氟苯尼考固体分散体的制备
河南新纪元动物药业有限公司
郑州市中兽药现代化工程技术研究中心
一．目的：
利用固体分散技术，制备氟苯尼考固体分散体，增加其溶解性，掩盖氟苯尼考的苦味。
二．材料：
1.原料：氟苯尼考。
2.辅料：PEG6000、PVPK30。
3.仪器：粉碎机、烧杯、烘箱、托盘等
三．处方筛选
将氟苯尼考与PEG6000，按照不同的筛选比例，进行混合（如下表），粉碎，置于65℃水浴上，分别于5min、10min、15min、20min，进行观察。
氟苯尼考与PEG6000处方筛选表。
结果，在20min内，上述不同比例的药物均可以全部融化，氟苯尼考与PEG6000以1：5的比例，融化时间最快，融化最彻底，以1：1的比例融化时间最慢，且不能全部融化，所以，本实验以氟苯尼考与PEG6000以1：5的比例进行制备分散体。
四．制备方法：
1．将氟苯尼考、PEG6000，分别进行粉碎，过3号筛，备用，
2. 取氟苯尼考50g，PEG6000 250g，按照等量递增方法进
行混合。
3. 将上述混合物，置于65℃的烘箱中，放置20min，使其充分融化。
4.取出后，迅速放凉，使其凝固。
5.将凝固的混合物，进行粉碎，过筛，即可。
五．检查：
1.性状
取本样品，放于白纸上观察，本品为淡黄色的粉末，其色泽一致。
2.稳定性实验
将上述所配制的样品置于开放的环境中，放置7天，取出后观察样品无吸潮、结块现象。
3.水溶性实验
取本样品1g，加入500ml自来水中，搅拌5分钟，静止，样品完全溶解。
实验十八固体分散体的制备及体外溶出度考察 一、实验目的 1.掌握熔融法制备固体分散体的工艺流程和操作； 2.熟悉固体分散体的鉴别方法； 3.了解固体分散体常用的载体材料。 二、实验指导 固体分散体是药物与载体形成的以固体形式存在的分散系统，其具有以下优点：（1）提高水难溶性药物的生物利用度；（2）控制药物释放；（3）提高药物稳定性；（4）掩盖药物的不良气味和刺激性；（5）液体药物固体化。药物制备成固体分散体后可根据需要再制成适宜剂型，如胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂、滴丸剂等。 固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。常用的水溶性载体材料有：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆188（pluronic F68）等，多用于制备速释型固体分散体。难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素（EC）、含季铵基团的丙烯酸树脂（EudragitE、RL、RS等）棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡等。肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、聚丙烯树脂（Eudragit L、Eudragit S）等。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。 固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法。其中，熔融法是指将载体加热至熔融后加入药物搅匀，迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置使成为易碎物，适用于熔点较低的载体材料，如聚乙二醇类。溶剂法又称共沉淀法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，再除去溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥得到固体分散体，适合于易溶于有机溶剂、熔点较高的载体材料，如PVP、EC等。 药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。 三、实验仪器与材料 1. 仪器与器皿：蒸发皿、培养皿、研钵、不锈钢微量药勺（刮）、玻璃棒、80目筛网、1 mL 移液管、10 mL容量瓶、干燥器、水浴锅、冰箱、电子天平、紫外分光光度计、溶出仪等。 2. 材料与试剂：姜黄素原料、姜黄素对照品、PGE6000、N, N-二甲基甲酰胺（DMF）、十二烷基硫酸钠（SDS）、一次性注射器（5 mL）、一次性针头滤器（水系，0.45 μm，13 mm）、5 mL离心管、无水氯化钙等。
固体分散技术在药剂学中的研究进展 [作者：未知来源：医学资讯网【字体：小大】繁体版］ 摘要综述了近年来国内外固体分散技术在药剂学中的应用进展，讨论了迄今固体分散技术研究过程中的一些主要发展，包括制备及影响因素、稳定性、释药、各种剂型等，指出了它的发展前景和尚待解决的问题。 在药剂学中，常采用固体分散技术来提高难溶性药物的溶解性能，从而来提高药物的生物利用度，增加药效。 1、药物/聚维酮（PVP）系统 PVP在许多有机溶剂和水中都具有良好的溶解能力，因此通常用溶剂法来制备以PVP为载体的固体分散物。 PVP主要用于提高水难溶性药物的溶出，通常可以将之与主药共同溶于溶媒中，然后采用真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等方法除去溶剂，最终形成药物与PVP的共沉淀物。 药物/PVP系统的释药行为受多种因素影响。单从PVP的用量来看，通常得到的结论是随着PVP用量的增大，药物在水中的溶出速率和溶出程度都有所提高。 不同型号的PVP对固体分散物的释药效果也有很大影响。一般随着PVP相对分子质量的增加，粘度也随之增加，不同相对分子质量的PVP与药物的相互作用强度不同。 药物/PVP固体分散系统一般应选用药物和PVP都能溶解的溶剂或混合溶剂。 在用PVP制备共沉淀物的过程中一般都会遇到所得物粘稠、溶媒难以除尽的问题，而且最后产物一般都具有很强的引湿性，这种情况可尝试采用溶剂沉积法解决 2、药物/聚乙二醇（PEG）系统 一般使用相对分子质量为1000～20000的PEG作为固体分散体载体，由于这个范围内的PEG的熔点都很低，所以一般采用熔融法制备。PEG在水中的溶解良好，也能溶于多种有机溶剂，所以也可以采用溶剂法制备。 PEG固体分散体一般是低共融物或固体溶液。 PEG的相对分子质量对药物/PEG系统的释药影响比较复杂。对不同的药物，呈现不同的结果。 3、药物/丙烯酸树脂（EU）系统 EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的统称。以丙烯酸树脂作为载体制备固体分散体来改变药物溶解性能的研究很多，一般都采用溶剂法制备。 4、药物/乙基纤维素（EC）系统 EC是纤维素的乙基醚，用其为载体制备固体分散体常应用在缓控释方面。一般采用溶剂法制备，其优点是不易吸湿。 5、其他 5.1羟丙基甲基纤维肽酸酯（HPMCP） HPMCP是一种肠溶材料，制备固体分散体最为常用的型号是HP-55，其在pH值5.5开始溶解周。以HPMCP为载体制备固体分散体来改变药物的溶解性能和提高生物利用度有很多成功的报道。 5.2尿素尿素是最早应用到固体分散技术的辅料之一，在水中和许多有机溶剂中都有很好的溶解度。但由于尿素所形成的固体分散物中很多溶解性提高得不如其他辅料显著，而且相当部分形成的是简单的低共熔混合物，所以现在不常用于固体分散体的载体。
氟苯尼考配伍禁忌 氟苯尼考配伍： 和新霉素，盐酸多西环素，硫酸粘杆菌素、萝力素等配伍，疗效增强。 和氨苄西林，头孢拉定，头孢氨苄等配伍，疗效降低。 和卡那霉素，链霉素，磺胺类，喹诺酮类配伍，毒性增加。 和VB12配伍，会抑制红细胞生成。 诺氟沙星\恩诺沙星\环丙沙星 和氨苄西林，头孢拉定，头孢氨苄，链霉素，新霉素，庆大霉素，磺胺类等配伍，疗效增强。 和四环素，盐酸多西环素，罗红霉素，氟苯尼考等配伍，疗效降低。 氟苯尼考用量过大的副作用，氟苯尼考配伍禁忌。 遇金属阳离子，会形成不溶性络合物。 猪场须正确使用氟苯尼考——谨防中毒 氟苯尼考自研究成功以后立即得到广泛应用，在我国被列入国家二类新兽药，成为广大养殖生产者和兽医技术人员防治由细菌性致病因子引起的畜禽呼吸道疾病的首选药物。由于临床上泛用、乱用，造成了诸多不良后果，如中毒、药费增加、免疫抑制等等。在国外，该药很少用于猪病治疗，是否能产生不良影响，尚未见报道。但在其它动物如兔、牛、鱼应用中产生的不良反应报道很多。其实，近几年在国内不少猪场因大剂量或超大剂量使用国产氟苯尼考而发生过中毒事件。只是没有引起人们的重视而已。本文结合临床经验和部分规模化猪场的用药教训，简要介绍正确使用氟苯尼考的一些方法，供同行参考。 1、氟苯尼考的药理特性 氟苯尼考为氯霉素第三代产品，由于氯霉素具有严重的导致再生障碍性贫血和免疫抑制等不良反应，故在食品动物生产中禁止使用。经研究证明：氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香环上的对位硝基。而氟苯尼考则是以CH3SO4 取代了NO2基团，使化学结构发生了改变，故用于动物体内不产生再生障碍性贫血的不良反应。因此，在日本、墨西哥和中国的十多个国家被批准使用。其特点是：抗菌谱广，对沙门氏菌、大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体、猪链球菌、猪巴氏杆菌、支气管败血博氏杆菌、金黄色葡萄球菌等均敏感。该药物易于吸收，在体内分布广泛，为速效、长效
固体分散体制备技术进展 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等【3】
首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。 １固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ?Ｓ?Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物
固体分散体的制备 沈阳药科大学 药物制剂实验教学中心
一、实验目的 1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固 体分散体的制备工艺。 2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。
二、实验指导 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。 固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。
三、实验内容与操作 尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 1.处方 尼莫地平0.2g PVPk30 1.0g
一目的：建立氟苯尼考质量标准，采购及仓库人员按此标准采购、验收，保证产品质量。 二适用范围：适用氟苯尼考检验。 三职责：质保部对本标准执行负责。 四正文： 氟苯尼考 Fubennikao Florfenicol C12H14C l2FNO4S 358.22 本品为〔R-（R*，R*）〕-2,2-二氯-N-〔1-氟甲基-2-羟基-2-（4-甲基磺酰基）〕乙基酰胺。按无水物计算，含（C12H14C l2FNO4S）不得少于98.0%。 【性状】本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭。 本品在二甲基酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水中几乎不溶。 熔点本品的熔点（附录51页）为152～156℃。 比旋度去本品，精密称定，加二甲基酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（附录53页），比旋度应为—16°至—19°。 【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。 【检查】酸度取本品0.1g，加水20ml，振摇，滤过，依法测定（附录56页），pH值应为4.5～6.5. 氯化物取本品0.5g，加水30ml，振摇，滤过，取续滤液15ml，依法测定（附录72页）,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。 氟取本品约40mg，精密称定，照氟检查法（附录74页测定），按无水物计算，含氟量不得少于4.8%。 有关物质取本品适量，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液。照含量测定项下的色谱条件，取10ul注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中有杂质峰，按峰面积归一化法计算，单个杂质峰面积不得过0.5%，各杂质峰面积的和不得过2.0%。 水分取本品，照水分测定法（附录79页第一法A）测定，含水分不得过0.5%。
中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版 动物保健 常用固体分散技术 卢胜明 李英伦 固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。 固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。 载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。 水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 (1)聚乙二醇类。聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。（2）聚维酮类。聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。(3)表面活性剂类。作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。（4）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。此类一般不适用于对酸敏感的药物。 难溶性固体材料（1）纤维素。乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。（2）聚丙烯酸树脂类。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。常用品种有聚丙烯酸树脂。（3）其他类。常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。 肠溶性载体材料（l）纤维素类。常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。（2）聚丙烯酸树脂类。常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。 常用固体分散技术 不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。 熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。再将此固体在
氟苯尼考注射液 本品为氟苯尼考的灭菌溶液。含氟苯尼考(C12H14Cl2FN04S)应为标示量的90.0％～110.0％。 [处方] [制法] [性状] 本品为无色或淡黄色略粘稠的澄明液体。 [鉴别] [检查] 颜色取本品，与黄色4号标准比色液(附录60页)比较，不得更深。 无菌取本品6瓶，每瓶取5ml，加入200ml灭菌丙二醇中，混匀，用薄膜过滤法处理后，依法检查(附录76页)应符合规定。 其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录5页)。 [含量测定] 照高效液相色谱法(附录24页)测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol／L醋酸钠溶液-乙腈(2：1)为流动相，并用醋酸调节pH值至4.4±0.1，检测波长为254nm。理论板数按氟苯尼考峰计算应不低于1000，氟苯尼考峰和内标物质峰的分离度应符合要求。 内标溶液的制备取对羟基苯甲酸乙酯，加乙腈-水(1：2)制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀。 测定法取氟苯尼考对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，精密加内标溶液5ml，加乙腈-水(1：2)溶解并稀释至刻度，摇匀，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取本品适量(约相当于氟苯尼考50mg)，
同法测定，同时测其相对密度，将重量换算成m1数。按内标法以峰面积计算，即得。 [功能与主治]/[作用与用途] 同氟苯尼考。 [用法与用量]/[用法与判定]肌内注射一次量每1kg体重猪15mg 连用两次每次间隔48小时 [注意事项] [规格]100ml:30g [贮藏] 遮光，密闭保存。 [制剂] 《进口兽药质量标准》2003年增补
固体分散体制剂技术的原理与发展历史 药本九九尹超群 3031999024 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能， 加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。 １固体分散体增加药物溶出的机制［２］ 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固体分散体分类 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。 2.1 速释型固体分散体。 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h 内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
附件 氟苯尼考制剂中非法添加磺胺二甲嘧啶、 磺胺间甲氧嘧啶的检查方法 1 适用范围 本法适用于氟苯尼考可溶性粉、氟苯尼考粉、氟苯尼考预混剂、氟苯尼考溶液、氟苯尼考注射液的检查。 2 测试药物 磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶 3 检查方法 照高效液相色谱法（《中国兽药典》二Ｏ一Ｏ年版）一部附录36页）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2%冰醋酸溶液（27:73）为流动相；二极管阵列检测器，采集波长范围为200nm～400nm，分辨率为1.2nm，流速为每分钟1ml;记录270nm波长处的色谱图。取氟苯尼考对照品25mg、磺胺二甲嘧啶对照品50mg、磺胺间甲氧嘧啶对照品25mg，置同一容器中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液5ml使溶解，加27%乙腈溶液稀释至50ml；取1ml加27%乙腈溶液稀释至10ml，作为系统适用性试验溶液。取10μl注入液相色谱仪，同时记录色谱图及光谱图。磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、氟苯尼考色谱峰的分离度应符合要求。 测定法取供试品，加0.1mol/L氢氧化钠溶液5ml，使溶解，用27%乙腈溶液稀释制成每1ml中约含氟苯尼考50μg的溶液，作为供
试品溶液。取需验证物质的相应对照品（磺胺二甲嘧啶约50mg或磺胺间甲氧嘧啶约25mg），置同一容器内，加0.1mol/L 氢氧化钠溶液5ml，超声处理使溶解，加27%乙腈溶液稀释至50ml，取5ml，加27%乙腈溶液稀释至50ml，作为对照品溶液。 取供试品溶液和对照品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，同时记录色谱图及光谱图。通过与对照品色谱图保留时间、光谱图的比对，确定供试品溶液中是否含有磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶。 4结果判定 4.1在相同实验条件下，供试品色谱图中如出现色谱峰与相应对照品主峰保留时间一致（差异小于等于±5%）；在200nm～400nm波长范围内，供试品出现的色谱峰与相应对照品色谱峰相对峰高大于10%时，两者光谱图无明显差异（必要时可调整供试品溶液的浓度）；最大吸收处波长一致（差异小于等于±2nm），则判为检出被测试药物。 4.2供试品色谱图中如出现与相应对照品保留时间一致的色谱峰，但峰面积小于检出限峰面积，判定为未检出被测试药物。 5 检测限 本测定法的检测限为磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶：0.25mg/ml 或0.25mg/g。 起草单位：山东省兽药质量检验所 复核单位：广东省兽药与饲料监察总所 内蒙古自治区兽药监察所
实验十固体分散体的制备与验证 一、实验目的 １．掌握共沉淀法制备固体分散体的制备工艺。 ２．初步掌握固体分散体形成的验证方法。 二、基本概念及实验原理 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物在小肠释放等。固体分散体作为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合载体。若以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率为目的时，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。 固体分散体的类型有：固体溶液、简单低共溶混合物、共沉淀物。固体分散体制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、无定形态、胶体状态、微晶状态。物相的鉴别方法有溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法、紫外光谱法等，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态，即药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物的溶出具有促进作用。 三、实验内容与操作 1.黄芩苷-PVP共沉淀物的制备 1.处方 黄芩苷 0.5g PVPk-30 4.0g 2.操作 （1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇10ml，在60-70℃水浴上加热溶解，在搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，即得。
【兽药知识】正确使用氟苯尼考 氟苯尼考自研究成功以后立即得到广泛应用，在我国被列入国家二类新兽药，成为广大养殖生产者和兽医技术人员防治由细菌性致病因子引起的畜禽呼吸道疾病的首选药物。由于临床上泛用、乱用，造成了诸多不良后果，如中毒、药费增加、免疫抑制等等。在国外，该药很少用于猪病治疗，是否能产生不良影响，尚未见报道。但在其它动物如兔、牛、鱼应用中产生的不良反应报道很多。其实，近几年在国内不少猪场因大剂量或超大剂量使用国产氟苯尼考而发生过中 毒事件。只是没有引起人们的重视而已。本文结合临床经验和部分规模化猪场的用药教训，简要介绍正确使用氟苯尼考的一些方法，供同行参考。 1.氟苯尼考的药理特性 氟苯尼考为氯霉素第三代产品，由于氯霉素具有严重的导致再生障碍性贫血和免疫抑制等不良反应，故在食品动物生产中禁止使用。经研究证明：氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香环上的对位硝基。而氟苯尼考则是以CH3SO4 取代了NO2基团，使化学结构发生了改变，故用于动物体内不产生再生障碍性贫血的不良反应。因此，在日本、墨西哥和中国的十多个国家被批准使用。其特点是：抗菌谱广，对沙门氏菌、大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、
胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体、猪链球菌、猪巴氏杆菌、支气管败血博氏杆菌、金黄色葡萄球菌等均敏感。该药物易于吸收，在体内分布广泛，为速效、长效型制剂，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，安全性较好。此外，价格适中，比其它防治呼吸道疾病的药物如泰妙菌素（支原净）、替米考星、阿奇霉素等都便宜，用药成本易于为用户接受。由于具有这些特点，国产氟苯尼考得到广泛应用，成为当前防治畜禽呼吸道和消化道细菌性感染病的首选药物。 2.猪场用药不当的表现与危害 近几年在猪场反复发生、广泛流行的猪呼吸道病综合征（PRDC），对养猪业造成极大的损害。该病是由多种病原微生物（病毒和细菌）和环境共同作用而引起的混合感染。正确采用药物预防具有一定效果。但必须是在做好基础免疫、加强消毒、优化环境、科学管理的前提下采用药物进行适当防治。现在，有很多猪场将药物预防当作首要措施。对药物的效果期望值过高，过分依赖药物治病或防病。殊不知这是本末倒置。在疾病频发的情况下，国产氟苯尼考原粉或含有氟苯尼考成分的制剂均被当作灵丹妙药、救命药来使用，以至到了滥投乱用的地步。一些猪场的兽医人员不管何种疾病，不管哪一群体、哪一阶段，动辄使用超大剂量的氟苯尼考进行治病或预防疾病。该药物的不当使用主要表现在以下方面：⑴ 剂量过大或过小。有的混饲给药达到400mg/kg，注射
猪场如何正确使用氟苯尼考 氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是一种化学合成的新一代动物专用氯霉素类(又称酰胺醇类)广谱抗生素，对多种细菌具有抗菌活性，不与人类用药形成交叉耐药性。其特点是抗菌谱广、抗菌作用好、口服或注射给药均吸收迅速，体内各脏器分布广泛，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性。特别是无潜在致再生障碍性贫血作用，相对比较安全。 因为氯霉素毒性大，能严重抑制动物骨髓造血功能，从而引起白细胞缺乏症及血小板生成减少，或导致不可逆性再生障碍性贫血，并有抑制免疫作用，因此农业部2002年193号公告明确规定氯霉素禁用于所有食品动物。目前氟苯尼考已成为氯霉素禁用后的主要替代品种，在兽医临床上发挥着重要作用。如何正确而合理的使用氟苯尼考，在养猪生产和临床应用上都应注意哪些事项，成为人们普遍关注的重点。 1 药理学 (1)药效学氟苯尼考化学结构与氯霉素相似，是甲砜霉素的单氟衍生物，其抗菌谱、抗菌作用、抗菌机制及适应证与氯霉素相同。 由于氯霉素苯环结构上的对位硝基被甲砜基取代，故毒副作用降低，但仍存在剂量相关的可逆性骨髓造血功能抑制作用。其作用机理是能与细菌70S核糖体的50S亚基结合、阻断肽酰基转移酶、抑制肽链延伸、从而干扰细菌蛋白质合成而产生抗菌作用。 本品属广谱速效抑菌剂，抗菌活性略优于氯霉素与甲砜霉素，耐药性与药物残留低。对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性，尤其是对革兰氏阴性菌的作用优于革兰氏阳性菌，但对革兰氏阳性球菌的作用不如青霉素和四环素。对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌(可引起猪肺疫)、猪胸膜肺炎放线杆菌(可引起传染性胸膜肺炎)高度敏感，对多数革兰氏阴性肠杆菌科细菌，包括副伤寒杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、沙门氏菌、布氏杆菌均敏感。敏感的革兰氏阳性菌有链球菌、化脓性隐秘杆菌、李氏杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。对钩端螺旋体、衣原体、立克次氏体有一定作用。也能顺利进入细胞内，对多种细胞内致病原也有效。对各种厌氧菌如破伤风梭菌、放线菌等也有相当作用。 另外，一般剂量的氟苯尼考具抑菌作用，高浓度时或作用于对本品高度敏感的细菌时可呈杀菌作用，细菌对本品可产生获得性耐药，其中以大肠杆菌较易产生，并与甲砜霉素表现交叉耐药。本品对绿脓杆菌、真菌及病毒等均无效。 (2)药动学猪内服吸收较完全，生物利用率高，即使在饲喂状况下，仍可吸收80%～90%。由于氟苯尼考在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高，比氯霉素强2.5～5倍。内服和肌注吸收迅速，血药浓度高，药物分布广泛，可渗入各种组织与体液，在内脏中也有较高浓度。可顺利通过血脑屏障，腹水、胸腔积液中也可渗入。半衰期长，有效浓度维持时间长。
氟苯尼考正确使用方法 氟苯尼考自研究成功以后立即得到广泛应用，在我国被列入国家二类新兽药，成为广大养殖生产者和兽医技术人员防治由细菌性致病因子引起的畜禽呼吸道疾病的首选药物。由于临床上泛用、乱用，造成了诸多不良后果，如中毒、药费增加、免疫抑制等等。在国外，该药很少用于猪病治疗，是否能产生不良影响，尚未见报道。但在其它动物如兔、牛、鱼应用中产生的不良反应报道很多。其实，近几年在国内不少猪场因大剂量或超大剂量使用国产氟苯尼考而发生过中毒事件。只是没有引起人们的重视而已。本文结合临床经验和部分规模化猪场的用药教训，简要介绍正确使用氟苯尼考的一些方法，供同行参考。 氟苯尼考的药理特性 氟苯尼考为氯霉素第三代产品，由于氯霉素具有严重的导致再生障碍性贫血和免疫抑制等不良反应，故在食品动物生产中禁止使用。经研究证明：氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香环上的对位硝基。而氟苯尼考则是以CH3SO4 取代了NO2基团，使化学结构发生了改变，故用于动物体内不产生再生障碍性贫血的不良反应。因此，在日本、墨西哥和中国的十多个国家被批准使用。其特点是：抗菌谱广，对沙门氏菌、大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体、猪链球菌、猪巴氏杆菌、支气管败血博氏杆菌、金黄色葡萄球菌等均敏感。该药物易于吸收，在体内分布广泛，为速效、长效型制剂，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，安全性较好。此外，价格适中，比其它防治呼吸道疾病的药物如泰妙菌素（支原净）、替米考星、阿奇霉素等都便宜，用药成本易于为用户接受。由于具有这些特点，国产氟苯尼考得到广泛应用，成为当前防治畜禽呼吸道和消化道细菌性感染病的首选药物。 猪场用药不当的表现与危害 近几年在猪场反复发生、广泛流行的猪呼吸道病综合征（PRDC），对养猪业造成极大的损害。该病是由多种病原微生物（病毒和细菌）和环境共同作用而引起的混合感染。正确采用药物预防具有一定效果。但必须是在做好基础免疫、加强消毒、优化环境、科学管理的前提下采用药物进行适当防治。现在，有很多猪场将药物预防当作首要措施。对药物的效果期望值过高，过分依赖药物治病或防病。殊不知这是本末倒置。在疾病频发的情况下，国产氟苯尼考原粉或含有氟苯尼考成分的制剂均被当作灵丹妙药、救命药来使用，以至到了滥投乱用的地步。一些猪场的兽医人员不管何种疾病，不管哪一群体、哪一阶段，动辄使用超大剂量的氟苯尼考进行治病或预防疾病。该药物的不当使用主要表现在以下方面： ⑴剂量过大或过小。有的混饲给药达到400mg/kg，注射给药剂量达到40~100mg/kg，甚至更高。有的小到8~15mg/kg。剂量大则中毒，小则无效。 ⑵时间过长。有的长期使用大剂量药物无节制。 ⑶使用对象、阶段错误。妊娠母猪、育肥猪乱用此类药物，造成中毒或药物残留，导致生产和食品的不安全。 ⑷配伍不当。经常有人将氟苯尼考与磺胺类、头孢类药物配伍使用，是否科学合理，值得探究。⑸混饲给药搅拌不匀。 这些错误做法，引起了严重的不良后果。2005年至2006年期间，笔者曾经临床诊断过四个猪场因乱用此药导致中毒的病例，其中三个猪场发生在断奶仔猪和育肥猪群，其用药量为300mg/kg（以有效成分计）混饲，连用14d。中毒症状表现为：病猪精神沉郁，耳耷头低，嗜睡，被毛焦枯，渴欲增加，食欲极差，消
固体分散体制备技术研究进展 赵宝国1杨绍军2 （1.吉林工业职业技术学院学生处； 2.吉林工业职业技术学院质量与安全系，吉林吉林132000） 摘要：将药物制备成适当的固体分散体，能够提高药物的生物利用度，也可控制药物的 靶向释放，固体分散体的研究对药物制剂研发工作具有重要意义。综述了近些年来几种用于制备药物固体分散体的新技术及今后的研究方向。 关键词：固体分散体；制备方法；进展中图分类号：R944 文献标识码：A 作者简介：赵宝国（1987-），男，助教，研究方向：化学工程与技术 固体分散体(Solid Dispersion)通常是指将一种难溶固体药物以分子、微晶或无定形等状态高度分散到另一种固体载体中形成的分散体系[1]。将药物制成固体分散体的制剂技术称为固体分散技术，此技术利用不同性质的载体使药物处于高度分散状态，从而有针对性地达到不同的用药目的：通过提高难溶药物的溶出度，提高药物的吸收和生物利用度(水溶性载体)；控制药物在小肠内释放(肠溶性载体)；延缓药物释放(难溶性载体)[2]。 1常用载体材料 固体分散体系中，载体材料的性质与固体分散体的制备工艺决定着药物的溶出度，载体应具有生理惰性、无毒；来源广泛，成本低；不与药物发生化学反应，不影响药物药效与含量的测定等特点。载体材料主要分为水溶性、肠溶性和难溶性载体等三类 [3] 。其中水溶性载体有聚乙二醇 （PEG ）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）、糖类、尿素、聚氧乙烯及β环糊精衍生物等；常用的肠溶性载体有纤维素类和聚丙烯酸树脂类两种[4]；难溶性载体有乙基纤维素、胆固醇、聚丙烯树脂类、乙基纤维素、蜂蜡、脂质体类等。 2制备固体分散体新方法 固体分散技术从上世纪六十年代提出以来， 各国工作者对其技术的改进与探索进行了大量实验研究，也得到了长足的发展，制备固体分散体的传统方法有：熔融法、溶剂法、研磨法等，近些年来一些新技术和新方法被应用到制备固体分散体中，主要包括超临界流体技术、热熔挤出技术、电沉积技术、推拉式渗透泵技术、流化床包衣技术、微波照射技术等。 2.1超临界抗溶剂（supercritical anti-solvent ，SAS ）技术 SAS 技术是超临界流体技术的主要分支之一，在近些年的研究中多用于制备固体分散体，其主要特点有：制备过程无光照且操作温度低，适合制备光敏、热敏的药物；操作工艺简单，制备参数易于控制，重现性好；制备过程无有机溶剂残留，对环境污染小[5]。SAS 技术原理是将被制备的药物溶解于某种溶剂中(乙醇，甲醇，二氯甲烷等)形成溶液，当作为抗溶剂的超临界流体(通常为CO 2)与该溶液充分接触时，超临界流体扩散到溶剂中使溶液迅速膨胀，原溶液迅速过饱和而形成晶核析出溶质微粒[6]。 Wang 等[7]应用SAS 技术以聚乳酸为负载材料成功制备了羟基喜树碱的固体分散体，由扫描电镜看到，粒径尺寸主要集中在800nm 左右，固体分散体主要呈球形，聚乳酸在固体分散体中的 第30卷第3期圆园员6年第3期 Vol.30No.3NO.3.2016 技术与教育TECHNIQUE &EDUCATION
1、产品名称、剂型和规格 1.1 产品名称： 通用名：氟苯尼考粉 商品名：暂无 1.2剂型：粉剂 1.3包装规格：100g/袋×50瓶/箱 1.4含量规格：100 g﹕10 g 1.5批准文号：兽药字（2010）162032110 2、产品处方和依据 处方：氟苯尼考10g 淀粉90g 依据：《中华人民共和国兽药典》2010年版一部
3、生产工艺流程图： 按质量标准全检 氟苯尼考、淀粉 内包 外包 外包 混合 称量 内包半成品检验 成品检验 淀粉干燥 检验干燥失重重
4、操作过程及工艺条件： 生产过程：领料、淀粉干燥、称量配料、混合、内包、外包、入库 4.1领料 4.1.1领料员持领料单按《领料岗位操作》领料到生产车间后，物料应经清外包间进入暂存间，并核对品名、规格、数量、批号，检查外观符合要求。在领料单上签字。 4.1.2领用的氟苯尼考、淀粉要核对品名、产地、批号、规格、件数、重量、外观、色泽及气味，并分别堆放，发现问题应及时向车间质量管理人员汇报处理，并做好详细记录。 4.2干燥 4.2.1 干燥前检查：干燥岗位操作人员进入干燥室后，检查干燥室是否有清场合格证，烘箱是否清洁并能正常运行；然后从上道工序领取合格的淀粉； 4.2.2 检查完毕并符合要求后，将淀粉均匀摊布于烘盘上，每烘盘以1.5~2cm为宜，不宜过厚以免造成干燥困难或干燥不透。 4.2.3摊布好以后将烘盘送入烘箱，自上而下排列，全部送入烘箱后关闭烘箱门，设定温度、时间进行干燥，干燥温度为105℃。干燥时间随淀粉湿度不同而变，最后要求干燥至淀粉含水量不大于6%。 4.2.4 烘干后将淀粉装入干净、干燥的盛装容器中，并贴上中间产品递交单，标明品名、数量、批号等相关信息。完毕后转入下道工序。
超临界C02法制备尼莫地平固体分散体 采用高效液相法(HPLC)测定尼莫地平在不同介质中的溶解度，紫外分光光度法测定尼莫地平固体分散体中药物的含量和体外溶出度。方法学考察结果表明这些分析方法线性关系良好，回收率较高，日内、日间精密度的相对标准偏差(RsD)均低于2％，方法准确可靠。以尼莫地平的体外溶出度为指标，在单因素实验考察的基础上，采用正交实验优化临界C02法制备尼莫地平固体分散体的工艺条件。根据实验结果确定了超临界C02法制备尼莫地平固体分散体的优化工艺条件为：聚乙烯吡咯烷酮为载体材料，尼莫地平与PVPK30的比例1：8，超临界C02制备温度55℃，压力25MPa，时间7h。将制备所得的固体分散体进行体外溶出度实验，药物在60rain的累积溶出率为97．66％，显著高于溶剂法制备所得固体分散体在60min的累积溶出率74．67％。差示扫描量热实验(DsC)表明药物以无定型或分子状态存在于固体分散体中；而溶剂法制备所得的固体分散体中，部分ND与PVPK30形成玻璃态固熔体，部分ND依旧以晶体形态存在。 尼莫地平(Nimodipine)为第二代1，4-双氢吡啶类钙通道阻滞药，通过抑制钙离子进入细胞而抑制血管平滑肌细胞的收缩，又具有较高的亲脂性而易通过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。尼莫地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，扩张脑血管并改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，明显地降低蛛网膜下腔出血患者的缺血性神经损伤及死亡率。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋均有较好的效果。且副作用小，安全度大，不会引起盗血现象，少见有肝、肾功能改变。另有抗抑郁，改善学习、记忆功能，降低红血球脆性、血浆粘稠性和抑制血小板聚集的作用。 固体分散技术 本研究的目的与意义：由于尼莫地平在水中的溶解度极低，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，不能实现跨膜吸收；且在吸收过程中存在肝首过作用，口服绝对生物利用度很低(仅为5％～15％)，严重影响了药物疗效的发挥。因此溶出度是其生物利用度的限速步骤。本研究的目的：应用超临界C02流体技术制备尼莫地平固体分散体，以期提高尼莫地平的体外溶出速率。本研究的意义：探索超临界C02流体技术制备固体分散体的工艺条件，开辟了超临界C02流体技术制备固体分散体的新方法。心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类健康生命的第一杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤而跃居世界第一。二氢吡啶类钙通道拮抗剂尼莫地平在脑血管疾病的治疗中因疗效显著、副作用小而备受重视，但是目前临床的尼莫地平普通剂型因溶解度低、溶出速率缓慢而严重影响了药物疗效的发挥。本研究将尼莫地平制备为速释胶囊剂，显著地提高了药物的体外溶出速率，有利于药效的发挥。 采用熔融法、溶剂法和超临界C02法制备了ND固体分散体。 1．采用HPLC法测定ND在各种介质中的溶解度；紫外分光光度法测定ND固体分散体中 药物的含量和体外溶出度。 2．采用超临界C02法制备了ND固体分散体。通过单因素影响实验考察及正交实验优化超 临界C02法制备ND固体分散体的工艺条件，根据直观和方差分析结果得到超临界C02制 备ND固体分散体的优化工艺条件为：制备压力25MPa，温度55℃，ND／PVPK30配比为 1：8。将优化工艺条件制备所得的ND固体分散体进行体外溶出度实验，分散体在60min的 累积溶出率为97．66％，与熔融法、溶剂法相比显著高于溶剂法制备所得ND固体分散体在 60min的累积溶出率74．67％。DSC实验表明ND以无定形状态或分子状态存在于固体分散 体中。 3．进行了ND固体分散体稳定性实验考察，高温、高湿和光照实验结果表明ND固体分散