新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求
1995年11月美国FDA发布
2009年6月药审中心组织翻译
诺华制药有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
I. II. III. 引言 (1)
现行要求与操作规范 (2)
现行新药临床申请法规的解释 (2)
A. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR （a）（1）]: (2)
B. 目录[21 CFR （a）（2）]: (2)
C. 介绍性声明与整体研究方案[21 CFR （a）（3）]： (2)
D. 研究者手册[21 CFR （a）（5）]: (2)
E. 方案[21 CFR （a）（6）]: (2)
F. 化学、生产和控制信息[21 CFR （a）（7）]: (3)
G. 药理学和毒理学信息[21 CFR （a）（8）]： (6)
H. 研究药物既往在人体中使用的经验[21 CFR （a）（9）]： (9)
I. 21 CFR （a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）： (10)
新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求
I. 引言
随着近期FDA成功实现《1992年处方药付费法》（PDUFA）审评行动的目标，使得从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显着缩短。FDA已将注意力转移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。其中有一个IND法规特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规（即Ⅰ期试验），自McMahon 行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意见。
本指导原则阐述了在美国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21 CFR 和中需要报告的
数据1。现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，其中大部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。但是这种灵活性程度在某些状况中却并不是值得赞赏的，因此，FDA认为将申报资料的要求加以分类，在满足向FDA提供评估拟进行Ⅰ期研究所需要的安全性数据的同时，增加透明度、减少模糊性和不一致性、减少递交资料的数量，将有助于加速新药批准进入临床试验的时间。如果遵照本指导原则，那么IND的1期临床研究递交的资料通常应以不超过两至三英寸、三英寸的带3个环的活页夹（“文件夹”）进行装订。
需要澄清的最重要两点是：1）明确愿意接收毒理学检查结果的汇总总结报告，其根据对已完成动物研究，但未经稽查的毒理学报告草案而撰写，旨在对人体研究提供初步支持；2）适合1期临床试验研究用样品的生产质控数据。对于本指导原则未覆盖的产品，应查询其它FDA指导原则。另外，还可联系负责产品的相应中心以得到指导。
因为已进行结构确证的治疗性生物工程类产品和其它生物制剂之间存在生产和毒
理学差异，因此本指导原则仅适用于药物以及已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。对于本指导原则未覆盖的产品，应联系负责产品的相应中心以获得指导。
本指导原则同时适用于商业和个体研究者申请IND。
1 在整篇指导原则中，“药物”一词的含义还包括了已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。
II. 现行要求与操作规范
按照现行法规，对于之前未曾得到美国上市批准的产品，如果希望在美国国内进行任何应用，应首先需要向FDA递交IND。在21 CFR 和的现行法规中，包括
了IND递交申请的一般原则，以及IND内容和格式的一般要求。
III. 现行新药临床申请法规的解释
本法规要求IND的1期临床研究申报资料中应包括下面列举的各小节内容，必要时，在各小节标题下面还提供了相应解释。
A.
B. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR （a）（1）]: 无解释。
目录[21 CFR （a）（2）]:
无解释。
C.介绍性声明与整体研究方案[21 CFR （a）（3）]：
法规重复说明了本小节的内容需要简洁。通常，两至三页足以满足要求。此处要求针对药物的开发前景提供研发方案，从而能够帮助FDA预知申请者的需要。通常，申请者进行第一项人体研究的目的只是试图早期确定药物的药代动力学和可能的药效学特征，然后根据上述研究结果再确定详细的研发方案。在这种状况下，申请者在本小节中应对此剂型简单说明，而不需要制定和撰写详细的研发方案，因为随着对产品的进一步的开发，研发方案极有可能进行大幅度的更改。
D.研究者手册[21 CFR （a）（5）]:
在国际药品注册协调会议（ICH）的支持下，已制定了一份关于研究者手册的一般性指导原则，不久将发表在联邦文档中（药品临床试验质量管理规范：研究者手册指导原则）。申请者应参考该文件以获得关于研究者手册中的更多建议。
E.方案[21 CFR （a）（6）]:
本法规要求递交关于进行各个临床试验方案的复印件一份。申请者应注意1987版中的法规内容发生了更改，具体而言，其允许1期临床研究方案不如2期或3期临床研究方案那么详细，从而具有更多的灵活性。该更改的原因是因为已经认识到这些方案为早期
获得经验过程的一部分，其应当能够按照所得到的信息不断进行修正，该开发阶段的主要关注问题是如何安全地开展这1期临床试验。本法规规定1 期临床方案中的主要内容
应提供研究大纲：估计入选受试者数量；介绍安全性排除标准；介绍用药方案，包括给药周期、剂量或确定剂量的方法。另外，上述方案应详细说明对受试者安全至关重要的研究因素，如：1）必要的生命体征和血液生化监测；2）中止研究的毒性判定原则或剂量调整原则。另外，本法规规定，如果1 期临床研究实验设计的修正对关键安全性评估结果没有影响，则修正可以仅以IND年报告形式递交给FDA。
F.化学、生产和质控信息[21 CFR （a）（7）]:
法规（a）（7）（i）强调了对生产和质控信息的要求在程度上的不同。虽然
在研究中的每个阶段，均应递交足够的资料以保证对研究药物的结构鉴定、质量、纯度和规格等进行充分的审评，但作出上述保证而需要递交的资料数量可因以下因素存在差异：各研究分期、建议的研究周期、剂型、以及其它途径得到的信息量。例如，虽然对IND所有分期产品的稳定性数据的要求是：新原料药和药物制剂的理化参数在计划进行
的临床研究期间应符合要求，但是如果建议的试验周期极短，那么也可相应提供极有限的支持性稳定性数据。
已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在1期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些可以允许对计划
研究的受试者进行安全性评价的信息。根据CMC部分，如果对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，最好延缓临床试验。
产生担忧的可能原因包括，例如：1）由未知或不纯组分制造的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性；3）在计划实施的整个试验项目期间，产品不能
保持化学稳定性；或4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评
估其潜在的毒性；或5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。
另外，临床前研究资料有助于确保人体试验的安全性，因此，申办人应能够建立
起动物毒性研究结果与人体试验的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。
以下以数字编排段落中讨论的信息通常应符合以下要求，以便能对1 期临床研究应用制剂的生产操作规程进行有效的审评。在申请2 期或3 期临床试验时，通常还应递交其它信息，以便对大规模生产时的制备工艺进行审评，此部分内容应作为申报2期或3期
临床试验、或作为上市申请资料中生产小节的一部分内容。如果申请者对于潜在大规模IND临床试验、或潜在上市申请生产要求、或质量标准等有任何问题，可直接与CDER
新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部门进行阐述和讨论。随着药物临
床开发的进展，申请者应与CDER新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部门讨论以下问题，即支持其产品在2 期和3 期临床试验中安全性应用所需要的生产数据。
1. 化学和生产介绍：
在本小节的开始部分，申请者应说明是否认为：1）原料药或制剂的化学性质，或2）原料药或制剂的生产过程，显示出可能造成人体危害的信号。如果出现上述信号，那么应对这些潜在的危险信号进行讨论，并阐述为监测此危害所计划采取的步骤、或对这个（些）信号不予以考虑的原因进行分析。
另外，申请者应介绍临床计划应用的制剂，以及动物毒理学试验中应用的制剂在化学和生产方面的任何差异，此结果为申请者对继续进行计划临床研究而做出的安全性结论的依据，应讨论这些差异可能对制剂安全性特征造成的影响程度。如果两种制剂之间无差异，那么应进行说明。
2. 原料药[（a）（7）（iv）（a）]:
申请者应注意，按照现有法规可引用现行版USP-NF以符合某些要求（适用时）。
应以总结报告形式递交原料药相关信息，包括以下条款：
a原料药的介绍，包括其理化或生物学特征：
应递交简单介绍原料药的资料和用于支持其设定化学结构的某些证据。需要清楚的是在早期药物开发阶段，对结构信息的了解程度是有限的。
b生产厂商名称与地址：
应递交临床试验原料药生产厂商的完整地址（包括街道名称）。
c制备原料药的一般方法：
应递交简单介绍生产工艺的资料，包括使用试剂、溶剂和催化剂的清单。通常建议采用常规最有效的方式，即详细的流程图形式进行介绍。在评估生物工程类药品或人/
动物来源提取的药物安全性时，可能会需要提供更多的信息。
应简单介绍所用的检测方法，应提供基于简单分析数据之上的临床试验样品的预计可接受限度（如以IR光谱法证明鉴别结果，以HPLC色谱法支持纯度水平和杂质特征），需提供检验报告复印件，应基于原料药来源和类型（如动物来源、植物提取物、放射性药物、其他生物工程类产品）建立特定的方法。通常，在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，在某些状况下可能需要递交初步质量标准和额外的验证数据，以保证1期临床研究的安
全性。
e支持毒理学研究期间和计划临床研究期间原料药稳定性的信息：
应递交简单介绍稳定性研究和用于监测原料药稳定性的检测方法资料，可用列表形式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。
3. 制剂[21 CFR （a）（7）（iv）（b）]:
申请者应注意，按照现有法规可引用符合现行版USP-NF中的某些要求（适用时）。
应以总结报告形式递交制剂相关信息，包括以下条款：
a所有组分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括两种组分（预计会出现在制剂中的组分，可能不会出现在制剂中但会应用在生产工艺中的组分）：
一般应递交不超过一页或两页的书面信息列表。应引证非活性成分的质量（如NF、ACS），对于新型辅料，可能需要递交其它生产信息。
b适用时，可递交研究新药的组分数量，包括研究期间可预测到的任何合理变化：应递交一份对研究新药组分的简单综述报告。大多数状况下，不需要递交组分范围信息。
c制剂生产厂商的名称与地址：
应递交临床试验药物制剂生产厂商的完整地址（包括街道名称）。
d适当时，对产品生产方法和包装步骤进行简要、一般性介绍：
采用图表介绍和简要书面介绍方式，提交生产工艺信息，包括对无菌产品的灭菌工艺。建议以流程图形式对该信息进行常规的、最有效的介绍。
应简单介绍预计的可接受限度和测试方法，应根据不同的剂型选择不同的测试方法。例如，对于无菌制剂，应提交无菌和无致热原性的检查方法。建议提供临床样品检验报告复印件。在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，应提供适当的生物活性评估结果和初步质量标准。
f 支持毒理学研究和计划临床研究中原料药稳定性的信息：
应简介稳定性研究以及制剂稳定性研究（包装在拟定的容器/包装系统中药品）中的检测方法和贮藏条件。可用列表形式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。
4. 对于计划临床试验中使用的所有安慰剂组分、生产和控制的简单一般性介绍
[21 CFR （a）（7）（iv）（c）]：
应递交图解、列表和简单书面信息。
5.向每位研究者提供所有标签和标签说明书的复印件[21 CFR （a）（7）
（iv）（d）]：
应递交一份将向计划临床试验研究者提供的模拟或印刷的标签（说明书）样本。按照21 CFR （a）的要求，研究中的标签内容必须带有“注意”事项声明，该声明内
容为：“注意：新药–按照联邦（或美国）法仅限研究使用”。
6.分类排除标准的声明或递交环境评估结果[21 CFR （a）（7）（iv）（e）]：
FDA认为大多数产品均符合分类排除标准的要求。如果申请者认为其研究产品符合21 CFR 项下的排除分类标准，那么应递交一份声明，以证明其产品符合排除标准
的要求，要求以该依据给予分类排除（对于递交至CDER的IND，请见递交人用药品申请和补充申请环境评估资料的行业指导原则，1995年11月）。
G.药理学和毒理学信息[21 CFR （a）（8）]：
[以下药理学和毒理学指导原则适用于本指导原则覆盖产品的所有IND的分期]。
1.药理学和药物分布[21 CFR （a）（8）（i）]：
本小节内容应包括以下信息（如果已获得）：1）概述药物在动物中的药理学作用
和作用机制；2）药物吸收、分布、代谢和排泄的相关信息。本法规未进一步介绍如何
报告这些数据，相反，其较详细介绍了如何递交毒理学数据。通常提供一份总结报告足
以符合要求，而不必提供各动物记录或各研究结果。多数情况下，五页或五页以下应足
以符合该总结要求。如果对本小节信息还未进行研究，那么则只需给予简单说明即可。
若上述研究可能对讨论安全性问题或辅助毒理学数据评价很重要，那么可能会需要
上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不会成为IND开展1期临床试验暂缓进行的理由。
2.毒理学：汇总报告[21 CFR （a）（8）（ii）（a）]
现有法规要求提供对药物在动物和体外的毒理学作用汇总报告。需要的特殊研究取
决于药品特性和人体研究分期。当种属特异性、免疫原性或其它考察因素检查结果显示
药物与许多或所有毒理学模型均无关时，建议申请者应联系审评机构讨论毒理学试验。
本法规未具体说明IND递交资料中所需要的毒理学数据报告性质和开展IND需提交
的最基本的研究报告性质。本法规未提及关于递交材料是否应依据以下内容：1）“最
终全面的质量保证”的各研究报告，或2）早期阶段未经稽查的毒理学报告草稿。大多
数申请者的总结认为：需要根据最终全面的质量保证的各研究报告要求递交资料，从撰
写已完成研究的但未经稽查的毒理学报告草稿时间计算，若要完成上述最终全面质量保
证的各报告，常常会使IND递交资料的时间向后延迟数个月。
另外，虽然本法规未特别要求递交各毒理学研究报告，仅涉及到对毒理学检查结果
进行汇总总结，但是因为21 CFR （a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究数据
完整列表以适合进行详细审评，这促使多数申请者主动提供各研究的详细报告。
虽然，GLP和质量保证过程及其原则对维持有效和可信的毒理学研究系统是极为关
键的，但是，就FDA所了解到的，在撰写“最终”全面质量保证的各研究报告（对于确
定人体应用是否安全是很重要的）期间，对已完成研究的但未经稽查的毒理学报告草稿
中的检查结果，进行更改的情况并不常见。
因此，如果IND递交时未得到全面质量保证的各研究报告，那么可递交根据已完成
动物研究的但未稽查的毒理学草稿报告，准备毒理学检查结果汇总总结报告。该汇总总
结报告应反映申请者对动物研究的评价结果，申请者以其为依据判定拟开展的人体研究
是否安全。可预测到，在最终审评和质量保证稽查期间，对形成上述判定依据的但未稽
查的报告草稿可能会进行微小的修正。按照要求，应向FDA提供完整的毒理学研究报告；在人体研究开始后120天内（将动物研究结果作为安全性结论的一部分依据时），按照
要求，应向FDA提交各研究报告，作为最终全面质量保证的文件形式报告。这些最终报告应包括汇总报告中所有更改的介绍。在未发生变化的状况下，应该在最终全面质量保证报告前明确说明。
如果汇总报告是根据未经稽查的报告草稿制备的，那么在人体研究开始后120天内，申请者应提交更新的最终全面质量保证研究报告，标明与初期汇总报告所递交信息之间的所有差异。如果未发现任何差异，应在汇总报告更新时予以说明。
另外，在准备最终的、全面质量保证的各研究报告期间，如果发现了任何会影响受试者安全性的新检查结果，按照21 CFR 的要求，必须将该结果报告给FDA。
通常，10至15页正文和附加的表格（需要时）应足以符合汇总报告的要求，申请者应提交对全部动物研究的预测性，特别是对人体试验是否合适做出判断。采用直观数据显示法（如柱形图、树干和树叶显示法、直方图或实验室检测结果随时间的分布图）将便于描述这些试验的检查结果。
总结文件应与IND递交资料保持同期准确性（如自申请者作出拟定的人体研究是安
全的判定结论起，若从已完成动物研究中获知新信息或新的检查结果时，应对IND递交
的资料进行更新，另外还应将新信息归纳到递交的总结中）。
对已完成的动物研究毒理学检查结果进行汇总总结，以支持拟定的人体研究的安全性，其通常应包括以下信息：
a. 简单介绍试验设计和试验进行中出现的所有违背设计的情况。另外，还应包括
试验实施日期。研究方案的参考文献和方案修正可作为本信息的一部分要求。
b. 系统呈现从动物毒理学和毒代动力学研究中得到的发现，如果某些检查结果被
博学的有经验专家认为可能是造成人体危害的信号，这些检查结果应被特别指
出。本部分总结格式可采用“系统审评”方法：（如CNS、心血管、肺、胃肠
道、肾、肝、生殖泌尿、造血和免疫系统、皮肤）。如果产品对某一特殊身体
系统的影响作用还未给予评估，那么应给予注释说明。如果认为任何已记录的
毒理学“信号”均未显示会对人体造成危害，那么应提供原因。另外，申请者
应注释说明上述检查结果是否在研究者手册中进行了讨论。
c. 评价动物安全性数据和得出其安全性支持开始拟定的人体研究结论的工作人员
身份和资格：该工作人员应在综述报告上签字，以证明该综述准确反映了已完
成研究中得到的动物毒理学数据。
d. 应提供一份声明，说明进行动物研究地点和提供研究记录，保存地址以备将来
进行的检查。
e. 按照21 CFR （a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完
全按照良好实验质量管理规范（GLP）法规要求而进行研究，或者，研究未完
全遵循上述法规状况下，简单说明不执行的原因，并提供申请者对不执行状况
可能对检查结果所造成影响程度的解释。
注释：“c”、“d”和“e”段落中介绍的信息可能会作为汇总总结中的一部分或
作为下述全部数据列表中的一部分。
3. 毒理学–全部数据列表[21 CFR （a）（8）（ii）（b）]：
对于支持拟定的临床研究安全性的各动物毒理学研究，申请者应递交一份全部数据列表，以适合进行详细审评，其应包括对这些试验中每只动物的各数据点（包括实验室数据点）的列表清单以及这些数据点的总结表格。为了能够说明这些列表清单内容，还应与列表清单一起提供以下文件：1）对研究的简单（通常为数页）介绍（如技术报告或摘要，包括方法介绍部分）；或2）一份研究方案和方案修正的复印件。
4. 毒理学– GLP证明[21 CFR （a）（8）（iii）]:
见上文中的第III节.内容。
5. 监测这些阐述的作用：
在该新规程发布的前两年至三年结束时，FDA会汇总和检查早期和后期动物研究单个报告存在差异的案例，以确定此类差异对进行人体试验安全性造成的实质差异。根据上述结果，再检验以本方法报告IND毒理学研究结果的适用性。
H. 研究药物既往在人体使用的经验[21 CFR （a）（9）]：
按照现有法规的要求，仅对既往在人体中有使用经验的研究药物需提供本信息。如果之前未有人体使用经验，那么应在递交资料中给予说明。
不应定期递交各研究报告。
I. 21 CFR （a）（10）、（11）与（b）、（c）、（d）和（e）：
未提供解释。
抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径 新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研
究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。 2.2 为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，为制定接下来II、III 期临床试验设计和给药方案提供依据。 2.3 做什么(What)I期临床主要回答以下两个问题：①药物的不良反应是什么；③药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题，I期临床至少需要完成以下关键研究：另外，I 期临床也可以同步考察新药的人体药效学、食物影响、药物间相互作用等。 2.4 怎么做(How)试验顺序：通常依次进行耐受性单剂量试
新药临床试验的原理与操作 由于临床试验的复杂性，对一种新药的评估要经过几个阶段（期）。 Ⅰ期临床试验 Ⅰ期临床试验是在大量的实验室研究（试管实验与动物实验）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。第一、二类新药，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的第三类新药以及某些有特殊情况的第四、五类药应进行Ⅰ期临床试验。 受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 20～30例。 试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。 应认真按照试验方案进行观测。对各种不良事件要及时作出判断，并作详细记录。如有严重不良反应及时上报，必要时中止试验。对不良反应给予妥善处理和治疗。试验结束后，需进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验的用药剂量提出建议。 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。第一、二、三、四、五类新药均需进行Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期临床试验的设计方案，一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，使用安慰剂必须以不损害受试对象健康为前提。试验组例数不低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全指标。选择指标时，应注意其客观性、相关性、可靠性、灵敏度、特异性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的受试对象退出试验的标准和中止试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理的制度。 试验结束后，对数据进行统计分析，结合其临床意义，对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步的评价和结论。 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评价药品的有效性和安全性。第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。 Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，具体例数应符合统计学要求。对照组与治疗组的比例不低于1∶3。 Ⅲ期临床试验的设计，可参照对Ⅱ期的要求，应根据本期试验目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反应。通常是在第一、二类新药的试生产期，或对某些要进一步考察其安全性的第三、四类新药，进行Ⅳ期临床试验。
第一部分总则 第一条:为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，保证临床试验遵循己批准的方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，制定本标准操作程序。 第二条：药品临床试验依其流程、内容和进程不同，将其划分为临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会和结束临床试验等五个阶段。 第三条：本标准操作规程是根据药品Ⅱ期临床试验设计要求确立，临床进行的Ⅲ、Ⅳ期临床试验包括部分生物等效性试验均参照本程序执行。 第二部分临床试验前的准备 第四条：申办者对临床试验中心的遴选。 ⑴申办者在上报药物的临床前研究资料后，根据所申请药物的性质、作用特点、功能主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床试验基地的专业特长等，初步遴选临床试验参加单位和确定参加单位的数量。 ⑵对初选单位的专业特长、研究资质、人员组成结构、任职行医资格、相关临床试验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等情况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承担任务量的大小。 ⑶根据现场考查结果，首先确定临床试验组长单位，经与之协商确立临床试验参加单位，并据此草拟临床试验的《多中心临床试验协调委员会联络表》和《临床试验参加单位初选报告》。 ⑷国家食品药品监督管理局临床试验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床试验组长单位一道最终确定临床试验参加单位。 第五条：申办者起草临床试验文件。 ⑴申办者与研究者共同商定起草并签署试验方案、CRF和知情同意书等临床试验文件。 ⑵申办者起草《研究者手册》，或其替代文件《供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学试验综述》。
附件 新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 为帮助新药注册申请人（药品企业、科研机构和科研人员）申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。 本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）提供的信息。 本指南的目的是：明确新药I期临床试验的技术要求，提高I 期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。 本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。 二、咨询与沟通交流 如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。 递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。 申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。 三、I期临床试验申请的技术要求
（一）资料格式及内容 I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。 （二）介绍性说明和总体研究计划 介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。 总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。 （三）研究者手册 研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。 当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ICH E6有关章节撰写。 研究者手册应包括如下内容： 1.封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更新日期
新药临床试验时间、费用及其他工作 规划概要 起草人： ****年**月**日
一、试验背景： ************公司（申办者）计划进行一个治疗*******药的有效性和安全性的随机试验，申办者（预计/已经）在****年**月**日获得国家药品监督管理局的临床试验批件。为保证有****例合格病人完成整个试验，需要入组****例病人，申办者授权*************CRO公司负责试验的项目管理、监查和统计工作。试验按照中国GCP要求、国家法规和*************CRO公司操作规范（SOP）实施。 二、其他说明： 三、试验大纲： 这是一个双盲、随机、平行对照****期临床试验。****例合格病人将被随机分在2组，进行****天的治疗疗程。根据申办者要求，试验进行***********等试验室检查****次。四、负责范围： 为完成本报价，我们做出如下一些假设： 4.1选择*******************城市中的5家医院为临床试验中心。 4.2主要研究者负责撰写试验方案。 4.3************CRO公司负责设计病例报告表和病史记录册。 4.4监查员的试验前培训将在*******城市进行。 4.5研究者会议将在*******城市进行。 4.6其他中心的伦理委员会接受主要研究者中心的伦理委员会批件。 4.7每家中心入组****例病人。 4.8试验前后进行***********等试验室检查****次。 4.9入组周期为*****周。 4.10试验中将和申办单位项目负责人进行电话会议和项目进展会议。 4.11试验前后每个中心各有****次中心访问以启动—开展—关闭中心。 4.12试验开始前每个中心召开启动会以确保试验准备完毕。 4.13监查员每****天进行一次常规中心访问，每个中心共计****次。 4.14项目负责人每****周递交一份试验进度报告。 4.15预计本试验有****个严重不良事件。 4.16病例报告分****批运送统计人员。 4.17数据管理人员在收到病例报告表****天后发出数据疑问表。 4.18项目负责人在****个中心和办公室进行质量保证检查。
新药I至IV期临床试验设计之要览 2017-11-28金玉良研生物制品圈 导读：本文目的是简要介绍新药临床试验的特点和新药I至IV期临床试验设计之要览。新药I期临床试验的受试对象是健康志愿者，其研究的主要内容是新药的耐受性和药代动力学；新药II期临床试验的受试对象是与药物有对应适应证的患者，其研究的主要内容是探索合适的用药剂量，评价药物的疗效和安全性；新药III期临床试验的受试对象是与药物有对应适应证的患者，其研究的主要内容是在更大的样本含量前提下，进一步评价药物的疗效和安全性；新药IV期临床试验的受试对象是与药物有对应适应证的患者，其研究的主要内容是在新药上市后且在开放和大样本条件下扩大受试者人群，进一步发现前期临床试验的偏差，探讨和发现药物的远期疗效和罕见的不良反应，为临床合理用药提供依据。 1、新药I期临床试验设计之要览 1.1 新药I期临床试验概述 1.1.1 新药的临床前试验 从单质和/或化合物或复方中发现一种能预防或治疗某种疾病的“新药”是一个艰苦又漫长的过程。在确认某种物质可能是“新药”之后，通常是不 能直接进行人体试验，而是要在某些动物身上反复试验，这个过程被称为“临床前研究或试验”。当这个阶段的试验结果表明此“新药”对某种特定的疾病确实具有一定的疗效和安全性时，需要在一些非常严格的条件下，将 此“新药”用于小规模的人体试验，即新药I期临床试验。 1.1.2 新药I期临床试验 新药I期临床试验是在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下，初步确定其临床药理学及人体安全性的试验，其目的是观察人体对于新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程，为制定新药的给药方案提供最基本的依据。
什么是新药临床试验 新药临床试验，也叫作新药临床研究，简单的说就是新药在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种新的药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。 无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。 按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。 必须经国家药监局批准才能进行新药临床试验 新药在上市前都必须进行临床试验，但是临床试验的实施不是随意的，不是谁想实施临床试验就能实施的，要进行临床试验，必须经过国家药监局（也就是现在的国家食品药品监督管理局，SFDA）的批准，取得新药的临床试验批准文件（文号）之后，才有可能实施。取得批准文号是实施临床试验的法律前提。 因为涉及人体试验，为了保障参加试验的病人或者健康志愿者的人身安全与健康，批准进行临床试验的过程是非常严格的，研究新药的制药企业或者研究机构要进行大量的实验室研究，取得动物的疗效与安全性试验数据，以及其它的药学数据，所有这些研究工作，都有详细的技术指导原则来进行规范。 而得到国家药监局的批准，只是进行临床试验之前的第一步，要想实施临床试验，还必须通过独立伦理委员会的审核。 每个能够进行临床试验的医院，都有一个由医生与其它职业的人员（外单位）组成的独立伦理委员会，负责对在本医院进行的临床试验进行伦理审核，这是保障参加试验人员安全、权益的另一个有效措施。伦理审核将对参加试验的受益（好处）与风险进行综合权衡，只有当参加试验的受益大于风险时，这个临床试验才会通过独立伦理委员会的审核，然后医生们才会按照要求进行临床试验。 新药的临床试验研究 一、新药临床研究的重要性 新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验的动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。Zbindin.G.将药物的副作用分成16大类。他作了一个统计，发现在般动力毒性试验能出现阳性反应的只有5类；在广大指标的毒性试验时出
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、期。 Ⅰ期临床试验：在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见，Ⅰ期临床试验的目的是通过初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 一般选择病例数：20-30例。 Ⅱ期临床试验：通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 一般选择病例数：不少于100例。 III期临床试验：在Ⅰ、Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，遵循随机对照原则，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。 一般选择病例数：不少于300例。 Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良应（注意罕见不良应）。 一般选择病例数：不少于2000例。 目前开展的国际多中心临床试验多为Ⅳ期临床试验。
一、新药临床试验方案设计要求 ．遵守有关地法规体系 临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附)等.同时所有以人为对象地研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附)和国际医学科学组织委员会颁布地《人体生物医学研究国际道德指南》地道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害.法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南地要求是非强制性地. ．试验方案地制定 试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”地原则制定.实例见附录：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验 二、新药临床试验地分期和主要内容 新药临床通常分为期，每一期均有不同要求和目地，需要地病例数也不尽相同，表列出了期新药临床试验地主要内容和特点. ．新药临床期 为初步地临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类地试验.目地在于了解剂量反应与毒性．进行初步地安全性评价，研究人体对新药地耐受性及药代动力学，以提供初步地给药方案.受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象.方法为开放、基线对照、随机和盲法.一般受试例数为至例. ．新药临床期 主要对新药地有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量.一般采用严格地随机双盲对照试验，以平行对照为主.通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂.我国现行法规规定，试验组和对照组地例数都不得低于例.需注意诊断标准、疗效标准地科学性、权威性和统一性.要根据试验目地选择恰当地观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标.选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性.参照临床前试验和Ⅰ期临床试验地实际情况制定药物地剂量研究方案.应有符合伦理学要求地中止试验地标准和个别受试对象退出试验地标准.对不良事件、不良反应地观测、判断和及时处理都应作出具体规定.应有严格地观测、记录及数据管理制度.试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物地安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论. ．新药临床期 为扩大地多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品地有效性和安全性.试验组例数一般不低于例，对照组与治疗组地比例不低于：，具体例数应符合统计学要求.可根据本期试验地目地调整选择受试者地标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性. ．新药临床期 Ⅳ期临床试验是在新药上市后地实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期地实际应用中继续考察疗效及不良反应.可采用多形式地临床应用和研究.Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于例. 本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时地注意事项，以便及时发现可能有地远期副作用，并评估远期疗效.此外，还应进一步考察对患者地经济与生活质量地影响. 表. 新药临床研究分期和主要内容 分期研究类型研究目地举例 期人体药理学评价耐受性；药物动力学药效学地定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评
新药临床试验时间、费用及其他工作规划概要
医药社区（https://www.doczj.com/doc/5a4304746.html,）致力于建设医药行业最大的技术论坛 新药临床试验时间、费用及其他工作 规划概要
起草人：****年**月**日
一、试验背景： ************公司（申办者）计划进行一个治疗*******药的有效性和安全性的随机试验，申办者（预计/已经）在****年**月**日获得国家药品监督管理局的临床试验批件。为保证有****例合格病人完成整个试验，需要入组****例病人，申办者授权*************CRO公司负责试验的项目管理、监查和统计工作。试验按照中国GCP要求、国家法规和*************CRO公司操作规范（SOP）实施。 二、其他说明： 三、试验大纲： 这是一个双盲、随机、平行对照****期临床试验。****例合格病人将被随机分在2组，进行****天的治疗疗程。根据申办者要求，试验进行***********等试验室检查****次。 四、负责范围： 为完成本报价，我们做出如下一些假设： 4.1选择*******************城市中的5家医院为临床试验中心。 4.2主要研究者负责撰写试验方案。 4.3************CRO公司负责设计病例报
告表和病史记录册。 4.4监查员的试验前培训将在*******城市进行。 4.5研究者会议将在*******城市进行。 4.6其他中心的伦理委员会接受主要研究者中心的伦理委员会批件。 4.7每家中心入组****例病人。 4.8试验前后进行***********等试验室检查****次。 4.9入组周期为*****周。 4.10试验中将和申办单位项目负责人进行电话会议和项目进展会议。 4.11试验前后每个中心各有****次中心访问以启动—开展—关闭中心。 4.12试验开始前每个中心召开启动会以确保试验准备完毕。 4.13监查员每****天进行一次常规中心访问，每个中心共计****次。 4.14项目负责人每****周递交一份试验进度报告。 4.15预计本试验有****个严重不良事件。 4.16病例报告分****批运送统计人员。
概念须知 新药I期临床试验的受试对象是健康志愿者，其研究的主要内容是新药的耐受性和药代动力学； 新药I期临床试验设计的要点 1.1 新药I期临床试验概述 1.1.1 新药的临床前试验 从单质和/或化合物或复方中发现一种能预防或治疗某种疾病的“新药”是一个艰苦又漫长的过程。在确认某种物质可能是“新药”之后，通常是不能直接进行人体试验，而是要在某些动物身上反复试验，这个过程被称为“临床前研究或试验”。当这个阶段的试验结果表明此“新药”对某种特定的疾病确实具有一定的疗效和安全性时，需要在一些非常严格的条件下，将此“新药”用于小规模的人体试验，即新药I期临床试验。 1.1.2 新药I期临床试验 新药I期临床试验是在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下，初步确定其临床药理学及人体安全性的试验，其目的是观察人体对于新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程，为制定新药的给药方案提供最基本的依据。 1.1.3 耐受性试验 耐受性试验是为了获得药物对人体安全性的最基本信息，为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围，其研究内容包括单次给药耐受性试验和多次给药耐受性试验。简而言之，所谓耐受性试验，就是试图摸索出新药的一个较宽的剂量范围，为后续的新药I期临床试验中的药代动力学试验提供安全的剂量范围，乃至为新药II期临床试验提供安全的几个剂量点。 1.1.4 药代动力学 药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及其规律。 药物在肠上皮细胞的转运通常被称为吸收，即肠道吸收。吸收的程度被定义为全身吸收的药量占给药剂量的分数或百分比，通常用生物利用度来衡量药物被吸收的速度和程度。药物在人体内的吸收程度用血浆药物浓度与时间曲线下的面积(AUC)表示，AUC越大表示药物被吸收得越完全；而药物吸收的速度是以用药后所能达到的最高血药浓度(Cmax)以及达到Cmax所需要的时间(Tmax)来表示的。 药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，这个过程被称为药物在人体内的分布。反映药物在人体内分布特点的指标叫做表观分布容积(Vd，单位为L/kg)，它是一个用数学方法来估算在给予一定剂量的药物后，人体接触药物的程度和强度，而不是实际的分布数量。 药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程被称为生物转化或代谢。药物经过代谢后的结果不尽相同，有些药物代谢后的产物失去了原来的作用活性(即灭活) ; 有些药物代谢后的产物比原药活性更强，甚至产生新的毒性。如何反映药物在人体内的代谢情况呢?需要通过体内代谢的研究与体外代谢的研究等许多复杂过程，此处从略。 药物经过代谢后就进入排泄过程。药物排泄的主要途径有肾排泄、胆汁排泄和其他途径(如汗液、唾液、泪液、乳汁或从肺呼出)排泄，代谢的程度需要通过代谢物动力学参数的测定予以评价。可以分为不可逆代谢模型的动力学参数估算法和可逆代谢模型的动力学参数估算法，具体算法和应用因篇幅所限，此处从略。常采用药代动力学参数度量一种药物的药代动力学情况，即PK参数，其指给定剂量下研究药物的原形药、活性代谢物或对映体的暴露量，常用的PK参数见下面的“评价指标”部分。 1.1.5 药效动力学 药效动力学(Pharmacodynamics，PD)是定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。常采用药效动力学参数度量一种药物的药效动力学情况，即PD参数，其指反映药物的安全、有效的效应测量参数。根据药物性质的不同，其PD参数可能也不尽相同。例如，中枢神经系统药物的PD参数主要包括脑电图信号、肌电图等；而心血管系统药物PD参数主要包括血压、心率和心功能等。
新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系 列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临
床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床试验全景是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。 为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，为制定接下来II、III 期临床试验设计和给药方案提供依据。 做什么(What)I期临床主要回答以下两个问题：①药物的不良反应是什么；③药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题，I期临床至少需要完成以下关键研究：另外，I期临床也可以同步考察新药的人体药效学、食物影响、药物间相互作用等。 怎么做(How)试验顺序：通常依次进行耐受性单剂量试验、药动学单剂量试验、多剂量耐受性和药动学试验。对于采用
临床试验手册（1）——什么是新药临床试验 什么是新药临床试验 新药临床试验，也叫作新药临床研究，简单的说就是新药在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种新的药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。 无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。 按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。 必须经国家药监局批准才能进行新药临床试验 新药在上市前都必须进行临床试验，但是临床试验的实施不是随意的，不是谁想实施临床试验就能实施的，要进行临床试验，必须经过国家药监局（也就是现在的国家食品药品监督管理局，SFDA）的批准，取得新药的临床试验批准文件（文号）之后，才有可能实施。取得批准文号是实施临床试验的法律前提。 因为涉及人体试验，为了保障参加试验的病人或者健康志愿者的人身安全与健康，批准进行临床试验的过程是非常严格的，研究新药的制药企业或者研究机构要进行大量的实验室研究，取得动物的疗效与安全性试验数据，以及其它的药学数据，所有这些研究工作，都有详细的技术指导原则来进行规范。 而得到国家药监局的批准，只是进行临床试验之前的第一步，要想实施临床试验，还必须通过独立伦理委员会的审核。 每个能够进行临床试验的医院，都有一个由医生与其它职业的人员（外单位）组成的独立伦理委员会，负责对在本医院进行的临床试验进行伦理审核，这是保障参加试验人员安全、权益的另一个有效措施。伦理审核将对参加试验的受益（好处）与风险进行综合权衡，只有当参加试验的受益大于风险时，这个临床试验才会通过独立伦理委员会的审核，然后医生们才会按照要求进行临床试验。 新药的临床试验研究 一、新药临床研究的重要性 新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验的动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。Zbindin.G.将药物的副作用分成16大类。 他作了一个统计，发现在动力毒性试验能出现阳性反应的只有5类； 在广大指标的毒性试验时出现阳性反应的有9类；
中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。