化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则
【H】GPH 2 - 1指导原则编号：（第二稿）二ΟΟ四年三月二十日
一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则
（一）、概述
原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。
本指导原则是按照药品管理法的有关要求，遵循药物研发的规律，借鉴国外指导原则的理念和经验，结合国内药物研发的实际情况，并考虑药品评价中存在的实际问题而制订的，旨在用药品管理法的有关要求分析原料药制备研究中存在的具体技术问题，力求反映出原料药制备研究的基本规律并按照该规律进行原料药的研发，确定一个符合药品管理法要求的、科学的基本技术标准，为药物研发者在原料药制备研究中提供一个基本的技术指导，同时使药物研发者对在药品评价过程中所需要关注的问题有一个清楚的认识, 并有助于我国具有自主知识产权药物的研发。
本指导原则分为概述、一般过程、研究的一般内容、名词解释、参考文献、起草说明、附件等七部分。概述部分就本指导原则起草的目的意义、适用范围等方面进行介绍；一般过程部分为药物研发者提供一个原料药制备研究的通用规律，使药物研发者对整个药物研发过程有一个整体的认识；一般研究内容主要对工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、工艺的优化与中试放大研究、中间体的要求、杂质的分析、工艺的综合分析、“三废”的处理等方面进行了阐述，其研究内容基本上是按照原料药制备的研发过程进行设置的，从实验室阶段到工业生产阶段均进行了相应的要求，强调了对工艺过程控制的重要性，目的是使药物研发者按照以上要求进行研究可以得到一个合理、可行的生产工艺；名词解释部分是对本指导原则中涉及的专有名词进行解释，以免引起歧义；参考文献部分给出本指导原则所采用的文献依据。
本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的原料药的研制，包括新药、进口药和已有国家标准的药物，经微生物发酵得到的药物也可参考该指导原则的要求。
需要说明的是，在药物研发过程中，由于药物自身的特性，存在很多特殊情况，并且随着学科的发展，新技术和新方法不断出现，会遇到很多目前难以预料的问题，因此本指导原则只是给予药物研发者原料药制备研究中应关注的基本问题，药物研发者不必拘泥于此，可根据原料药研发的实际情况，采用其他更有效的方法和手段，但是必须符合药物研发的规律，能够科学、合理地解释和处理药物研发中的问题。
（二）、原料药制备研究的一般过程
原料药制备研究是一个复杂的过程，存在很多特殊的情况和问题，但是无论其如何复杂
和特殊，都遵循一般规律性的要求，即：工艺要可行、稳定，能够工业化生产，同时必须能制备出质量合格的原料药。因此原料药制备的研究必然要遵循一个共有的原则，以实现共同的目的。本部分的目的就在于阐明原料药研发过程中共有的、基本的规律，为药物研发者提供一个原料药制备的通用规则，使研发者通过阅读本部分内容不仅对原料药制备研究的全过程有一个整体的认识，而且对其中每一阶段的目的有一个清晰的认识，以便于在药物研发中做到有的放矢、科学稳妥、高效快捷地开展研究并获得符合要求的原料药。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：
1、确定目标化合物：通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。
2、设计合成路线：根据目标化合物的结构特性，参考国内外相关文献，综合分析，确定一条工艺简单、成本合理、收率相对较高、终产品易于纯化的合成路线。
3、制备目标化合物：通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。
4、结构确证：经过物理或化学的方法，准确无误地确证目标化合物的结构（包含立体结构）（参考原料药结构确证研究的技术指导原则）。
5、工艺优化：综合考虑工艺路线的反应条件、环保情况、产品精制与纯化的可行性、原材料获得的难易程度等对生产工艺进行优化。
6、中试放大研究、工业化生产：通过对中试、工业化生产工艺路线的研究，确定稳定、可行的工艺，为药物的制剂生产提供符合要求的原料药。
（三）、原料药制备研究的一般内容
1、工艺的选择
药物制备工艺选择的目的是通过对拟合成的目标化合物物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，也为药物的评价提供可靠依据，这个阶段是原料药制备工艺研究的必然阶段。
对于新的化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求等因素后，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。
对于通过微生物发酵获得的原料药或者从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保情况等，确定一条可以确保产品质量可控、收率较高的工艺路线。
对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该药物制备的研究情况有一个全面的了解;对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析，选择相对合理的合成路线。若所选择的路线为创新路线，通过对现有的路线进行分析，与文献报道路线进行比较，说明采用该路线的理由；若使用文献报道的路线，也要对文献报道路线进行全面的比较、分析，这样有利于研发者对此路线有较深入的理解和认识。
2、起始原料、试剂的要求
在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定，也可以为质量研究提供有关的杂质信息，同时也涉及到工业生产中的劳动保护问题，起始原料、试剂的质量是原料药制备研究工作的基础，因此在药物制备中需要对起始原料和反应试剂提出一定的要求。
主要分为起始原料的选择，溶剂、试剂的选择，内控标准等三部分。
2.1起始原料的选择原则：一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法，对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。
2.2溶剂、试剂的选择：一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，这样有利于在生产过程中进行控制，也有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容请参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。
2.3内控标准：在药物的制备工艺中，起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。
一般来说内控标准应重点考虑以下几个方面：（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如：对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；（5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，这样有利于对工艺和终产品的质量进行控制。
通常，在工艺路线稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。
3、工艺数据的积累
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺不断地进行试验，反复进行优化，以达到获得一个可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺路线。在这个重复完善的过程中，积累充足的实验数据对判断工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义，同时也可以为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，并尽可能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的分析，作出合理的结论，充分的数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价，需要说明的是，数据的积累贯穿药物研发的整个过程。
工艺数据的报告一般从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总，参考式样见附件。
4、中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，其结果对原料药制备工艺的稳定具有重要意义，也可以为原料药的质量研究提供重要信息，同时也可以为结构确证研究提供的重要依据，对中间体结构进行确证，可以为终产品的结构确证起辅助作用（详见原料药结构确证研究的技术指导原则）。
一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制有较大意义。对于新结构中间体，由于没有文献报道，因此其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。对关键中间体、新结构中间体质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。对于一般中间体的质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研究。
4.1已知结构的关键中间体
一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。
理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。
质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。
结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。
4.2新结构的中间体
一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。
结构研究：一般来说应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质谱）等的研究，以确证该中间体的结构。
理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。
质量研究一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。
4.3已知结构的一般中间体
一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。
理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。质量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。
结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。
4.4中间体的再精制
一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。
5、工艺的优化与中试放大
在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。
原料药制备工艺优化与中试放大的主要任务是：（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。
通过动、植物中提取的有效单体、通过微生物发酵得到的原料药的实验室研究、中试与合成药物基本相似，仅用提取、分离、纯化等工序代替各步化学反应。
在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物评价中具有非常重要的意义，该阶段是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础，药物研发者应特别重视原料药的中试放大研究，需要说明的是中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。
原料药的工艺优化过程是一个动态的过程，随着工艺路线的不断优化，反应条件、所使用的起始原料、试剂或溶剂的规格等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品的晶型或者质量的影响，因此应对重要的变化，如：所使用的起始原料、关键试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品晶型的影响以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。
6、杂质的分析
原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，该方面的工作是质量研究的基础。通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究、分析，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有一个全面的认识，为终产品的质量研究可以提供十分有用的信息。需要说明的是，这里所述的杂质是指原料药制备过程中由于副反应产生的杂质、所用的起始原料引入的杂质以及有机溶剂等，不包括降解产物。杂质的研究可参阅化学药物杂质研究的技术指导原则。
制备过程中产生的杂质一般要从以下几个方面考虑：
（1）、起始原料引入的杂质
（2）、副反应产生的杂质
（3）、异构体
（4）、残留溶剂、试剂、中间体
（5）、痕迹量的催化剂
（6）、无机杂质
7、“三废”处理
在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护的要求，这一点也是药物研发者应考虑的。在工艺研究中需对工艺过程中可能产生的“三废”问题进行考虑，尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
8、工艺的综合分析
在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分析也是一个重要的方面，通过综合分析可以使药物研发者对整个工艺的利弊有一个明确的认识，同时也有利于药品评价工作。
药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺、工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工艺有一个全面的认识，对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护、劳动保护等方面进行综合评价。
（四）、名词解释
起始原料: 起始原料是指稳定的、批量生产的化合物，其质量应是可控的。
中间体：在原料药化学合成中产生的、需要进一步的结构改造才能生成原料药的化合物。关键中间体：对终产品的质量或安全性有影响的物质，其中也包括对产品质量、安全性有影响的试剂或起始原料。
已知结构中间体：是指已有文献报道的中间体。
新结构中间体：是指尚没有文献报道的中间体。
试剂：一种与起始物或溶剂不同的物质，在原料药的制备中使用。
溶剂：在原料药制备中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。
杂质：是在合成或发酵工艺中由于原料、试剂、溶剂或副反应引入的与终产品结构不一样的任何一种成分。
内控标准：是指根据工艺路线的要求，生产企业或研发单位制订的某一化合物的质量控制标准。
（五）、参考文献
1、 ICH Q3a Impurities In New Drug Substances
2 FDA Guidance for Industry Drug Product Chemistry，Manufacturing，and Controls Information
3 EMEA Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance
4、郑筱萸. 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行）》.中国医药科技出版社
二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则
（一）、概述原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确，是保证药学其它方面研究、药理毒理研究和临床研究能否顺利进行的决定性因素。本指导原则是在药品管理有关法规的指导下，参考国外有关的指导原则，结合我国药物研发的实际情况，吸收原指导原则的合理内容制订的。本指导原则试图根据药品管理法的有关要求，通过对原料药结构确证研究过程的分析，为药物结构确证研究提供一个基本技术要求，以期对我国原料药的结构确证研究进行规范和引导。
本指导原则分为概述、一般过程、研究内容、名词解释、起草说明、参考文献等部分。概述部分主要对本指导原则起草的目的、背景、适用范围等进行了介绍;一般过程部分主要为药物研发者提供一个药物结构确证研究的基本规律，使药物研发者对此有一个整体的认识;研究内容部分对结构确证方案的确定、样品的要求、药物的命名、结构式、理化常数、结构确证经常使用的方法或手段及其目的和意义、不同结构类型药物的不同要求、综合解析等方面进行了阐述；名词解释部分对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。
本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药，包括新药、进口药和已有国家标准的药品。
需要说明的是，本指导原则只是一个基本的技术要求，因为随着科学技术的发展，必然
会出现新方法、新手段，同时也会给我们提出新问题，因此，在药物结构确证的研究中，不能机械地照搬指导原则的方法，而是要结合药物的结构特征，采用有效的手段与方法，以达到对药物结构确证的目的。
（二）、原料药结构确证的一般过程
随着科学的发展和药物研究的不断深入，药物的来源及其结构也日趋广泛和复杂，药物的结构确证方法也不尽相同，但是存在一个基本和通用的规则，本部分内容是为药物研发者提供一个进行结构确证研究的通用规则，以便对药物结构确证研究的全过程有一个整体的认识，达到科学、有效地证明化合物结构目的。
结构确证的一般过程：根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对各个研究结果进行综合分析，确证测试品的结构（包括立体结构）。主要包括了药物的命名，理化常数研究，样品的制备，样品的测试，常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（Ultraviolet-visible absorption spectra ，UV）、红外吸收光谱（Infrared absorption spectrum，IR）、核磁共振谱（Nuclear magnetic resonance，NMR）、质谱（Mass spectrum，MS）、比旋度（［α］D）、X-射线单晶衍射（简称：单晶X-衍射）（X-ray Single Crystal diffraction，XRSD）或/和X-射线粉末衍射（简称：粉末X-衍射）(X-ray Powder diffraction，XRPD)、热分析法（Differential scanning calorimetry，DSC）、热重（Thermo－gravimetry，TG）等，同时可根据药物结构特征而增加其它测试方法，进行综合解析等。
（三）、原料药结构确证研究的基本内容
1、研究方案的制订药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，因此根据药物的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行、有效的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。
结构确证的方案应根据药物自身的结构特点制订，以下是对不同结构类型药物的测试方案作一简要概述。
1.1 一般药物采用常规方法如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射(XRPD )等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。
对于存在顺反异构的药物，尤其是因顺反结构不同而导致药物稳定性、理化性质、药效及安全性等不同的药物，在一般结构确证的基础上，增加顺反结构确证是必要的。
1.2 手性药物：除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定工作外，还应增加其它有效的测试方法进行研究，根据以下不同情况，增补相应的手段。
1.2.1单一对映体其绝对构型（或通过衍生物的构型）确证常用的方法为：比旋度测定、手性柱色谱（Chiral High pressure liquid chromatography和Gas chromatography ，手性HPLC和GC）、核磁共振（NMR）、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory dispersion，ORD）、圆二色谱（Circular dichroism，CD）等，其中单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。也可采用间接的方法，如：在说明化合物（药物）在反应过程中构型没有变化的情况下，根据已知的起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得终产品（药物）的构型信息。
1.2.2药物分子中含有多个不对称因素应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。
1.2.3立体异构混合物增补各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道不同立体异构体在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，其混合物中各组分的构型确证和比例测定更有必要。
1.2.4外消旋或富集对映体通过比旋度测定或手性柱色谱（HPLC、GC）及核磁共振谱的方法进行。
1.3 不含金属元素的有机盐类或复合物同时提供成盐前后的两套波谱和试验数据，是对结构确证提供充分和有力的补充；对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。
1.4 金属盐类和络合物在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验；不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。
1.5 半合成药物分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证，即可达到对药物结构确证的目的。
1.6 多晶型药物在进行一般要求的各项测试基础上，应以适宜方法获得药物晶型数据。药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射(XRPD)、红外吸收光谱法、熔点、热分析、光学显微镜等。该类药物一般可分为以下几种情况：
1.6.1对于创新药物增加药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究是非常有意义的。
1.6.2对于已有文献报道存在多晶型的药物提供药物晶型的类型、纯度信息，对于混晶药物测试其晶型组成（种类、比例）均有助于加深对药物结构的认识。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理、药效等研究证明该晶型的安全性和有效性时，提供自制品与国外上市药用晶型一致的研究资料，对保证药物的安全和有效是必要的。一般来说药物晶型研究对于水中难溶性的口服固体药物更具有意义。
1.7 含有结晶水或结晶溶剂的药物该类药物在进行一般分析时，热分析研究已经提供了药物中的结晶水或结晶溶剂的信息，如果结合干燥失重、水分或单晶X-衍射(XRSD)等方法的测定结果，基本上可以达到对药物中结晶水/溶剂以及吸附水/溶剂进行定性、定量的目的。
1.8合成多肽药物和多糖类药物
1.8.1对于合成的多肽药物进行氨基酸分析、质谱测定、序列分析以及肽图测绘（含有20个以上的氨基酸残基药物）等实验可基本获得合成多肽药物的结构信息。药物结构中如有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态），对含有多个半胱氨酸的多肽药物，明确二硫键正确连接位点可进一步加深对药物结构的认识。
结合合成工艺对中间体的研究，对终产品的结构进行确证。如各步中间体均进行了质谱测定，即可推测出进行反应的氨基酸的种类，可不再进行测序分析。
质谱是多肽药物结构确证的重要手段，紫外对具有生色团结构的小肽具有一定的测试意义，红外适用于小肽（≤含三个氨基酸的肽）、拟肽等，核磁共振亦可对小肽的结构提供部分信息，其它方法如：采用多种流动相HPLC，比旋度测定等。
对于多肽药物而言，提供目标物的化学纯度和对对映体或非对映体纯度的研究结果及相关的资料是非常重要的。
1.8.2对于多糖类药物可通过对单糖组成、分子量、糖苷键连接方法、糖苷键连接位置等的分析，基本可获得多糖类药物的结构确证。可采用纸色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法、气－质联用技术等对单糖进行分离和鉴定；用凝胶色谱法等其他测定方法可进行多糖的相对分子量及分子量分布测定；用红外光谱、核磁共振、化学反应后产物的分析等实验，可帮助确定糖苷键的连接方式及糖苷键的位置。
1.9多组份药物对于多组份药物应明确各组份的组成比例，同时对于主要成分应进行结构确证，具体方法可参照本指导原则的相关要求。
1.10 其它对于上述未提及的具有特殊结构，需特殊方法进行说明、确证的药物，可根据其结构特征，制订能反映药物自身结构特征的方法进行结构研究。
2、测试样品的要求在结构确证的研究中，供试样品的纯度需要进行一定的控制，只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息，减少或避免错误信息的干扰，因此样品的纯度对结构研究具有非常重要的意义。
一般情况下，采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度、杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%；对于手性药物，应考虑增加对对映体、非对映体纯度要求，一般不低于99.5%。对于特殊的情况，如达不到上述纯度要求，应有明确的科学说明。
3、结构确证研究的一般内容
3.1一般药物的结构确证
对于一般药物，采用以下方法基本可以确证其结构：
3.1.1药物元素组成的测试通常采用元素分析法，这种方法可获得组成药物的元素种类及含量，比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3％），即可初步判定供试品与目标化合物（药物）的分子组成是否一致。
对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。
3.1.2 紫外吸收光谱（UV）通过对药物溶液在可见-紫外区域内在不同波长处吸收度的测定和吸收系数（尤其是摩尔吸收系数）的计算，以及对主要吸收谱带进行归属（如K 带、R带、E带、B带），可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。
对于发色团上存在酸性或碱性基团的化合物（药物），通过在酸或碱溶液中（常用0.1mol/L HCl或0.1mol/L NaOH）最大吸收波长的测试，观察其紫移或红移现象，可为上述酸性或碱性基团的存在提供进一步的支持。
3.1.3 红外吸收光谱（IR）通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，甚至可给出化合物（药物）的几何构型、晶型、立体构象等信息。
固态药物红外测试可分为压片法、糊状法、薄膜法，液态药物可采用液膜法测试，气态药物则可采用气体池测定。
应注意的是，部分含多晶型药物在研磨和压片过程中，其晶型也可能发生变化，此时可改用糊法测定，由于糊剂自身有吸收，因此应根据药物的结构特点对糊剂的种类进行选择。另外值得注意的是盐酸盐药物在采用KBr压片时可能会发生离子交换现象，应分别对氯化钾压片和溴化钾压片法测得的结果进行比较，并根据结果选择适宜的压片基质。
3.1.4核磁共振（NMR）本项测试可获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。常用的有氢核磁共振谱（1H-NMR）和碳核磁共振谱（13C-NMR）等。
核磁共振测试的重要参数有：化学位移（δ）、偶合常数（J值）、峰形、积分面积等。溶剂峰或部分溶剂中的溶剂化水峰可能会对药物部分信号有干扰作用，因此选择适宜的溶剂或采用适宜的方法（如采用water/solvent suppresion FT-NMR或者选择不同溶剂分次测定）以使药物所有信号得到充分显示，对药物结构解析有重要意义。
相对于药物的元素分析、紫外分析、红外分析，核磁共振可提供更多的结构信息。
3.1.
4.1 氢核磁共振谱（1H-NMR）该项测试可提供供试品中氢原子数目、周围化学环境、相互间关系、空间排列等信息，从而对化合物进行初步的结构解析。此外属于1H-NMR 测试的NOESY或NOE（Nuclear overhauser effect）差试验，还可给出某些官能团在分子中位置、优势构象及构型。
对含有活泼氢的药物必需进行氘代实验，以提供活泼氢的存在以及位置的信息。
3.1.
4.2 碳核磁共振谱（13C-NMR）该项测试可提供供试品中不同碳原子的类型以及所处的不同化学环境信息，从而对化合物进行初步的结构解析。
DEPT（Distortionless enhancement by polarization transfer）谱可进一步明确区分碳原子的类型，对于结构复杂的药物，DEPT谱对结构解析可给予更加有力的支持。
3.1.
4.3二维核磁共振谱目前常用的二维核磁共振测试包括H-Hcosy （H-H Correlated spectroscopy）、HMBC （1H-detected multiple-bond heteronuclear multiple-quantum coherence）、HMQC （1H-detected heteronuclear coherence）等，对于结构复杂或用一般NMR方法难以进行结构确证的化合物，进行二维谱测试可更有效地确证药物的结构。
3.1.
4.4 其它核磁共振谱对于分子式中含F、P等元素的药物，进行相应的F、P谱测试，除可提供相应元素的种类、在分子中所处的化学环境等信息外，对药物元素组成测试亦有重要的佐证作用。
3.1.5质谱（MS）是按照由元素或化合物生成的气态离子的质量与电荷的比值（质／荷比，m／z）顺序排列的图谱，主要用于原子量、分子量的测定，同位素的分析，定性或定量的化学分析，是药物结构研究的一个重要手段。重要参数有：分子离子峰、碎片峰、丰度等。
分子离子峰是确证化合物（药物）分子式的有力证据，应根据化合物（药物）自身结构特性选择适宜的离子源和强度，同时尽可能地获得分子离子峰和较多的、可反映出化合物（药物）结构特征的碎片峰，这是进行该项测试的关键，目前常用的离子源有EI （electron impact ionization）、CI（Chemical ionization）、FAB （Fast atom bombarbment ionization）、FD（Field desorption）、MALDI
（matrix assisted laser desorption）、ESI（Electrospray ionization）、API （Atmospheric pressure ionization）等等。
对部分含有同位素元素（如Cl、Br等）的药物，利用分子离子峰及其相关峰丰度间的关系，可以判断药物中部分组成元素的种类、数量。
高分辨质谱是通过精确测定分子量确定药物分子式，但它不能反映药物的纯度和结晶水、结晶溶剂、残留溶剂等情况。
随着科学的发展，目前在药物研究中也采用了GC－MS、MS－MS、LC－MS等方法，研发者应根据药物的组成和结构特征选择适宜的方法。
3.1.6 粉末X-衍射（PXRD）固态物质可以由晶态物质、非晶态物质或混合形态组成。X－射线衍射就是用一定波长的X光从不同角度对供试品（药物）进行照射，光遇供试品发生衍射，记录衍射数据并经计算即可获得有关供试品晶型相关信息的测试过程，它属于波谱分析中的一种，与传统的谱学方法相互佐证。
粉末X－衍射技术主要可提供固态状态下单一化合物的鉴别与晶型确定、晶态与非晶态物质的判断、多种化合物组成的多项（组分）体系中的组分（物相）分析（定性或定量）、原料药（晶型）的稳定性研究等信息。
3.2 手性药物的结构确证手性药物的结构（或通过生成其衍生物）确证应在上述一般研究的基础上，采用特殊手段对其绝对构型进行确证，特别是对于创新药物，绝对构型的确定具有非常重要的意义。常用方法为单晶X-衍射（XRSD）、核磁共振谱（NMR）、圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）以及上述的NOESY或NOE差谱（主要适用于具有刚性结构的药物）等。其中单晶X－衍射（XRSD）为直接方法，后三种为间接方法。
3.2.1 单晶X-衍射（XRSD）通过用一定波长的X光从不同角度对具有一定几何尺寸大小的有多晶胞组成的药物单一晶体进行照射，记录衍射数据并经计算即可获得有关药物晶型的相关信息，药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息。
对于手性药物，需确定其绝对构型，最常用方法为单晶X-衍射。目前有多种X-衍射仪，靶材亦不同，绝对构型的测试建议采用单晶X射线四园衍射仪，CuKα，衍射实验的θ角范围不低于57°。
值得注意的是普通的单晶X-衍射不能区分对映体，仅能推导出在空间的相对位置和药物的相对构型。
3.2.2 圆二色谱（CD ）该项测试通过测定光学活性物质（药物）在圆偏振光下的Cotton 效应，根据Cotton效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的与待测药物结构相似化合物（药物）的Cotton效应相比较，即可能推导出待测物（药物）的绝对构型。
此外对于一般具有刚性结构的环体系的羰基药物，通过比较其Cotton效应的符号并结合经验规律“八区律”，亦可能预言某些羰基药物的绝对构型。
3.2.3旋光光谱手性药物（溶液）在偏振光下存在旋光现象，其比旋值随入射偏振光波长的改变而改变。在相关系列中，相同的化学反应使旋光值按相同的方向改变，而不改变其旋光的符号，通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构型信息。如能得知药物旋光的可测范围，则在一系列反应后，药物绝对构型可从用于制备
该药物的底物构型推导得到。
应注意的是，在采用该方法测定药物绝对构型时，要在相同的溶剂中以相同的浓度和近乎相同的温度测定旋光，以保证比较的可靠性，旋光的方向将指示产物的绝对构型。
3.2.4 NOESY或NOE差谱通过对具有刚性结构（或优势构象）药物官能团上质子的选择性照射，致使与其相关质子峰强度的增减和相互间偶合作用的消失，从而推测出邻近官能团的空间构象，进而可获得药物构型的信息。
3.2.5 其他方法例如化学比较法、核磁共振法等。
3.3 药物晶型的研究
在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。
创新药物研究中对不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型是否一致、不同晶型是否影响药物活性和毒性等研究有助于加深对创新药物的认识。
对于仿制已上市的药物，将自制药物的晶型与已上市药物晶型的一致性研究对保证自制药物有效性和安全性、加快药物研发具有重要意义。进行连续多批样品晶型一致性的研究，是判断工艺是否稳定的一个依据。
药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。
3.3.1粉末X-衍射（XRPD ）粉末X－射线衍射原理及可提供的结构信息见上，该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。
3.3.2红外光谱（IR）结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR可以用于区分药物的晶型，但应注意药物的晶型在研磨、压片时常常会发生改变。
3.3.3熔点（Melt point，mp）结构相同但不同晶型的药物其熔点可能存在一定的差异，熔点也可以用于晶型研究。
3.3.4 热分析该法是采用程序控温下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程中晶型转变、熔融、升华等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查的方法。晶型不同的药物其热分析（DSC或DTA）图谱有一定的差异，常用热分析方法有差示扫描量热法（DSC）和差热分析法（DTA）。
3.3.5其他方法光学显微镜法等。
3.4药物结晶水或结晶溶剂的分析
对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析、控制。常用分析方法为热重、差热、干燥失重、水分测定、核磁共振以及上述的单晶X-衍射（XRSD）。
3.4.1 热重分析该方法通过测定药物在程序升温条件下物质质量（或重量）随温度变化即可获得药物的吸附水／溶剂、结晶水/溶剂及初步的分解温度等信息，结合差热分析的信息，还可判断测试药物在熔融时是否分解。
3.4.2 差热分析该项测试是通过药物在程序升温条件下获得药物的物理状态与温度关系，进而推测出测试药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂以及熔点、有无多晶型存在和热焓值等信息。
3.4.3 干燥失重该方法通过测定药物在规定的条件下干燥至恒重，计算减失的重量以获得结晶水或溶剂、吸附水或溶剂在测试药物中的比例，有时可采用不同的干燥条件获得以吸附形式或结晶形式存在的水或溶剂在样品中量的信息。
3.4.4 水分测定利用该方法可以得到样品中所有水（以吸附或结晶形式存在）量的信息，但不能得到非水溶剂量的信息。
3.4.5 单晶X-衍射（XRSD）单晶X-衍射在提供药物元素组成分子量及结构的同时，还可提供药物中以结晶形式存在的结晶水或溶剂的信息，包括结晶水或溶剂的种类、数量、存在方式等信息。
3.4.6 其他方法如通过核磁共振测试，有可能获得药物中含有的部分结晶溶剂的信息。以上分析方法均有各自的优、缺点，在药物的结构确证研究中应根据药物的结构特征，选择适宜的方法，同时也可利用不同方法所得结果进行相互补充、佐证，达到对存在于药物中水或溶剂的种类及其在样品中存在量确切认知的目的。
3.5其他具有特殊结构药物的结构确证
对于结构中含有金属离子以及P、F等元素的药物，进行相应金属原子吸收测定以及F、P等元素的测定结果，对其结构确证有重要意义。
3．5.1原子发射光谱法、原子吸收分光光度法（Atomic emission spectrophotometry、Atomic absorption spectrophotometry，AES 、AAS）：原子发射光谱法和原子吸收分光光度法是利用被测元素的发射光谱和基态原子蒸气对其共振辐射线的吸收特征进行元素定性、定量分析的方法。上述方法具有专属性强、精密度好、灵敏度高、应用范围广、干扰少、试样用量少、快速简便、易于自动化等特点。对于含有多种金属离子的药物以及中草药中无机微量元素的含量分析常用这些方法测定。
一般地AES常用于金属元素的定性研究，而AAS可提供准确的药物中金属元素量的信息。
3.5.2络合金属离子存在方式的检测：对于分子中含有顺磁性金属离子的药物，常用的核磁共振（NMR）方法不能得到金属离子在药物中存在方式的确切信息，可采用单晶X-衍射方法进行检测。
4、参考文献和对照品对结构确证的意义及要求
在结构确证研究中，参考文献、对照品对结构确证具有重要的佐证意义，但因某些客观因素的存在以及测试方法的发展，参考文献和/或对照品不是药物结构确证研究的必要条件。
4.1 参考文献对结构确证的意义和要求参考文献对药物的结构确证具有重要的佐证作
用，但应注意的是不同的测试条件所得到的测试结果亦可能有所差异；药物不同研发阶段的参考文献对药物结构确证所起到的佐证作用可能不同，尤其是对存在多晶型的药物。引用的数据应注明其出处，所引用的参考文献应是国内外权威杂志或专利发表的数据。
4.2 对照品对结构确证的意义和要求对照品的结构信息对药物的结构确证亦具有重要的佐证作用，但应强调的是不同来源的对照品对药物结构确证的佐证程度不同。如对照品系从制剂中提取、精制所得，应考虑所用提取溶剂与对照品有无发生反应的可能；如该药物存在多晶现象，在未能验证对照品在提取过程中晶型有无变化的前提下，此对照品不能作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X—射线衍射）以及理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据。
对照品和测试样品应在同一仪器上采用相同的测试条件，则可进一步提高其对药物结构确证的佐证作用。需要说明的是，对照品纯度应不低于精制品纯度，以保证对照品对药物结构确证的支持力度。
5、综合解析
药物经过以上研究后，得到了结构的初步信息，这些信息是相对分散的，每一种方法只是对药物的结构研究提供部分的信息，因此综合解析不应是各项试验结果的罗列，而需要对这些信息进行综合、全面的分析，才能得到目的物完整的结构情况，综合解析对于化合物结构的最终确定具有非常重要的意义。
对于全新结构的药物，综合解析尤为重要，由于没有相关的文献和对照品，单一的信息往往不能证明药物的结构，需要对各种方法所得结果进行综合分析，才能准确的解析药物结构包括绝对构型以及晶型、结晶水或结晶溶剂的情况。
对于已有文献报道的药物，结构确证工作相对简单，特别是文献数据或对照品的数据对结构确证具有重要意义。
结合原料药制备工艺对药物的结构确证具有重要的参考意义。
综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入为原则。简明扼要即是以简洁的语言给出不同方法对药物结构确证的结果，应避免过多的基本理论解说和繁杂的推导；有机是对不同方法所得的同一药物结构不同方向信息的综合归纳，以求获得药物较完整的结构信息；合理即是对数据进行合理的归属、解析，不牵强附会；深入即是在现有解析结果的基础上，根据相互间的关系，获得与药物结构有关的更深层次的信息，以求得对药物结构的完整认识。
6.药物的命名、结构式及理化常数
6.1药物的命名药物的命名是结构研究的重要方面，药物的名称是药物结构的正确反映，提供正确的、符合要求的药物名称有利于对药物结构的认识和信息交流，药物研发者在药物研发的起始阶段必须对所研制药物的名称有正确的认识，这里所述的药物的命名包
括化学名称和通用名称。
6.1.1 药物的化学名称药物的化学名称分为英文名称和中文名称，其名称的制订建议遵循IUPAC规则。
6.1.2 药物的通用名称药物的英文通用名称应尽可能地参照国际非专利药名（INN）；对INN未报道的药品，可采用其他合适的英文名称，但对结构与已报道或已上市的药品结构属同类药物，通用名称（后缀）应基本一致。
中文通用名称应与中国药典委员会已制订并颁布的名称一致，对尚未制订、颁布通用名的药物，应由国家药典委员会进行核定。
6.2 分子式和分子量
6.2.1分子式分子式可提供药物元素组成信息，为制订适宜的元素分析方法提供依据，如药物分子中含有结晶水或结晶溶剂，应以适宜的形式注明。
6.2.2分子量分子量既可对前者进行验证并作为元素分析的基础，也有助于质谱的解析，其精确程度应根据所测试质谱的类型。
6.3结构式结构式是药物结构的具体存在形式，是结构确证研究的目的,提供正确的结构式有助于深入理解药物的结构、性质，同时也有助于测试方案的制订。
对于存在异构体、含有结晶水或溶剂、手性中心、络合离子、酸根、碱基的药物，应在结构式中注明其异构的形式、手性中心的绝对构型、络合位置/方式、酸根/碱基、结晶水或溶剂的位置。
6.４物理常数物理常数是反映药物物理性质的一个重要的数据，可以对化合物的物理性质有个全面的了解，有助于药物的药学研究。
固态药物一般包括熔点、溶解度、比旋度、紫外吸收系数等。
液态药物主要考虑凝点、沸点、馏程、相对密度、折光率、粘度等；脂肪、脂肪油或其他类似物主要考虑碘值、酸值、皂化值、羟值等。
这些数据对于进一步了解药物的特性、制订适宜的结构研究方案可以提供有益的信息，同时也可为药学其他方面的研究提供参考。
对于已有文献报道的药物，应将测试结果与文献报道进行对比，对药物的结构确证亦是一种有力的支持。
（四）名词解释
对照品：这里所指的对照品是指申报药物为已批准上市的药物时，从有合法生产资格的
非申报单位得到的符合法定标准的原料药样品。
精制品：是按申报资料中所用生产工艺所制得结构单一制品或在此基础上经进一步纯化后所得样品。
富集异构体：是指在一对对映体混合物或非对映体混合物中，某一对映体或非对映体过量的化合物。
（五）参考文献
1、FDA Guidance for Industry Drug Product，Manufacturing，and Controls Information
2、EMEA Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance
3、林国强等. 手性合成——不对称合成及其应用科学出版社
4、马广慈，唐任寰，郑斯成等. 药物分析方法与应用科学出版社
5、郑筱萸. 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行）》.中国医药科技出版社
（六）起草说明
1、起草背景原国家药品监督管理局曾出版过原料药结构确证研究技术指导原则，原指导原则是根据当时药品管理法的要求制定的，对于引导当时原料药的开发方向、规范原料药的结构确证研究起到了重要的作用。随着新的药品管理法的实施，特别是新药概念的变化，药物研发者在新形势下对原料药研究认识的不断深入，并且随着原料药结构确证技术和手段的不断发展，国内原料药的研发水平有了很大的提高，原指导原则对新形势下原料药结构确证研究有所不适应，因此制订出适应新形势的、系统化的、更加符合原料药研发规律的原料药结构确证研究技术指导原则具有重要的意义，同时该指导原则的制订也希望有利于国内创新药物的研发。
（1）本指导原则是按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》（试行）的有关要求制订的，是一个原料药结构确证研究通用的规则，适用于新药、已有国家标准的药物和进口药。其次，该指导原则是按照原料药研发规律制订的，对原料药结构确证过程中存在的问题进行了探讨，目的是为原料药的研发提供指导。
（2）在该指导原则的制订过程中，借鉴了国内外指导原则和技术要求先进的理念和合理的部分。随着我国对外开放的不断深化，我国原料药也参与了国际竞争，因此原料药的研发水平要赶超国外发达国家的水平是非常迫切的问题。此次指导原则的制订也尝试与国外发达国家进行接轨，吸取其先进、合理的部分，结合国内的实际情况，并考虑原料药研发的发展趋势。在制订本指导原则的过程中，参考了FDA、欧盟、ICH有关的指导原则和技术要求，并采用了原指导原则合理的部分，同时结合药品审评和原料药结构确证过程中存在的问题制订的。
（3）本指导原则的制订也充分考虑了我国的国情。目前，国内原料结构确证的主要问
题是，研发者对所采用结构确证方法的目的与意义认识不清，其次，一些药物研发者在药物研发过程中对结构确证方案的制订未给予足够的重视，未结合药物的结构特征选择适宜的手段和方案，因此在实际工作中，不顾药物的自身特点，照搬照抄其中的方法，近乎一种“完成作业”式的做法，结果造成研究工作的重复或提供的信息不够；不重视综合分析，未对各项研究资料进行有机、深入、合理的综合分析，而仅是机械式地罗列测试结果，以致未达到对药物结构进行准确认识的目的；同时国内研发水平也参差不齐，因此此次指导原则的制订尽量能解决以上问题。
2、本指导原则内容设置的考虑：本指导原则的内容基本按照原料药结构确证的规律进行设置的，共分为概述、一般过程、研究的基本内容、名词解释、参考文献、起草说明等六部分。
概述部分主要对本指导原则制订的目的、意义、基本内容，以及各部分需要强调的重点问题进行了阐明，目的是让药物研发者对本指导原则制订的宗旨以及应用范围有一个整体的认识。
第二部分内容阐明了原料药结构确证研究的一般过程，该部分内容设置的目的是为药物研发者提供一个原料药结构确证研究的基本规律，使其对整个原料药结构确证的研发过程有一个全面的认识，同时也有助于深入理解本指导原则。
一般研究内容是第三部分，也是该指导原则的重点，该部分内容的设置分为研究方案的制订、测试样品的要求、结构确证的一般内容、参考文献和对照品对结构确证的意义、综合解析、药物的命名、结构式及理化常数等等六个部分，基本上是按照原料药结构确证的过程设置的。
本指导原则对药物结构确证方案的制订进行了要求，应结合药物结构特征选择适宜的手段和方案；强调了综合分析的重要性，应对结构确证的各项研究资料进行有机、深入、合理的综合分析，以达到对药物结构进行准确的认识，特别是在药物结构中某些信息需多种方法相互结合才能作出准确判断或多种方法相互结合方可进一步深入了解药物结构信息的情况下，意义更为重要。同时由于原指导原则的某些内容和要求已与现行的药品法规不相适应，在此次指导原则中予以修订。另外，新技术、新方法的发展，不仅扩展了结构确证手段的选择范围，同时亦使得以前因无适宜方法而不得不“忽略”的某些药物的结构信息现在已能较方便地获得，因此本指导原则引入了一些新的方法与手段。
名词解释部分的主要内容是对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。
参考文献中列出所引用的参考文献，方便读者的查找。起草说明部分对本指导原则的起草过程存在的问题进行了说明，以便药物
的研发者深入理解本指导原则。
3、需要说明的有关问题
（1）本指导原则中新增加了结构确证研究方案的制订，目的是要求药物研发者应根据
药物结构特征采用适宜的方法和手段，增加该项的研究，要使药物研发者重视方案的制定，根据药物结构特性制订出合理、可行、具有针对性的结构确证方案，只有正确、合理的方案才能进行严谨的结构研究，得出科学合理的结论。
（2）新增加了结构确证研究的一般过程，目的使药物研发者对药物的结构确证研究有一个整体的认识。
（3）重点强调了各个研究方法和手段的目的、意义，使药物研发者明确所采用测试手段的作用，做到有的放矢，正确的进行药物结构研究。在本指导原则中没有对各测试方法进行具体要求，主要考虑本指导原则不是一个实验室手册，具体操作方法可参照《中国药典》等的要求。
（4）在药物的命名中，没有对商品名的命名进行要求，其命名已有专门命名原则，此处不再赘述。对于药物中、英文化学名，经“重庆会议”讨论，认为应遵循IUPAC规则，中文化学名称可根据英文化学名称翻译而得，英文名称建议药物研发者参考PDR和《Merck Index》。（5）本指导原则未对测试图谱、数据进行要求，但提供真实可靠、清晰可辨、结论明确的测试图谱、数据是进行结构确证的基本条件，值得强调的是测试图谱坐标的选择应利于解析，必要时可提供其中部分区域的放大或更详细的测试结果。
（6）经过“重庆会议”的讨论，小分子多肽药物的结构确证研究可参考化学药物的结构确证指导原则，对于较复杂多肽由于其复杂性，建议另行讨论。
（7）本指导原则没有对放射性药物、生化药物进行要求，鉴于其特殊性，暂不纳入本指导原则中。
（8）“重庆会议”对手性药物的结构确证进行了详细的讨论，会议认为手性药物可分为单一对映体药物、分子中含有多个不对称因素药物、立体异构混合物、富集异构体和外消旋体药物，增加了富集异构体的概念。
（9）在研究方案中增加了多组份药物的结构确证的一般要求。
三、著者：《原料药制备工艺和结构确证研究技术指导原则》课题研究组
磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag ）的合成 一、目的要求： 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag ）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn ），化学结构式分别为： NH 2 SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下： NH 3.H 2O H 2O ++SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 NH 2SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N
三、实验方法 （一）磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题： 1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
药物化学作业与答案 一、单项选择题 1. 凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（ A ） A. 化学药物 B. 无机药物 C. 合成有机药物 D. 天然药物 E. 药物 2. 下列巴比妥类药物中，镇静催眠作用属于超短时效的药物是（ E ） A．巴比妥B．苯巴比妥C．异戊巴比妥 D．环己巴比妥E．硫喷妥钠 3. 有关氯丙嗪的叙述，正确的是（ B ） A．在发现其具有中枢抑制作用的同时，也发现其具有抗组胺作用，故成为三环类抗组胺药物的先导化合物 B．大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 C．2位引入供电基，有利于优势构象的形成 D．与γ-氨基丁酸受体结合，为受体拮抗剂 E．化学性质不稳定，在酸性条件下容易水解 4. 苯并氮卓类药物最主要的临床作用是（ C ） A. 中枢兴奋 B. 抗癫痫 C. 抗焦虑 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛 5. 氯苯那敏属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型（ C ） A.乙二胺类 B. 哌嗪类 C. 丙胺类 D. 三环类 E. 氨基醚类 6. 卡托普利分子结构中具有下列哪一个基团（ A ） A．巯基B．酯基C．甲基D．呋喃环E．丝氨酸
7. 解热镇痛药按结构分类可分成（ D ） A．水杨酸类、苯胺类、芳酸类B．芳酸类、水杨酸类、吡唑酮类C．巴比妥类、水杨酸类、芳酸类D．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类 8. 临床上使用的布洛芬为何种异构体（ D ） A. 左旋体 B. 右旋体 C. 内消旋体 D. 外消旋体 E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。 9. 环磷酰胺的作用位点是（ C ） A. 干扰DNA的合成B．作用于DNA拓扑异构酶 C. 直接作用于DNA D．均不是 10. 那一个药物是前药（ B ） A. 西咪替丁 B. 环磷酰胺 C. 赛庚啶 D. 昂丹司琼 E. 利多卡因 11. 有关阿莫西林的叙述，正确的是（ D ） A．临床使用左旋体B．只对革兰氏阳性菌有效 C．不易产生耐药性D．容易引起聚合反应E．不能口服 12. 喹诺酮类药物的抗菌机制是（ A ） A．抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶B．抑制粘肽转肽酶 C．抑制细菌蛋白质的合成D．抑制二氢叶酸还原酶 E．与细菌细胞膜相互作用，增加细胞膜渗透性 13. 关于雌激素的结构特征叙述不正确的是（ A ） A. 3－羰基 B. A环芳香化 C. 13－角甲基 D. 17－β－羟基 14. 一老年人口服维生素D后，效果并不明显，医生建议其使用相类似的药
药物的化学结构与药效的关系 A型题（最佳选择题） （1题－20题） 1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是 A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。 B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。 C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。 E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。 2．下列对前药原理的作用叙述错误的是 A 前药原理可以改善药物在体内的吸收； B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间； C前药原理可以提高药物的稳定性； D前药原理可以消除药物的苦味； E前药原理可以改善药物的溶解度； 3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的 A 脂溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的 A 水溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 5．一般来说，酸性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高；
C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 6．一般来说，碱性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高； C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 7．药物的基本结构是指 A具有相同药理作用的药物的化学结构； B 具有相同化学结构的药物； C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分； D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分； E 具有相同化学组成药物的化学结构； 8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以改变药物的溶解度； B 可以改变药物的解离度； C 可以改变药物的分配系数； D 可以改变药物分子结构中的空间位阻； E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性； 9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以增加药物的水溶性； B 可以增强药物与受体的结合力； C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降； D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降； E可以改变药物生物活性； 10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是
药物化学复习题 一、单项选择题 1．下列药物哪一个属于全身麻醉药中的静脉麻醉药 （ D ） A ．氟烷 B ．盐酸氯胺酮 C ．乙醚 D ．盐酸利多卡因 E ．盐酸布比卡因 2．非甾类抗炎药按结构类型可分为 （ C ） A ．水杨酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 B ．吲哚乙酸类、芳基烷酸类、吡唑酮类 C ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 D ．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类、其他类 E ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类、其他类 3．下列各点中哪一点符合头孢氨苄的性质 （ D ） A ．易溶于水 B ．在干燥状态下对紫外线稳定 C ．不能口服 D ．与茚三酮溶液呈颜色反应 E ．对耐药金黄色葡萄球菌抗菌作用很弱 4．化学结构如下的药物是（ C ） A ．头孢氨苄 B ．头孢克洛 C ．头孢哌酮 D ．头孢噻肟 E ．头孢噻吩 5．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（E ） A ．分解为青霉醛和青霉胺 B ．6-氨基上的酰基侧链发生水解 C ．β-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D ．发生分子内重排生成青霉二酸 E ．发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸 . H 2O N H H O NH O S O OH H NH 2
6．β-内酰胺类抗生素的作用机制是（C ） A．干扰核酸的复制和转录 B．影响细胞膜的渗透性 C．抑制粘肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成 D．为二氢叶酸还原酶抑制剂 E．干扰细菌蛋白质的合成 7．克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素（ B ） A．大环内酯类B．氨基糖苷类 C．β-内酰胺类D．四环素类 E．氯霉素类 8．下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂（D ） A．氨苄西林B．氨曲南 C．克拉维酸钾D．阿齐霉素 E．阿莫西林 9．对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是（ C ）A．大环内酯类抗生素B．四环素类抗生素 C．氨基糖苷类抗生素D．β－内酰胺类抗生素 E．氯霉素类抗生素 10．能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血的药物是（B ）A．氨苄西林B．氯霉素 C．泰利霉素D．阿齐霉素 E．阿米卡星 12．下列哪个药物属于单环β-内酰胺类抗生素（ B ） A．舒巴坦B．氨曲南 C．克拉维酸D．甲砜霉素 E．亚胺培南 13．最早发现的磺胺类抗菌药为（A ） A．百浪多息B．可溶性百浪多息 C．对乙酰氨基苯磺酰胺D．对氨基苯磺酰胺 E．苯磺酰胺 14．复方新诺明是由（ C ） A．磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B．磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C．磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D．磺胺噻唑与甲氧苄啶组成
第一章药物的化学结构与药效的关系 本章提示： 大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。 第一节影响药物药效的因素和药效团 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1．药物到达作用部位的浓度。对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。而药物只有到达作用部位，才能产生药效。在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。 2．药物与受体的作用。药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。 这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。 但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身麻醉药，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。而大多数药物属于结构特异性药物。 结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。这样受体必须首先要识别所趋近的分子是否具有结合所需的性质，然后与其结合。药效团又可分为两种类型：一类具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构；另一类则可能是一组化学结构完全不同的分子，但可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。 第二节药物理化性质和药效的关系 在药物作用的过程中，药物的理化性质对药物的吸收、转运都产生重要的影响，而且对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
药用植物学实验指导 适用专业：（本科）药学、药物制剂 （专科）药物制剂技术 郑州华信学院医学院药学系 药学教研室
目录 实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 (2) 实验二植物细胞后含物——淀粉粒、草酸钙结晶体 (5) 实验三保护组织和分泌组织 (7) 实验四机械组织和输导组织 (9) 实验五根的显微构造 (11) 实验六单子叶植物地上茎和地下茎观察 (13) 实验七双子叶植物茎的初生构造和次生构造 (14) 实验八大黄、甘草、人参的鉴定 (16)
实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 一、实验目的： 1.了解显微镜的基本构造并掌握显微镜的正确使用方法和保养。 2.掌握撕取表皮的制片方法。 3.掌握植物细胞的基本构造。 二、实验仪器与材料 1.仪器：生物显微镜。 2.用具：镊子、刀片、解剖针、载玻片、盖玻片、玻璃皿、吸水纸、擦镜纸、棉布块。 3.材料：洋葱鳞茎的磷叶或大葱磷叶。 4.试液：蒸馏水、稀碘液、10%硝酸钾溶液。 三、实验内容： （一）显微镜的构造 1.机械部分次部分是显微镜的骨架，是安装光学部分的基座。 包括：镜座、镜柱、镜臂、镜筒、物镜转换器、载物台、调焦装臵等。 （1）基座是显微镜的底座，支持整个镜体，使显微镜放臵平稳。 （2）基柱镜座上面直立的短柱，支持镜体上部的各部分。 （3）镜臂弯曲如臂，下连镜柱，上连镜筒，为取放镜体时手握的部分。直筒显微镜的镜臂下端与镜柱连接处有一活动关节，可使镜体在一定范围内后倾，便于观察。 （4）镜筒上端臵目镜，下端与物镜转化器相连。 （5）物镜转换器连接于镜筒下端的圆盘，可自由转动，盘子有3－4个安装物镜的螺旋孔。当旋转转换器时，物镜即可固定在使用的位臵上，保证物镜与目镜的光线合轴。 （6）载物台放臵玻片标本的平台，中央有一通光孔，两侧有压片夹或机械移动器，既可固定玻片标本，也可以前后左右各方向移动。 （7）调焦装臵调节物镜和标本之间的距离，得到清晰的物像。在镜臂两侧有粗细调焦螺旋各1对，旋转时可使镜筒上升或下降，大的一对为粗调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动2mm左右。小的一对为细调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动0.1mm。 （8）聚光器调节螺旋镜柱一侧，旋转它时可使聚光器上下移动，借以调节光线德鄂强弱。 2.光学部分包括：物镜、目镜、反光镜、聚光器 （1）物镜安装在镜筒前端物镜转化器上的透镜。利用光线使被检标本第一次
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
实验1、混悬剂的制备 1、混悬剂的稳定性与哪些因素有关？ 答：混悬剂的稳定性问题主要是物理稳 定性，它主要与混悬粒子的沉降速度、 微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结 晶微粒的长大、分散相的浓度和温度等 这些因素有关。 2、将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生 的现象，分析原因，讨论如何使产品微 粒更细小？ 答：将樟脑醑加到水中时，会有白色晶体析出，这是因为樟脑易溶于乙醇而难溶于水所致。操作时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。可以用“加液研磨法”和“水飞法”使产品微粒更细小。 3、混悬剂的质量要求有哪些？ 答：药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 4、亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液 时有什么不同？ 答：亲水性药物：一般应先将药物粉碎到一定的细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；而疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液 体研磨混匀。 实验2、乳剂的制备 1、影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 答：有：乳化剂的性质；乳化剂的用量，一般控制在0.5%~10%；分散相的浓度，一般控制在50%左右；分散介质的黏度；乳化及贮藏时的温度；制备方法及乳化器械；微生物的污染等。 2、如何判断乳剂的类型，鱼肝油乳、液状石蜡乳及石灰搽剂各属于什么类型？ 答：可用染色镜检法和稀释法判断，镜检法：将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为 O/W型乳剂）。稀释法：取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各一滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇，翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。鱼肝油乳和液状石蜡乳均属于O/W型乳剂。而石灰搽剂属于W/O型乳剂。 2、分析鱼肝油乳或液状石蜡乳处方中各组 分的作用？ 答：鱼肝油、液状石蜡是主药；阿拉伯胶是乳化剂；西黄蓍胶是辅助乳化剂；糖精钠是矫味剂；尼泊金乙酯是防腐剂；蒸馏水是溶剂；挥发杏仁油是芳香剂。 实验3、注射剂的制备 1、维生素C注射液可能产生的质量问题是 什么？应如何控制工艺过程？ 答：将NaHCO3加入维生素C溶液中时速度要慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以防局部碱性过强造成维生素C破坏。维生素C容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属离子可加速这一反应过程，同时P H值对其稳定性影响也较大，在处方中加入抗氧剂，通入CO2加入金属离子络合剂，同时加入NaHCO3控制这些因素对维生素C 溶液稳定性的影响，在制备过程中还应避免与金属用具接触。 2、影响注射剂澄明度的因素有哪些？ 答：水系统、输液容器、胶塞与涤纶薄膜、净化系统与灌封、管道系统、原辅料、澄明度检查装量和检查人员的视觉能力、判断能力等其他因素都会影响大输液的澄明度。3、如何保证葡萄糖输液热源与色泽合格？答：配制前注意原辅料的质量、浓配、加热、加酸、加注射剂用碳吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶薄膜的处理等，都是消除注射液中小白点，提高澄明度、除去热源、霉菌等的有效措施；过滤除碳，要防止漏碳；制备中要严防污染；灭菌温度超过120℃，时间超过30min时溶液变黄，故应注意灭菌温度和时间；PH值要控制好。 4、注射剂制备过程中应注意哪些问题？答：ph值的调节，注射剂的器具清洁，原辅料的洁净度，药液的均匀度，配制环境要清
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮 地西泮 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 N N O Cl 124 5 7 唑吡坦 Zolpidem N N O N 1 3 6 苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 N H N O ONa 1 5 卡马西平 酰胺咪嗪 N O NH 2 卤加比 Progabide OH F N Cl NH 2 O 盐酸氯丙嗪 N ，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 . HCl N S Cl N 25 10 氟哌啶醇 氯氮平 N N N N H Cl 盐酸丙咪嗪 N ，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b ，f]氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 N N HCl 氟西汀 O H N F F F HCl * 吗啡 Morphine 17-甲基-4, 5a-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6a-二醇盐酸盐 三水合物
O OH N HO 13 4 5 67 8 9101112 1314 1516 17. HCl . 3H 2O 盐酸哌替啶 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 N O O . HCl 盐酸美沙酮 N O . HCl 喷他佐辛 N HO H 咖啡因 Caffeine 1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一 水合物 N N N N O O . H 2O 137 吡拉西坦 2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺 NH 2N O O 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride O O H 2N N +(CH 3)3 Cl -CH 3 毛果芸香碱 N N O H 3C CH 3 O 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N +(CH 3)3 Br - O N O H 3C CH 3 多奈哌齐 硫酸阿托品 Atropine Sulphate . H 2SO 4 . H 2O N O OH O CH 3 2 溴丙胺太林 Br - O O O N H 3C CH 3CH 3 CH 3 CH 3 + 哌仑西平
天然药物化学实验注意事项 天然药物化学试验的特点是实验周期长,所用溶剂和试剂品种多,而且用量较大。许多有机溶剂具有易燃、有毒、腐蚀性,刺激性和爆炸性等特点。在实验操作过程中又经常需要加热或减压等操作,学生将接触各种热源和电器。如果操作不慎,易引起中毒、触电、烧伤、烫伤、火灾、爆炸等事故。所以要求每个实验操作者,必须加强爱护国家财产和保障人民生命安全的责任心,严格遵守操作规程,树立严密的科学实验态度,提高警惕,消除隐患,预防事故的发生。 为了确保实验的安全进行,特作如下要求: 一、实验前要必须充分预习实验内容,明确实验原理、操作步骤及注意事项。实验开始前应检查仪器是否完整无损,装置是否正确,经检查合格后方可开始实验。 二、实验时要保持室内整齐、清洁、安静。不准做与实验无关的事情,不得擅自离开岗位。在实验过程中应密切观察实验进程是否正常,仪器又无漏气,破裂等现象。 三、倒取和存放易燃性有机溶剂时,要远离火源。不得随意将易燃性、易爆性的有机溶剂及药品倒入水槽或污水缸内。不得在烤箱内烘烤留有易燃性有机溶剂的仪器或物品。 四、使用精密仪器及电气设备时,应先了解其原理及操作规程,检查好电路,按操作规程进行。遇到不明了的问题应及时向老师请教,切忌自作主张,乱倒以仪器。电线及仪器不应放在潮湿处,不要用湿手接触电器。电器用完后,应立即清理,关好电源。 五、回流或蒸馏易燃性有机溶剂时,应检查冷凝水是否畅通,仪器装置是否漏气。不得用明火直接加热,应根据其沸点选用水浴、油浴或砂浴。蒸馏溶剂时要加入沸石,否则将发生爆沸。添加溶剂时要移开水浴,待溶剂冷却后再加,并应重新加沸石。 六、实验室中常用的苯、卤代苯、苯酚、苯胺、甲醇、二硫化碳、氰化物、汞和铅盐等化合物均为有毒或剧毒药品。人体中毒的途径一般为消化道、呼吸道或皮肤吸收。所以取用毒剧药时要注意切勿洒在容器外,不要接触皮肤或口腔。室内要通风良好,产生毒气的操作应在通风厨内进行。毒物及废液不得随意乱倒。实验室内严禁进食。 七、实验结束时,应将水、电、门窗关妥后,方能离开实验室。 八、实验时一旦不慎起火,应沉着冷静,积极灭火。首先立即切断实验室内所有电源及火源,搬走易燃易爆物品,同时针对起火点情况,选用适当灭火器材进行灭火。 九、急救常识。
第二章药物的化学结构与药效的关系 本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。 第一节药物化学结构的改造 药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展 一、生物电子等排原理 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。 生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。 （一）经典生物电子等排体 1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。 2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。 3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N （二）非经典生物电子等排体 常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 —CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2— 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。如甲氰咪胍（3-3）为H 2受体拮抗剂，自应用于临床以来，能有效地抑制胃液分泌，治疗胃 及十二指肠溃疡疗效显著。但有报道，有些病人长期使用甲氰脒胍后，有致癌和精神混乱迹象。应用生物电子等排原理对甲氰咪胍结构进行改造，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性，同时，考虑到侧链取代基的碱性过强，因而以硝基亚甲基取代氰基亚氨基，以协调整个分子的脂溶性和电性效应等因素，由此得到的雷尼替丁（3-4）。该药对胃和十二指肠溃疡的疗效更好，且具有速效和长效的特点，是新型的H 2受体拮抗剂。 O N N H C NHCH 3N C N CH 3C NHCH 3NCH 2H 3C H 3C (3-3)NO 2(3-4)CH 2SCH 2CH 2NH CH 2SCH 2CH 2NH 二、前药原理 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药，采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质： 1．改善药物在体内的吸收 药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大
药理学实验指导 （供自学助考班用） 实验一药理学实验基础知识与常用动物捉拿、给药 【目的】1、学习药理学实验基础知识； 2、掌握药理学实验常用动物捉拿、给药方法。 【器材】1ml、5ml、20ml注射器，大、小鼠灌胃针头，4号、6号注射针头，250ml烧杯、鼠笼(或铁丝笼)，天平秤、砝码。 【药品】0.9%生理盐水。 【动物】小白鼠、大鼠、家兔。 【内容】 一、实验动物的捉拿方法 1、蛙和蟾蜍左手握持蛙或蟾蜍，食指和中指夹住左前肢，拇指压住右前肢；右手将双下肢拉直，左手无名指及小指将其压住而固定。此法用于淋巴囊注射。毁脑和毁脊髓则用左手食指和中指夹持蛙或蟾蜍的头部，拇指和无名指小指握持双下肢，右手持刺针进行操作。 2、小白鼠可采取双手法和单手法两种形式。 双手法：右手提起鼠尾，放在鼠笼盖或其他粗糙面上，向后方轻拉，小白鼠则将前肢固定于粗糙面上。此时迅速用左手拇指和食指捏住小白鼠颈背部皮肤，并以小指与手掌尺侧夹持其尾根部，固定于手中。 单手法：小白鼠置于笼盖上，先用左手食指与拇指抓住鼠尾，手掌尺侧及小指夹住尾根部，然后用左手拇指与食指捏住颈部皮肤。 3、大白鼠大白鼠容易激怒咬人，捉持时左手应戴防护手套或用厚布盖住大鼠，先用右手抓住鼠尾，再用左手拇指和食指握住头部，其余手指与手掌握住背部和腹部。不要用力过大，切勿捏其颈部，以免窒息致死。 4、家兔用左手抓住颈背部皮肤(抓的面积越大，其吃重点越分散)。将兔提起，以左手托住其臀部，使兔呈坐位。 二、实验动物的给药途径与方法 1、小白鼠给药途径与方法 灌胃(ig)：左手固定小鼠，右手持灌胃器，灌胃针头自口角进入口腔，紧贴上腭插入食道。如遇阻力，将灌胃针头抽回重插，以防损伤。 常用灌胃量为0.1～0.2ml/10g。 皮下注射(ih)：可用腹部、背部、腹股沟的皮下，此处皮肤比较松弛，也可由助手协助。注药量一般为0.1～0.2ml/10g。 肌肉注射(im)：一人抓住小鼠头部皮肤和尾巴，另一人持连4号针头的注射器，将针头
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 汇编 ●非临床研究(7项) ●化药（51项） ●审评一般原则（6项） ●技术标准/技术要求（13项） ●生物制品（26项） ●中药、天然药物（16项） ●药品注册相关法律、法规（36项） ●综合学科（8项）
非临床研究(7项) 药物安全药理学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513 颁布 药物单次给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则（征求意见 20140513颁布稿） 药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）20140513颁布
化药（51项） ◆化学药物长期毒性试验技术指导原则2007-08-13 颁布◆合成多肽药物药学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆药物遗传毒性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆已有国家标准化学药品研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临 2007-08-23 颁布床研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布理毒理研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布学研究资料综述 ◆化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物一般药理学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物稳定性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原 2007-08-23 颁布则 ◆化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-23 颁布