨基头孢烷酸原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基) -2-（甲氧亚氨基）乙酰硫代苯并噻唑酯缩合反应制得头孢噻肟酸，再在溶媒相与成盐剂反应，经过混合溶媒结晶，制得头孢噻肟钠。 本文采用四种成盐剂进行成盐反应，对比所得头孢噻肟钠成品的色级、澄清度、pH、相关物质等性质。 1实验部分 1.1 试剂与仪器 头孢噻肟酸（哈药集团制药总厂）、氢氧化钠（分析纯）、乙酸钠（分析纯）、碳酸氢钠（分析纯）、异辛酸钠（分析纯）、丙酮（工业级）、注射用水。 LC-20A T岛津高效液相色谱仪。 1.2 实验部分 于50ml注射用水中加入20g头孢噻肟酸，水浴控制温度在15—30℃下，边搅拌边缓慢滴加成盐剂调节pH至5.7—6.5，待pH稳定后开始滴加丙酮至溶液浑浊，养晶30分钟，继续滴加丙酮至1000ml，缓慢降温至0—10℃养晶60分钟。
7―ACT生产工艺的优化与头孢曲松钠质量的提高 1 主要内容 该文在对7-ACT生产成本的降低方式上出发，简单叙述降低成本的实验方案，该方案的设计中，把7-ACT的质量符合中间体质量标准作为基础，主要研究目标就是怎样提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路线（见图1）。 对图1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸碱环境下呈现性质有所不同，并且很容易和酸、碱混合后产生不同的盐并溶于水溶液。所以，在实验过程中，应该适当的控制酸、碱程度，尽量让其以中性的形态析出。该文结合正交法[4，5]来提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高则应该在控制结晶方面来实现，最终来达到降低7-ACT制造成本的目的。 2 实验部分 2.1 实验仪器及试剂 （1）高效液相色谱仪（安捷伦，仪器编号Lk-20AT），分光光度计（写型号）、pH计（仪器编号Lk350）、水分滴定仪（仪器编号Lk008）、电热恒温鼓风干燥箱（仪器编号Lk6903）。 （2）试剂：7-ACA（含量99.2%，批号1307011，鲁抗医药），7-ACT 标准品（纯度99.5%，批号1305024，鲁抗医药）、三嗪环（纯度99.0%批号1306015，石家庄合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批号1306056，鲁抗医药回收车间），BF3.乙腈（固体，含量60%～62%，批号1306022，东营合益化工有限公司）。
2.2 7-ACT的检测 （1）检测条件。 色谱柱：C18流速1.0 mL/min 波长：263 nm进样量：20 μL 流动相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸盐缓冲液：柠檬酸钠=（440∶55∶5） （2）检测方法。 取配制的试液，精密量取该溶液20 μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。 2.3 试验方法7-ACT合成条件优化：反应过程中的反应温度、反应 加工过程的长短和主要原材料的投放比例直接影响着7-ACT的收率，所以，反应过程中温度的控制、反应时间的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且应该规定出一定的标准水平，作为优化因素的水平分布。 向300 mL的乙腈溶剂中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪环，再加入一定比例的固体BF3.乙腈，在一定温度下反应一段时间。反应结束后，用pH=3.3的氨水溶液进行结晶，养晶1 h后抽滤、干燥，得到 7-ACT干粉，检测7-ACT干粉的纯度、干燥失重和重量，计算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的纯度符合要求的同时以主要原材料成本为指标确定最优反应条件。 2.4 7-ACT结晶条件优化 按照1.2优化后的合成条件进行反应，反应结束后，用8%的氢氧化钠
注射用头孢噻肟钠说明书 【药品名称】 通用名：注射用头孢噻肟钠 商品名：凯福隆 英文名：Cefotaxime Sodium Injection 汉语拼音：Zhusheyong Toubaosaiwona 【成份】 本品主要成分为:头孢噻肟钠，其化学名称为(6R，7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。 分子式：C16H16N5NaO7S2 分子量：477.45 Cas No：64485-93-4 【性状】 本品为白色至淡黄白色结晶性粉末。 【适应症】 适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟可以作为小儿脑膜炎的选用药物。 【规格】按C16H16N5NaO7S2计算1.0g 【用法与用量】 成人一日2～6g，分2～3次静脉注射或静脉滴注；严重感染者每6～8小时2～3g，一日最高剂量不超过12g。治疗无并发症的肺炎链球菌肺炎或急性尿路感染，每12小时1g。新生儿日龄小于等于7日者每12小时50mg/kg，出生大于7日者，每8小时50mg/kg。治疗脑膜炎患者剂量可增至每6小时75mg/kg，均以静脉给药。 严重肾功能减退病人应用本品时须适当减量。血清肌酐值超过424μmol/L(4.8mg)或肌酐清除率低于20ml/分时，本品的维持量应减半；血清肌酐超过751μmol/L(8.5mg)时，维持量为正常量的1/4。需血液透析者一日0.5～2g。但在透析后应加用1次剂量。 【不良反应】 不良反应发生率低，约3%～5%。 （1）有皮疹和药物热、静脉炎、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。 （2）碱性磷酸酶或血清氨基转移酶轻度升高、暂时性血尿素氮和肌酐升高等。 （3）白细胞减少、酸性粒细胞增多或血小板减少少见。 （4）偶见头痛、麻木、呼吸困难和面部潮红。 （5）极少数病人可发生粘膜念珠菌病。 【禁忌】 对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。 【注意事项】 （1）用药前需进行过敏试验。
天津大学 硕士学位论文 头孢曲松钠结晶过程研究 姓名：潘杰 申请学位级别：硕士 专业：化学工程 指导教师：王静康 20040101
中文摘要 头孢曲松钠（ＣｅｆｔｒｉａｘｏｎｅＳｏｄｉｕｊｌ】）足第三代头孢菌素中具有长效作用的抗ｑ二囊。随着头孢１｛｛１松铺在国内抗感染药物市场上地位的提高，对于其质量提出了更高的要求。采用溶析结晶工艺，对头孢曲松钠进行精制分离，可以明显的提高其质量。因此，本文对头孢益松铺在水一丙酶体系中的溶析结晶过程进行了较为系统的研究，其中包括结晶热力学、结晶动力学、结晶工艺过程三个方面。 利用失重法测定了不同温度下，头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度，用＾卉方程回归了上述溶解度数据，回归出的计算值车Ⅱ实验值枢比较，吻合较好。利用激光法，测定了不同温度下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的超溶解度，从而获撂了头孢曲松钠在水一丙酮钵系中的介稳区数据。著采用ＤＳＣ测量了头孢曲松钠的脱水温度、熔化分解温度和熔化热。以上基础数据为结晶器的设计提供了操作依据。 结晶动力学数据是结晶器设计的重要参数。本文通过对头孢曲松钠的结晶工艺分析，对粒数衡算模型进行简化，对于具有聚结和破碎的头孢曲松钠的溶析结晶过程，采用生死函数法建立的聚结一破碎粒数衡算模型，采用间歇动态泫中的矩量变换法，对动力学进行研究。在此基础上对实验数据按最小二乘法进行多元线性回归得到了头孢曲松钠结晶的动力学方程参数，为过程模拟和工艺放大提供了可靠的实验依据和理论基础。 在热力学、动力学研究的基础上，依据收率、粒度分布和电镜照片等指标，结合一定的对比实验，对结晶工艺过程中的溶析剂、晶种的加入、溶析剂的加入速率、搅拌速率以及结晶温度、养晶时间等进行了优化，得到了较佳的工艺条件。 关键词：头孢曲松钠：溶析结晶：结晶热力学：介稳区：结晶动力学：ＤＳＣ
从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究(2011-11-08 14:14:04) 转载 ▼ 标签：杂谈 正文开始 王廷春：从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究 主持人：下面请广州搏济新药临床研究中心总经理王廷春总经理，他演讲的题目是：从临床批件到生产批件--制药企业如何进行新药临床研究。谢谢王总给我们报告。 王延春：非常感谢受组委会邀请，就新药临床研究给大家做一个交流，我演讲的题目是：从临床批件到生产批件——制药企业如何进行新药临床研究。大家都知道我们企业搞新药，最终的目的是要拿到质量证书和生产批文，然后上市销售，只有到这个时候，才可以产生利润，在以前所有的都是投入。 作为企业如何进行新药研发和临床研究？大致分几个问题跟大家交流：第一个怎么样选临床批件？第二个我拿到这张批件以后用什么样方式进行临床研究？第三个我们如何选择CRO公司，第四个和CRO 公司合作当中应该注意哪些问题？ 新药开发是一个时间很长的过程，我们以前都说美国开发一个新药需要十几年的时间。在几年以前，我们都觉得那是很长的时间，我都觉得是一个不可接受的时间。但是现在不知道大家有没有感受，在中国如果你想搞一个创新药物的话，没有十年时间也是不可能出来的。所以根据这样的情况，对于有一定实力的企业，尤其对于一些营销企业
来说，怎么样走一个捷径比较快的取得生产批文，利用别人已经有的研究结果这是比较好的选择。一个项目到立项到拿到临床批件大概需要四五年时间，如果拿到临床批件以后选择这个项目开始进行后续的研究，实际上是为企业赢得了五年的时间。 我们在选择临床批件的时候应该注意的一些问题，第一个临床研究批件是国家发的，有一段时间曾经是两年，但是后来药品注射办法修改以后，又改成三年，现在基本上认为临床研究批件从颁发至日起三年内是有效的。如果临床研究批件超过了这个有效期，是需要重新向SPDA申报的。我们在选择临床批件的时候，如果看到临床批件超过了这个时限的话，应该说是不能要的。大家看到这个批件日期是06 年的，如果这个项目现在开始进行临床实验，应该说是失效的。第一，操作这个临床实验的时候，很多医院会告诉你，这个批件已经过期了我们不做这个临床实验。第二，如果能把这个环节躲过去，即使你做了临床实验，你报到国家，他也可能会不接受你的临床实验资料，或者说给你退审，这就是一个非常严重的问题。首先要把握临床批件，一定是没有过期的。当然有些临床批件虽然是过期了，但是它已经进行了一定的操作，通常大家用一种方法，先找了药物临床实验机构，先定了方案，先在国家食品药品监督管理局进行备案，如果这种前提下通常大家还是认可的。 第二，临床前研究工艺资料与实际是否相一致。因为我们新药开发经历了几个阶段，尤其前些年是比较混乱的阶段，那些天的临床研究批件申报的资料和实际的工艺可能会有出入，特别是07年以前的临床研
头孢曲松钠皮试液配制方法针对目前第三代头孢菌素临床应用广泛，皮试液浓度及配制方法不统一，高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前要求用拟用品做皮试，为保障患者用药安全，在临床护理工作中总结出两种不同剂量的头孢曲松皮试液的配制方法。此方法简单易记，准确性较高，供同行们参考。 目前第三代头孢菌素广泛应用于临床，用青霉素G所作的皮试并不能测出所有对非青霉素G的其他青霉素类和头孢菌素类抗生素有特异免疫反应性的个体［1］，若仅根据青霉素G过敏史或皮试阳性即武断地禁用其他青霉素类和头孢菌素类抗生素将使许多患者失去用药机会。高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前必须做皮试［2］。目前国内有关头孢菌素类药物皮试液浓度说法不一，而且头孢曲松皮试液配制方法教科书和药典均无记载。有的产品在说明书中要求用药前做皮试［3，4］，并规定皮试液参考浓度为300~600 μg/ml。另有关文献报道，β-内酰胺类抗生素临床应用存在的一个大问题就是过敏反应，而过敏反应与用药剂量无关［5］。目前大多数医院临床所用皮试液浓度为 300~500 μg/ml，配制使用注射器有5 ml和1 ml，有的用5 ml注射器抽取药液 ml，其准确性难以肯定。为保障患者用药安全、避免医患纠纷，我科近几年在临床应用头孢菌素之前，应用拟用品皮试，选用的皮试液浓度为500 μg/ml。现将头孢曲松皮试液配置方法介绍如下。 1 材料与方法 材料方法
1.2.1 大剂量头孢曲松皮试液的配置第一步，在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使浓度达到250 mg/ml。第二步，用1 ml注射器从上液中抽取 ml,加入100 ml生理盐水中，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 小剂量头孢曲松皮试液的配置第一步：在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使每毫升浓度为250 mg/ml。第二步：用1 ml注射器从上液中抽取 ml,加生理盐水至1 ml，使其浓度为50 mg/ml。第三步：取 ml，加生理盐水至1 ml，使其浓度为5 mg/ml。第四步：取 ml，加生理盐水至1 ml，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 注意事项 （1）每次需抽动皮试针管活塞使针管腔内有一小气泡，然后弹动皮试针管，使气泡在针管腔内倒转4~5周将药液混匀，确保皮试液的剂量准确［6］。 （2）为减少误差，配制皮试液时必须用1 ml注射器。 （3）做皮试前要询问有无青霉素、头孢菌素类药物过敏史，并备好盐酸肾上腺素等急救药物。
头孢曲松钠皮试液配制方法 针对目前第三代头孢菌素临床应用广泛，皮试液浓度及配制方法不统一，高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前要求用拟用品做皮试，为保障患者用药安全，在临床护理工作中总结出两种不同剂量的头孢曲松皮试液的配制方法。此方法简单易记，准确性较高，供同行们参考。 目前第三代头孢菌素广泛应用于临床，用青霉素G所作的皮试并不能测出所有对非青霉素G的其他青霉素类和头孢菌素类抗生素有特异免疫反应性的个体［1］，若仅根据青霉素G过敏史或皮试阳性即武断地禁用其他青霉素类和头孢菌素类抗生素将使许多患者失去用药机会。高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前必须做皮试［2］。目前国内有关头孢菌素类药物皮试液浓度说法不一，而且头孢曲松皮试液配制方法教科书和药典均无记载。有的产品在说明书中要求用药前做皮试［3，4］，并规定皮试液参考浓度为300~600 μg/ml。另有关文献报道，β-内酰胺类抗生素临床应用存在的一个大问题就是过敏反应，而过敏反应与用药剂量无关［5］。目前大多数医院临床所用皮试液浓度为 300~500 μg/ml，配制使用注射器有5 ml和1 ml，有的用5 ml注射器抽取药液0.04 ml，其准确性难以肯定。为保障患者用药安全、避免医患纠纷，我科近几年在临床应用头孢菌素之前，应用拟用品皮试，选用的皮试液浓度为500 μg/ml。现将头孢曲松皮试液配置方法介绍
如下。
1 材料与方法 1.1 材料75%酒精、棉签、头孢曲松1支（上海罗氏制药有限公司生产，批号SH0693）、生理盐水1瓶（石家庄四药有限公司生产，批号050628442）、5 ml 和1 ml注射器（生产许可证：鲁食药监械生产许20050048号，标准号：GB15810-2001,通过ISO9001质量认证）。 1.2 方法 1.2.1 大剂量头孢曲松皮试液的配置第一步，在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使浓度达到250 mg/ml。第二步，用1 ml注射器从上液中抽取0.2 ml,加入100 ml生理盐水中，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 1.2.2 小剂量头孢曲松皮试液的配置第一步：在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使每毫升浓度为250 mg/ml。第二步：用1 ml注射器从上液中抽取0.2 ml,加生理盐水至1 ml，使其浓度为50 mg/ml。第三步：取0.1 ml，加生理盐水至1 ml，使其浓度为5 mg/ml。第四步：取0.1 ml，加生理盐水至1 ml，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。
1 雷诺嗪（Ranolazine ，Ranexa ） [异名] Ranexa TM [化学名] (±)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺 (士 )N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl]-1-piperazine acetamide [开发单位]美国Syntex(Roche)公司 [首次上市时间和国家]2006年初,美国。 [性状]白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在丙酮、95％乙醇中略溶；在甲醇中溶解；在二氯甲烷中易溶。略有引湿性。mp ：110．9—111．7℃，熔距不超过2℃。 [药理作用]本品为部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂。可以抑制脂肪酸的β-氧化，进一步激活丙酮酸脱氢酶(PDH)，增加葡萄糖氧化，使心肌代谢方式发生改变而提高心肌氧的利用率。这个代谢转化可以增加单位摩尔氧的消耗所产生的ATP 量，降低乳酸含量，减轻酸中毒程度，在心肌供氧减少的情况下保持心肌组织的正常功能，且在不改变血液动力学参数的条件下，发挥其抗心绞痛的作用，同时还可防止乳酸酸中毒。 [适应症] 心绞痛、心肌缺血 [推荐合成路线] 以2,6-二甲基苯胺为原料与氯乙酰氯缩合得酰胺，与哌嗪缩合，再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷加成得雷诺嗪，如图所示。
2 一、 N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺Ⅳ的合成 在1 000 ml 圆底烧瓶中，投入2，6-二甲基苯胺(18.2 g ，0.15 mol)，甲苯(300 ml)，碳酸钠(15.9 g ，0.15 mol)，水(300 ml)；剧烈搅拌下，缓慢滴加氯乙酰氯(20.3 g ，0.18 mol)，控温20～35℃反应1～2 h ，TLC 检测反应进程。反应完全后，冰浴冷却结晶，抽滤，用甲苯洗涤，用异丙醇(或乙醇)重结晶，得化合物Ⅳ，白色针状晶体（28.2 g ，收率95.2％；mp ：148.0～149.5℃)。 二、 N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺Ⅴ的合成 在1 000 ml 圆底烧瓶中加入哌嗪二盐酸盐(52.5 g ，0.33 mol)，哌嗪(25.8 g ，0.30 mol)，无水乙醇(500 ml)，回流温度下反应约1 h ，将化合物Ⅳ(49.3 g ，0.25 mol)分批加入，反应3~4 h ，TLC 检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白色固体(哌嗪二盐酸盐，回收利用)。母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH 值，使pH>10。用二氯甲烷(200 ml ×4次)萃取，萃取液用少量水洗。有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物Ⅴ，白色(略黄)粉末状固体(53.6 g ，收率87％；mp ：99.5～101.5℃)。 三、3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷Ⅱ的合成 在500 ml 三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚(49.6 g ，0.40 mol)，环氧氯丙烷(185.0 g ，2.0mol)，碳酸钾(110.6 g ，0.8 mol)，聚乙二醇400(催化量，约20滴)，机械搅拌，控温70℃，反应1~2h ，TLC 检测反应进程。反应完全后，冷却、过滤，用环氧氯丙烷洗涤滤饼．减压蒸出环氧氯丙烷(可回收利用)，得到的残余物减压蒸馏，收集136.0~138.0℃／30 mmHg 的馏分，即化合物Ⅱ(65.5 g ，收率91％)。 四、雷诺嗪的合成 在500 ml 三口圆底烧瓶中，加入化合物Ⅴ(49.4 g ，0.20 mol)，无水乙醇(300 ml)，回流温度下缓慢滴加化合物Ⅱ(36.0 g ，0.20mol)继续在回流条件下反应3~4 h ，TLC 检测反应进程，反应完全后，冷却，抽滤干燥得白色固体（93.2 g ，收率93％，mp ：164．5~166．5℃）。 波谱数据： IR(cm 1 )：3525(O-H)，3374(N-H)，3167(ArH)，2999(Ar-CH3)，2835(亚甲基)，1691(羰基)，1593～1455(苯环骨架), 1225和l223(醚键)，773(苯环三邻取代)，748(苯环邻二取代)； 1H NMR ：11~12(m,1H,-OH)，10.18(s,1H,N-H)，7.11(m ，3H ，苯环)，7.01~6.88(m ，4H ，苯环)，4.44(m,1H,CHOH)，4.25(m,3H,OCH3)，4.01~3.99(m,4H,COCH2,-OCH2)，3.77~3.44(m,8H,哌嗪环)，3.31(m ，2H ，CH2CHOH)，2.18(m ，6H ，2个CH3)； EI-MS ： m/z (%)=428(M++1) 。 [其他合成路线] 路线1： 以2-甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷经O-烷基化反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，与哌嗪加成后再与N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺缩合得雷诺嗪，如图所示。
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在： https://www.doczj.com/doc/5e19142968.html,/item.htm?id=9176907081 头孢曲松钠结晶过程研究与实践 王道社，李丽，王青 (山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272021) WANG Dao-She，LI Li，WANG Qing (Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021) 摘要：通过对头孢曲松钠结晶过程中的机理,分析影响结晶的主要因素并有目的的予以改进，在保证理化指标合格的同时，有效改进产品的流动性，满足分装需要。 关键词：头孢曲松钠；溶媒结晶；流动性； 头孢曲松钠作为第三代头孢的代表产品，在国际国内市场有极为广阔的市场。该产品自1984年获准上市以来，以其确切的疗效，迅速在抗感染药物市场掀起风潮。尤其是2000年后，国内制药厂家的加入使竞争白热化，曲松的产量、销量逐步上升，但销售价格逐渐下降，逐渐由高价位药品成为大家接受的普药产品,2007年头孢曲松仅国内销量达到2000吨以上，位居头孢类产品的第一位，在残酷的竞争形势下，保证和提高产品质量是确保企业持续发展的前提。 鲁抗于2003年开始进行头孢曲松的生产，贯通了头孢曲松钠无菌原料药的大生产，改变了靠进口或外购其他厂家原料药的历史。但是自投产之初，质量问题就一直伴随着生产，突出表现为部分产品的流动性不能满足制剂分装的要求，通过研究发现，流动性与结晶工艺密切相关，结晶过程中的控制成为车间解决产品流动性，必须研究和解决的问题。本文的主要内容在于总结曲松流动性质量攻关中摸索出的一些做法，希望对类似产品生产有所帮助。一、结晶工艺改进前头孢曲松钠质量状况： 鲁抗在开始进行头孢曲松钠的生产后，头孢曲松无菌粉各项理化指标与进口样品及外购样品比较，没有明显差异，部分关键指标如聚合物，含量等较其他厂家略有优势。现以2007年4-5月份自产的头孢曲松钠与其它样品几项主要指标情况进行对比，结果如表一。 表一：2007年自产头孢曲松钠与外购头孢曲松钠主要指标对比 项目2005药典标准自产曲松钠外购曲松钠 含量90.0-95.0 93.0±0.5 92.6±0.9 聚合物0.1-0.7 0.2±0.11 0.3±0.11
亲爱的朋友，很高兴能在此相遇！欢迎您阅读文档注射用头 孢噻肟钠说明书，这篇文档是由我们精心收集整理的新文档。相信您通过阅读这篇文档，一定会有所收获。假若亲能将此文档收藏或者转发，将是我们莫大的荣幸，更是我们继续前行的动力。 注射用头孢噻肟钠说明书 注射用头孢噻肟钠用于各种敏感细菌引起的严重感染，包括呼吸道感染、泌尿生殖道感染、骨盆炎、子宫内膜炎、盆腔蜂窝织炎、菌血症、败血症、皮肤及软组织感染、腹内感染、骨和关节感染、中枢神经系统感染。下面是我们整理的，希望对大家有所帮助！ 注射用头孢噻肟钠商品介绍 通用名：注射用头孢噻肟钠 生产厂家: 西南制药一厂 批准文号： 药品规格：2g 药品价格：Y 0元 【中文名称】头孢噻肟钠 【英文名称】Cefotax 【功效主治】各种敏感细菌引起的严重感染，包括呼吸道感 染、泌尿生殖道感染、骨盆炎、子宫内膜炎、盆腔蜂窝织炎、菌
血症、败血症、皮肤及软组织感染、腹内感染、骨和关节感染、 中枢神经系统感染。也可预防术后感染。 【化学成分】头孢噻肟钠其化学名为（6R,7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2- 氨基-4- 噻唑基-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8- 氧代-5- 硫杂-1- 氮杂双环[4.2.0] 辛-2- 烯-2- 甲酸钠盐。其分子式： C16H16N5NaO7S分子量：477.45 【药理作用】每克注射粉剂含大约50.5mg 的头孢氨噻肟，其水溶液呈淡黄色至琥珀色，水溶液的颜色决定于其浓度。水溶液pH 值5.0-7.5 。本药为瓶装干燥粉末。本药通过阻止细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。本药在B-内酰胺酶存在下具高度 的稳定性，且能阻止革兰氏阴性菌产生此酶。 微生物学需氧革兰氏阳性菌：金黄色酿脓葡萄球菌，包括青霉素酶和非青霉素酶产生的菌株，表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌。需氧革兰氏阴性菌：肠杆菌种、大肠杆菌、流感嗜血杆菌（包括抗氨苄青霉素的流感嗜血杆菌）、淋病奈瑟氏菌（包括青霉素酶和非青霉素酶产生的菌株）、脑膜炎奈瑟氏菌、奇异变杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌。厌氧菌：拟杆菌类，脆弱杆菌一些菌株，梭状芽孢杆菌类、Peptococcus 菌种、Peptostreptococcus 菌种。本药对以下微生物有抗菌活力：沙门氏菌属（含伤寒杆菌）、志贺氏杆菌属
DOI:10.16438/j.0513-4870.2010.09.019 ·1170·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (9): 1170?1176 盐酸雷诺嗪缓释片处方优化及犬体内药代动力学的研究 李长军, 于艳玲, 杨清敏, 李颖, 张宇红, 王晶翼* (齐鲁制药有限公司药物研究院, 山东济南 250100) 摘要: 通过研制盐酸雷诺嗪缓释片 (RH-ST), 研究其在犬体内的药代动力学, 并与盐酸雷诺嗪普通片(RH-CT) 进行比较。采用3种缓释骨架材料羟丙基甲基纤维素 (HPMC K4M) /乙基纤维素 (EC 100cp) /丙烯酸 树脂 (Eudragit?RL100) 组合应用, 并以正交试验设计确定三者的最佳处方量, 达到12 h的缓释。用液质联用 法测定6只Beagle犬单剂量给药及多剂量给药后不同时间血浆中盐酸雷诺嗪的浓度, 并与RH-CT比较, 按照 Loo-Riegelman方程计算药物吸收分数, 通过BAPP2.0程序计算药动学参数。HPMC K4M、EC 100 cp和 Eudragit?RL100三者的用量均影响药物的释放, 随着用量增加, 释放变慢; 影响程度由高到低依次为HPMC K4M、EC 100 cp、Eudragit?RL100。RH-ST体外可达12 h缓释, 释药动力学符合Higuchi方程。单剂量口服RH-CT 和RH-ST后, 体内血药浓度经时过程均符合双室模型, RH-ST体内吸收与体外释放相关性较好。与RH-CT相比 [(0.79 ± 0.33) h], Beagle犬多剂量口服RH-ST的达峰时间(T max) 明显延长[(3.00 ± 0.50) h], 相对生物利用度大 于80%。多种骨架材料的组合应用, 有效地降低了缓释片的片重, 并且在体内外均能缓慢释放, 降低血药浓度波 动, 提高患者的顺应性。 关键词: 盐酸雷诺嗪; 缓释片; 正交试验; 药代动力学 中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 09-1170-07 Optimizaion of the formulation of ranolazine hydrochloride sustained-release tablet and its pharmacokinetics in dogs LI Chang-jun, YU Yan-ling, YANG Qing-min, LI Ying, ZHANG Yu-hong, WANG Jing-yi* (Research and Development Division, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd, Jinan 250100, China) Abstract: Ranolazine hydrochloride sustained-release tablet (RH-ST) was prepared and its release behavior in vitro was studied. The pharmacokinetic characteristics and bioavailability in six Beagle dogs after oral administration of RH-ST and ranolazine hydrochloride common tablets (RH-CT) as reference were compared. Three kinds of matrix, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC K4M), ethylcellulose (EC 100cp) and acrylic resins (Eudragit?RL100) were selected as functional excipients to keep ranolazine hydrochloride (RH) release for 12 hours. Through orthogonal designs, the polymers were quantified and the optimized cumulative release profile was obtained. The single oral dose of RH-ST 500 mg and RH-CT 333.3 mg was given to six dogs using a two way crossover design. Plasma levels were determined by LC-MS and the absorption fractions were calculated according to Loo-Riegelman formula. The steady-state concentration of RH in plasma of six dogs and its pharmacokinetics behaviors after continuous oral administration of RH-ST and RH-CT at different time intervals were studied by LC-MS. The steady-state pharmacokinetic parameters were computed by software program BAPP2.0. With the increase of the amount of the matrix, the drug release was decreased. The most important factor influencing drug release is the quantity of HPMC K4M. Drug release within the period (from 0 h to 12 h) fitted well into Higuchi model. The correlation coefficient (r) between the dissolution in vitro in release media of the distilled water and the absorptin fraction in vivo was 0.955 0. To compare with RH-CT, 收稿日期: 2010-04-15. *通讯作者Tel: 86-531-83129968, Fax: 86-531-83126688, E-mail: jingyi.wang@https://www.doczj.com/doc/5e19142968.html,
实验室小试 取注射用水60L、醋酸钠4kg，加入精制罐中搅拌溶解后，加入40L乙醇，加入头孢噻肟酸20kg，搅拌溶解后加入2.0kg活性炭，室温脱色30分钟，无菌过滤；用36L90%的乙醇洗涤，合并滤液与洗液贮存于无菌室反应灌中（A溶液）；预先将已脱热源的乙醇160L 无菌过滤至无菌结晶罐中，搅拌下将A溶液缓慢滴入乙醇中，约30分钟，室温搅拌2小时，过滤，用80L乙醇分次洗涤，真空40度干燥得产品约18kg，收率约90%。 头孢噻肟钠的合成方法 ７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）与苯并噻唑活性酯（ＭＥＡＭ）在有机溶剂中，用三乙胺做缩合剂，在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应，生成头孢噻肟钠。 本方法原料来源方便，反应条件缓和，操作简便，收率高，生产周期短，宜于实现工业化生产。 步骤：（１）将７－氨基头孢烷酸（Ⅱ）与苯并噻唑活性酯（Ⅲ）在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应２ｈ，有机相用适量的水萃取，用３Ｎ盐酸调节ｐＨ，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸（Ⅳ）；（２）将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸（Ⅳ）溶于６０％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠（Ⅰ）。
简介 合成主要分为二步。第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料,用相转移催化的新方法,缩合生成头孢噻肟酸;第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐,再与异丙醇结晶,制得头孢噻肟钠原料药。 该项目主要技术指标已达国际先进水平：加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂,迄今未见国内外报导,属国内首创;采用异丙醇作结晶溶剂,操作上无需加入晶种,一步收率突破91%,含量超过92%(药典含量≥86%);用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃,降低了产品的制造成本。 项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂,使用的溶剂回收套用,符合环保安全要求。该项目合成技术先进,反应条件成熟,收率高,生产周期短,宜于工业化生产。";
头孢曲松钠皮试液配制 方法 Document serial number【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】
头孢曲松钠皮试液配制方法针对目前第三代头孢菌素临床应用广泛，皮试液浓度及配制方法不统一，高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前要求用拟用品做皮试，为保障患者用药安全，在临床护理工作中总结出两种不同剂量的头孢曲松皮试液的配制方法。此方法简单易记，准确性较高，供同行们参考。 目前第三代头孢菌素广泛应用于临床，用青霉素G所作的皮试并不能测出所有对非青霉素G的其他青霉素类和头孢菌素类抗生素有特异免疫反应性的个体［1］，若仅根据青霉素G过敏史或皮试阳性即武断地禁用其他青霉素类和头孢菌素类抗生素将使许多患者失去用药机会。高过敏体质者在使用头孢菌素类药物之前必须做皮试［2］。目前国内有关头孢菌素类药物皮试液浓度说法不一，而且头孢曲松皮试液配制方法教科书和药典均无记载。有的产品在说明书中要求用药前做皮试［3，4］，并规定皮试液参考浓度为300~600 μg/ml。另有关文献报道，β-内酰胺类抗生素临床应用存在的一个大问题就是过敏反应，而过敏反应与用药剂量无关［5］。目前大多数医院临床所用皮试液浓度为 300~500 μ g/ml，配制使用注射器有5 ml和1 ml，有的用5 ml注射器抽取药液 ml，其准确性难以肯定。为保障患者用药安全、避免医患纠纷，我科近几年在临床应用头孢菌素之前，应用拟用品皮试，选用的皮试液浓度为500 μg/ml。现将头孢曲松皮试液配置方法介绍如下。 1 材料与方法 材料方法
1.2.1 大剂量头孢曲松皮试液的配置第一步，在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使浓度达到250 mg/ml。第二步，用1 ml注射器从上液中抽取 ml,加入100 ml生理盐水中，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 小剂量头孢曲松皮试液的配置第一步：在原粉针剂为1 g的头孢曲松钠中加入用5 ml注射器抽取的生理盐水4 ml,充分溶化，使每毫升浓度为250 mg/ml。第二步：用1 ml注射器从上液中抽取 ml,加生理盐水至1 ml，使其浓度为50 mg/ml。第三步：取 ml，加生理盐水至1 ml，使其浓度为5 mg/ml。第四步：取ml，加生理盐水至1 ml，即成浓度为500 μg/ml的皮试液。 注意事项 （1）每次需抽动皮试针管活塞使针管腔内有一小气泡，然后弹动皮试针管，使气泡在针管腔内倒转4~5周将药液混匀，确保皮试液的剂量准确［6］。 （2）为减少误差，配制皮试液时必须用1 ml注射器。 （3）做皮试前要询问有无青霉素、头孢菌素类药物过敏史，并备好盐酸肾上腺素等急救药物。